CN101781220B - 一种(±)-肾上腺素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的(±)-肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：(a)在酸性介质中，将如式(II)所示的S-肾上腺素与亚硫酸钠混合进行消旋反应，S-肾上腺素与亚硫酸钠的重量比为1∶0.1～0.5，控制反应温度为40～80℃，反应3～8小时；(b)将反应物料冷却至室温，用氨水调节pH至8.5，搅拌8～12h，过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得(±)-肾上腺素灰白色粉末。本发明工艺过程简便、原料易得；反应条件温和，成本低廉、环境污染小，有利于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种(±)-肾上腺素的制备方法，尤其是一种以S-肾上腺素为原料制备(±)-肾上腺素的方法。
背景技术
肾上腺素（Adrenaline，Epinephrine，AD）能激动α、β二类受体，产生强烈快速而短暂的兴奋α和β型效应。对心脏β1-受体的兴奋，可使心肌收缩力增强，心率加快，心肌耗氧量增加；同时作用于骨骼肌β2-受体，使血管扩张，降低周围血管阻力而减低舒张压；兴奋β2-受体，可松弛支气管平滑肌，扩张支气管，解除支气管痉挛；对α-受体兴奋，可使皮肤、粘膜血管及内脏小血管收缩。临床主要用于心脏骤停、支气管哮喘、过敏性休克，也可治疗荨麻疹、枯草热及鼻粘膜或齿龈出血。
药用肾上腺素可从家畜肾上腺提取，或人工合成，其结构式如(Ⅰ)所示：
在肾上腺素中，存在二个对映体R-肾上腺素和S-肾上腺素。主要具有生理活性的为R-肾上腺素。
R-肾上腺素一般通过拆分(±)-肾上腺素而获得。在将合成的(±)-肾上腺素拆分后，除了得到活性产物R-肾上腺素外，还将至少得到等量的、低生理活性的S-肾上腺素。目前这些S-肾上腺素还没有明确的用途，一般只能当做污水被处理，造成极大地浪费，并且不利于环境保护。
如果能将S-肾上腺素进行消旋、得到R-肾上腺素的拆分原料——(±)-肾上腺素，则能够使S-肾上腺素得到充分的利用、大幅度地降低R-肾上腺素生产成本。
因此，通过设计工艺路线和优化工艺条件的，发明一条具有路线简单、原料易得、成本低、污染小的S-肾上腺素消旋工艺，以满足(±)-肾上腺素的生产需求、降低R-肾上腺素生产成本、提高生产效益，具有非常重要的实际意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以S-肾上腺素为原料制备(±)-肾上腺素的方法。
一种如式（I）所示的(±)-肾上腺素的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)在酸性介质中，将如式（Ⅱ）所示的S-肾上腺素与亚硫酸氢钠混合进行消旋反应，S-肾上腺素与亚硫酸氢钠的重量比为1：0.1~0.5，控制反应温度为40~80℃，反应3~8小时；
(b)将反应物料冷却至室温，用氨水调节pH至8.5，搅拌8~12h，过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得(±)-肾上腺素灰白色粉末
进一步地，所述的酸性介质是浓度为0.5~3M的硫酸溶液，优选为0.5~2M。
反应温度优选为55~75℃。
S-肾上腺素与亚硫酸氢钠的重量比优选为1：0.2~0.3。
反应时间优选为6~8小时。
本发明制备方法的产物(±)-肾上腺素，可被拆分得到活性产物R-肾上腺素和等量的S-肾上腺素，其中的R-肾上腺素被分离后，剩余的S-肾上腺素仍可按照本发明制备方法生成(±)-肾上腺素，再进一步拆分。
本发明的有益效果主要体现在：(1)、提供了一种新的(±)-肾上腺素制备工艺，具有较大应用前景；(2)、工艺过程简便、原料易得；（3）反应条件温和，成本低廉、环境污染小，有利于工业生产。
具体实施方式
实施例1：
将2.016g S-肾上腺素（[α]=+37.25°）加入到20ml 1M H2SO4中，然后加入0.5g NaHSO3，控制消旋反应温度为65℃，反应7h。
将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH至8.5，室温下搅拌反应过夜，约12h。过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1.992g，收率为98.8%。检测反应产物熔点为205-208℃，比旋光度[α]＝+0.17°。
实施例2：
将2.008g S-肾上腺素（[α]=+37.25°）加入到20ml 1M H2SO4中，然后加入0.2g NaHSO3，控制消旋反应温度为65℃，反应3h。
将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH为8.5，室温下搅拌反应过夜，约12h。过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1.805g，收率为89.9%。检测反应产物熔点为204-208℃，比旋光度[α]=+3.50°。
实施例3：
经(±)-肾上腺素拆分反应后得到的S-肾上腺素（[α]=+37.25°）2.011g加入到20ml 1MH2SO4中，然后加入0.3g NaHSO3，控制消旋反应温度为55℃，反应7h。
将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH为8.5，室温下搅拌8h。过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1.822g，收率为90.6%。检测反应产物熔点为205-208℃，比旋光度[α]=+15.25°。
实施例4：
将2.023g S-肾上腺素（[α]=+37.25°）加入到20ml 1M H2SO4中，然后加入0.5g NaHSO3，控制消旋反应温度为75℃，反应7h。
将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH为8.5，室温下搅拌反应过夜，约12h。过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1.807g，收率为89.3%。检测反应产物熔点为204-208℃，比旋光度[α]＝+0.17°。
实施例5：
将2.017g S-肾上腺素（[α]=+37.25°）加入到40ml 1M H2SO4中，然后加入0.5g NaHSO3，控制消旋反应温度为65℃，反应6h。
将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH为8.5，室温下搅拌反应过夜，约12h。过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1.807g，收率为89.6%。检测反应产物熔点为205-208℃，比旋光度[α]＝+0.25°。
实施例6：
将2.012g S-肾上腺素（[α]=+37.25°）加入到10ml 1M H2SO4中，然后加入0.5g NaHSO3，控制消旋反应温度为65℃，反应7h。
将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH=8.5，室温下搅拌反应过夜，约12h。过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1.917g，收率为95.3%。检测反应产物熔点为204-208℃，比旋光度[α]=+2.00°。
实施例7：
将2.010g S-肾上腺素（[α]=+37.25°）加入到40ml 2M H2SO4中，然后加入0.5g NaHSO3，控制消旋反应温度为65℃，反应4h。
将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH为8.5，室温下搅拌反应过夜，约12h。过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1.717g，收率为85.4%。检测反应产物熔点为205-208℃，比旋光度[α]＝+0.15°。
实施例8：
将2.015g S-肾上腺素（[α]=+37.25°）加入到20ml 2M H2SO4中，然后加入0.5g NaHSO3，控制消旋反应温度为65℃，反应7h。
将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH=8.5，室温下搅拌反应过夜，约12h。过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1.938g，收率为96.2%。检测反应产物熔点为205-208℃，比旋光度[α]＝+0.08°。
实施例9：
将2.022g S-肾上腺素（[α]=+37.25°）加入到20ml 2M HCl中，然后加入0.5g NaHSO3，控制消旋反应温度为65℃，反应7h。
将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH为8.5，室温下搅拌反应过夜，约12h。过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1.721g，收率为85.1%。检测反应产物熔点为204-208℃，比旋光度[α]＝+19.35°。
实施例10：
将2.003g S-肾上腺素（[α]＝+37.25°）加入到20ml 2MAcOH中，然后加入0.5g NaHSO3，控制消旋反应温度为65℃，反应7h。
将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH=8.5，室温下搅拌反应过夜，约12h。过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1.562g，收率为78.0%。检测反应产物熔点为204-208℃，比旋光度[α]＝+24.26°。
Claims (1)
1.一种如式（I）所示的 (±)-肾上腺素的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(a) 在酸性介质中，将如式（Ⅱ）所示的S-肾上腺素与亚硫酸氢钠混合进行消旋反应，S-肾上腺素与亚硫酸氢钠的重量比为1：0.2~0.3，控制反应温度为55~75℃，反应6~8小时；所述的酸性介质是浓度为0.5~2 M的硫酸溶液；
(b) 将反应物料冷却至室温，用氨水调节pH至8.5，搅拌8~12h，过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得(±)-肾上腺素灰白色粉末；
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