CN106083659B - 一种亚硫酸肾上腺素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出一种亚硫酸肾上腺素的制备方法，包括步骤：1)取亚硫酸钠作为原料，滴加质量浓度为98～99％的硫酸，产生的气体通入到水中；2)将肾上腺素加入稀释亚硫酸溶液中，在18～25℃下保温搅拌，减压蒸馏、过滤，得白色结晶性粉末；3)精制。本发明提供了一种高效的高纯度的亚硫酸肾上腺素的制备方法，该方法操作简单，原料易得，后处理方便，所得产品的纯度较高。

Description

一种亚硫酸肾上腺素的制备方法
技术领域
本发明属于有碳环的有机物合成领域，具体涉及一种肾上腺素衍生物的制备方法。
背景技术
肾上腺素为常用药物，因为其兼有α和β受体的兴奋作用，施用后使心脏收缩力上升，心脏、肝、和筋骨的血管扩张和皮肤、粘膜的血管收缩，常用于心脏骤停的抢救和过敏性休克的抢救，也可用于其他过敏性疾病。
亚硫酸肾上腺素为肾上腺素原料药及肾上腺素的相关制剂。现采用的肾上腺素制备方法中，因为加入了抗氧剂焦亚硫酸钠而易产生杂质，为控制产品中亚硫酸肾上腺素杂质的含量，常使用高纯度的亚硫酸肾上腺素作为对照品采用外标法进行检测，因此提供高纯度亚硫酸肾上腺素的制备方法很有必要。
发明内容
基于本领域存在的不足之处，本发明的目的是提供一种亚硫酸肾上腺素的制备方法。亚硫酸肾上腺素的结构式如下：
实现本发明目的的技术方案为：
一种亚硫酸肾上腺素的制备方法，包括步骤：
1)取亚硫酸钠作为原料，滴加质量浓度为98～99％的硫酸，产生的气体通入到体积为V的水中，至饱和，再加入V体积的水稀释所得亚硫酸溶液；
2)将肾上腺素加入步骤1)制备的稀释亚硫酸溶液中，在18～25℃下保温搅拌，再升温至35～45℃反应至溶解澄清；减压蒸馏至蒸出(0.8～1.5)V体积的水，冷却至0～5℃，过滤，得白色结晶性粉末；
3)精制，将上一步得到的白色结晶性粉末，加入至(0.8～1.5)V体积的有机溶剂中，加热搅拌，冷却至室温，过滤，所得白色固体烘干。
步骤1)中控制通入气体时的温度，可以得到较确定的亚硫酸浓度，有利于确定反应物的投料量。
优选地，所述步骤1)中，亚硫酸钠和质量浓度为98～99％的硫酸的质量比例为2～3：1，亚硫酸钠质量和V的比例为1g：2～3mL。
其中，所述步骤1)中，通入气体的水的温度为18～22℃；尾气用饱和碳酸钠溶液吸收。
本发明所述的制备方法，采用新制亚硫酸溶液作为反应试剂。在操作中，步骤1)制备稀释亚硫酸溶液后，将肾上腺素在0～30min内加入。
进一步地，所述步骤2)中，将肾上腺素加入稀释亚硫酸溶液中，在20℃下保温搅拌，再升温至40℃反应至溶解澄清，再保温反应30min。
步骤2)中反应温度先于20℃反应2～4h，后升温反应有利于减少亚硫酸的挥发促进反应的进行。
其中，所述步骤2)中，在温度为60℃条件下减压蒸馏至蒸出V体积的水，搅拌下冷却至0～5℃，过滤，得白色结晶性粉末。
其中，所述步骤3)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇，异丙醇、乙二醇中的一种。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种高效的高纯度的亚硫酸肾上腺素的制备方法，该方法操作简单，原料易得，后处理方便，所得产品的纯度较高。
本制备方法以肾上腺素、亚硫酸钠，98％硫酸为原料，经过亚硫酸溶液的制备、取代反应、精制最终得到高纯度的亚硫酸肾上腺素本发明提供的制备方法适合实验室中较大批量的制备。
附图说明
图1，实施例1产品的高效液相色谱图。
图2：实施例1产品的质谱图。
具体实施方式
本发明的方法，其反应机理如下：
步骤一：亚硫酸溶液的制备
步骤二：取代反应
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。
实施例1：
步骤一：亚硫酸溶液的制备
取Na2SO3 44g加入到250ml反应瓶中，取浓硫酸20g加入滴液漏斗中，搅拌下，将浓硫酸缓慢的滴加入反应瓶内，产生的气体通入到装有100ml纯化水的250ml的吸收反应瓶内，控制吸收反应瓶内温度在20℃，尾气采用饱和碳酸钠进行吸收。浓硫酸滴加入Na2SO3的反应瓶内，滴毕，继续搅拌至无气泡放出时停止反应。
第一步所得的新制亚硫酸溶液，在30min之内即进行第二步的反应。
步骤二：取代反应
将第一步制备的100ml亚硫酸溶液中加入100ml纯化水配制成200ml亚硫酸溶液，取肾上腺素28g加入到200ml亚硫酸溶液中。20℃保温搅拌2h，升温至40℃反应至溶解澄清，保温反应30min。60℃减压蒸馏至蒸出100ml水。搅拌下冷却至4℃，过滤，得白色结晶性粉末。
步骤三：精制
将上一步得到的白色固体，加入至200ml乙醇溶液中，60℃搅拌，冷却至室温，过滤，所得白色固体于真空烘箱中50℃烘干，得产品31.2g，总收率82.4％。
参见图1，保留时间(min)1.650处的峰面积为15702.9，由高效液相色谱测定本实施例产品HPLC含量99.51％。图2的质谱图(纵坐标为相对丰度)验证了产品为亚硫酸肾上腺素。
实施例2
步骤一：亚硫酸溶液的制备
取Na2SO3 44g加入到250ml反应瓶中，取浓硫酸20g加入滴液漏斗中，搅拌下，将浓硫酸缓慢的滴加入反应瓶内，产生的气体通入到装有100ml纯化水的250ml的吸收反应瓶内，控制吸收反应瓶内温度在20℃，尾气采用饱和碳酸钠进行吸收。第一步所得的新制亚硫酸溶液，在10min之内即进行第二步的反应。
步骤二：取代反应
将第一步制备的100ml亚硫酸溶液中加入100ml纯化水配制成200ml亚硫酸溶液，取肾上腺素28g加入到200ml亚硫酸溶液中。20℃保温搅拌2h，反应至溶解澄清，保温在20℃反应30min。60℃减压蒸馏至蒸出100ml水。搅拌下冷却至25℃，过滤，得白色结晶性粉末。
步骤三操作同实施例1。产品的收率为58.5％。高效液相色谱测定HPLC含量99.42％。
实施例3
步骤一操作同实施例1。
步骤二：取代反应
将第一步制备的100ml亚硫酸溶液中加入100ml纯化水配制成200ml亚硫酸溶液，取肾上腺素28g加入到200ml亚硫酸溶液中。20℃保温搅拌2h，升温至40℃反应至溶解澄清，保温反应30min。60℃减压蒸馏至蒸出100ml水。搅拌下冷却至0℃，过滤，得白色结晶性粉末。
步骤三：将上一步得到的白色固体，加入至200ml甲醇溶液中，60℃搅拌，冷却至室温，过滤，所得白色固体于真空烘箱中50℃烘干，得产品21.2g，总收率54％。高效液相色谱测定HPLC含量99.32％。
本领域技术人员应当知晓，以上的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，对本发明的技术方案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (1)

1.一种亚硫酸肾上腺素的制备方法，其特征在于，包括步骤：
步骤一：亚硫酸溶液的制备
取Na2SO3 44g加入到250ml反应瓶中，取浓硫酸20g加入滴液漏斗中，搅拌下，将浓硫酸缓慢地滴加入反应瓶内，产生的气体通入到装有100ml纯化水的250ml的吸收反应瓶内，控制吸收反应瓶内温度在20℃，尾气采用饱和碳酸钠进行吸收；浓硫酸滴加入Na2SO3的反应瓶内，滴毕，继续搅拌至无气泡放出时停止反应；
步骤一所得的新制亚硫酸溶液，在30min之内即进行步骤二的反应；
步骤二：取代反应
将步骤一制备的100ml亚硫酸溶液中加入100ml纯化水配制成200ml亚硫酸溶液，取肾上腺素28g加入到200ml亚硫酸溶液中，20℃保温搅拌2h，升温至40℃反应至溶解澄清，保温反应30min；60℃减压蒸馏至蒸出100ml水；搅拌下冷却至4℃，过滤，得白色结晶性粉末；
步骤三：精制
将步骤二得到的白色固体，加入至200ml乙醇溶液中，60℃搅拌，冷却至室温，过滤，所得白色固体于真空烘箱中50℃烘干，得产品31.2g，总收率82.4％。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101759605A (zh) * 2009-09-17 2010-06-30 常熟市瑞凯添加剂科技有限公司 氨基取代烃基磺酸的制备方法
CN101781220A (zh) * 2009-12-17 2010-07-21 杭州亚培克生物科技有限公司 一种(±)-肾上腺素的制备方法
CN104703587A (zh) * 2012-10-08 2015-06-10 沃克哈特有限公司 肾上腺素及其盐的稳定的可注射药物组合物
US9295657B1 (en) * 2015-03-13 2016-03-29 Par Pharmaceutical, Inc. Epinephrine formulations

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5754164A (en) * 1980-09-18 1982-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd Purification of 1,4-diaminoanthraquinone-2-sulfonic acid

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101759605A (zh) * 2009-09-17 2010-06-30 常熟市瑞凯添加剂科技有限公司 氨基取代烃基磺酸的制备方法
CN101781220A (zh) * 2009-12-17 2010-07-21 杭州亚培克生物科技有限公司 一种(±)-肾上腺素的制备方法
CN104703587A (zh) * 2012-10-08 2015-06-10 沃克哈特有限公司 肾上腺素及其盐的稳定的可注射药物组合物
US9295657B1 (en) * 2015-03-13 2016-03-29 Par Pharmaceutical, Inc. Epinephrine formulations

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Preparation of hydroxyphenylmethanesulfonic acids;Schroeter, Louis C.等;《Journal of Pharmaceutical Sciences 》;19611231;第50卷;第447页 *

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