CN104703587A - 肾上腺素及其盐的稳定的可注射药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肾上腺素及其盐的稳定化可注射药物组合物，其包含焦亚硫酸钠，组合物中肾上腺素及其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)。已观察到具有极好的储存稳定性且基本不过量的稳定的可注射肾上腺素组合物能够通过以所述比例使用焦亚硫酸钠来制备。具体而言，发现以所述比例使用焦亚硫酸钠控制了所述药物组合物中肾上腺素磺酸盐杂质的水平。

Description

肾上腺素及其盐的稳定的可注射药物组合物
发明领域
本发明涉及肾上腺素及其盐的稳定化可注射药物组合物，其包含焦亚硫酸钠，组合物中肾上腺素及其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)。已观察到具有极好的储存稳定性且基本不过量(overage)的稳定的可注射肾上腺素组合物能够通过以所述比例使用焦亚硫酸钠来制备。具体而言，发现以所述比例使用焦亚硫酸钠控制了所述药物组合物中肾上腺素磺酸盐杂质的水平。
发明背景
肾上腺素也称做肾上腺激素，是一种拟交感儿茶酚胺。化学上，肾上腺素是B-(3,4二羟基苯基)-a-甲基-氨基乙醇。
肾上腺素是用于过敏性反应的初始治疗的药物选择。目前许多肾上腺素产品是市售可得的。例如，肾上腺素在美国以自动注射剂(其含有0.3mg肾上腺素)和小型自动注射剂(其含有0.15mg肾上腺素)的商品名以肌肉内和皮下注射的形式销售。
本领域中熟知，在存在氧和自由基的情况下使用时，肾上腺素存在效力问题，即存在氧和自由基的情况下肾上腺素的降解加速。
已进行了多项研究以确定制剂变量对于肾上腺素降解动力学的影响并试图提高制剂稳定性。
美国专利号3,149,035公开了使用亚硫酸氢盐和硼酸来增强儿茶酚胺的稳定性。
美国专利号3,966,905公开了温和pH的儿茶酚胺溶液适用于生理应用。
若干文献表明，储存于具有惰性气体(如氮气)吹扫的气密性容器中和/或限制或保护肾上腺素制剂免受直接光暴露或储存于二次不透明包装(secondary opaque package)中时，肾上腺素的稳定性提高。虽然使用了焦亚硫酸钠，但肾上腺素的降解仍是一个问题。此外，焦亚硫酸钠接触肾上腺素还会导致混杂(complications)。
目前，上文所述市售的肾上腺素包含焦亚硫酸钠作为抗氧化剂，因为其防止产品因氧化而降解，所述降解可能发生在生产、装填、储存以及环境对制剂的影响期间。
目前，市售的肾上腺素产品(即含有0.3mg肾上腺素的自动注射剂和含有0.15mg肾上腺素的小型自动注射剂)包含相同量的焦亚硫酸钠，即0.5mg。还观察到小型自动注射剂产品的降解通常快于自动注射剂，可能是由于产品接触套筒中存留的大量空置空间。
此外，目前市售的肾上腺素产品(即自动注射剂产品)含有超过约20％的过量肾上腺素。这是为了补偿生产或过度储存期间肾上腺素降解的量。然而，这类过量投料可能因剂量不准确或在产品中生成更多降解产物而导致不希望的副作用。
此外，目前市售的产品在2.0ml溶液中含有0.3mg或0.15mg，其中仅注射0.3ml而弃去剩余的1.7ml，这导致大量浪费。
由于所述产品用于严重的过敏性反应，因此控制杂质和改善稳定性至关重要。因此，持续需要改良并稳定的肾上腺素药物组合物，其表现出极好的储存稳定性且不需要过量肾上腺素。
发明内容
在一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)。
在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物含有纯度大于等于98％的肾上腺素。
在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物含有总量为4％或更少的杂质。
在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物不含有任何含量超过3％的单种杂质。
在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物在RRT0.15处含有约3.0％或更少的肾上腺素磺酸盐杂质。
在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物含有约0.1％或更少的去甲肾上腺素杂质。
在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物含有约0.5％或更少的肾上腺酮杂质。
在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物含有约0.1％或更少的N-苄基肾上腺酮杂质。
在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物含有约0.1％或更少的N-苄基肾上腺酮杂质。
在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，观察到所述组合物在RRT 0.17、RRT 0.2或RRT 0.73处含有约0.5％或更少的杂质。
在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月后保留了肾上腺素总效力的至少90％w/w。
在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐、焦亚硫酸钠、一种或多种渗透压调节剂、一种或多种pH调节剂、水性载剂和可选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)。
在另一个方面，本发明提供了一种制备包含肾上腺素或其盐的稳定的可注射药物组合物的方法，所述方法包括混合肾上腺素或其盐、焦亚硫酸钠、水性载剂和可选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)。
在另一个方面，本发明提供了一种稳定的可注射药物组合物用于制备药物的应用，该药物组合物包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，该药物用于治疗变应性反应(I型)，包括对针昆虫(stinging insect)和咬昆虫(bitinginsect)、变应原免疫治疗、食物、药物、诊断测试物质和其他变应原的过敏，以及特发性过敏性反应或运动诱发的过敏性反应，包括给予有此需要的人患者。
在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其在0.3ml的溶液中包含0.3mg的肾上腺素或其盐和0.3mg的焦亚硫酸钠，其中所述0.3ml的溶液在单次注射中完全递送。
在另一个方面，本发明提供了一种稳定化可注射药物组合物，其在0.3ml的溶液中包含0.15mg的肾上腺素或其盐和0.3mg的焦亚硫酸钠，其中所述0.3ml的溶液在单次注射中完全递送。
药物组合物的实施方式可包括一种或多种以下特征。例如，药学上可接受的赋形剂可包括本领域已知的增溶剂、抗氧化剂、缓冲剂、pH调节剂、共溶即、螯合剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、渗透压调节剂、冷冻保护剂等，其单独使用或以组合形式使用。
发明详细描述
本发明的发明人出乎意料地发现，在制备肾上腺素的可注射组合物时，焦亚硫酸钠的量起关键作用以控制因氧化而产生的降解并控制杂质。出乎意料地发现，肾上腺素与焦亚硫酸钠反应，从而导致形成肾上腺素磺酸盐杂质。具体而言，发明人发现，正确量(judicial amount)的焦亚硫酸钠能够有效地抑制肾上腺素氧化并最终控制磺酸盐杂质以及多种其他肾上腺素杂质的形成。结果是，本发明的发明人发现了一种新颖的制备可注射肾上腺素药物组合物的方法，该组合物表现出极好的储存稳定性。
本发明的发明人还出乎意料地发现，正确量的焦亚硫酸钠能够在生产以及储存期间保留组合物中的肾上腺素效力，从而无需过量肾上腺素。
本发明涉及新颖且稳定化可注射肾上腺素药物组合物和制备这类组合物的方法。
本发明的稳定化可注射药物组合物包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其特征在于，组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)。
本发明的稳定化可注射药物组合物包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其特征在于，该组合物基本不含过量肾上腺素。
本文所用术语“肾上腺素”不仅指肾上腺素本身，还指其药学上可接受的盐、药学上可接受的盐溶剂合物、药学上可接受的水合物、药学上可接受的对映异构体、药学上可接受的衍生物、药学上可接受的多形体和药学上可接受的前药。
本文所用术语“基本不含”指肾上腺素药物组合物包含少于10％(以重量计)的过量肾上腺素。
本发明中，“稳定化可注射药物组合物”指特定的肾上腺素，其特征在于，该肾上腺素的纯度大于等于98％(以重量计)、或总杂质为4％或更少或不存在大于3％的单种杂质、或RRT 0.15处肾上腺素磺酸盐杂质为约3.0％或更少、或去甲肾上腺素杂质为约0.1％或更少、或肾上腺酮杂质为约0.5％或更少、或N-苄基肾上腺酮杂质为约0.1％或更少。
在一个实施方式中，本发明的稳定化可注射药物组合物在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月后保留了肾上腺素总效力的至少90％w/w。
对于影响稳定性的多种杂质中的四种特定杂质(RRT 0.15、RRT 0.17、RRT0.20和RRT 0.73)，已观察到稳定程度更加明显，这不仅是在焦亚硫酸钠存在或不存在的情况下，也是在正常气氛情况或惰性气氛下。下文给出了所形成的对稳定性具有显著影响的一些特定杂质。
(R)-1-(3,4-二羟基苯基)-2-(甲基铵)乙磺酸酯/盐
C9H13NO5S
精确质量：247.05
分子量：247.27
4-((R)-1-羟基-2-(甲基氨基)乙基)苯-1,2-二醇
C9H13NO3
精确质量：183.09
分子量：183.2
4-((R)-1-羟基-2-(甲基氨基)乙基)环己-3,5-二烯-1,2-二酮
C9H11NO3
精确质量：181.07
分子量：181.19
4-(2-(羟基乙酰)环己-3,5-二烯-1,2-二酮
C8H6O4
精确质量：166.03
分子量：166.13
4-((R)-1-过氧羟(hydroperoxy)-2-(甲基氨基)乙基)苯-1,2-二醇氮氧化物
C9H13NO5
精确质量：215.08
分子量：215.2
4-((R)-1-羟基-2-(甲基氨基)乙基)苯-1,2-二醇氮氧化物
C9H13NO4
精确质量：199.08
分子量：199.2
在一个实施方式中，在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月后，该稳定化可注射药物组合物包含约4％或更少的总杂质。
在另一个实施方式中，在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月后，该稳定化可注射药物组合物包含约3％或更少的肾上腺素磺酸盐杂质。
在另一个实施方式中，在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月后，该稳定化可注射药物组合物包含约0.05％或更少的去甲肾上腺素杂质。
在另一个实施方式中，在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月后，该稳定化可注射药物组合物包含约0.3％或更少的肾上腺酮杂质。
在另一个实施方式中，在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月后，该稳定化可注射药物组合物包含约0.3％或更少的N-苄基肾上腺酮杂质。
在另一个实施方式中，在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月后，观察到该稳定化可注射药物组合物在RRT 0.17、RRT 0.2或RRT 0.73处包含约0.5％或更少的杂质。
多种分析(表征和定量)杂质的方法是本领域中良好建立的。多种光谱技术(如NMR、MS、IR等)和色谱技术(如HPLC、HPLC-TLC、HPLC-CE和联用技术(如LC-MS-MS、HPLC-DAD-MS、HPLC-NMR、GC-MS和LC-MS))可用于分析杂质。
使用Cosmosil AR-II,C-18,(250x 4.6)mm,5μm柱通过反向色谱测定肾上腺素的相关物质。所有杂质都以分辨率大于3.0的梯度方式分离。在光波长210nm下进行检测。
本发明的药物组合物可以适用于胃肠道外给药的剂量形式开发。该组合物的胃肠道外给药途径包括皮下、肌肉内、静脉内、透皮、皮内、鼻内、动脉内和腹膜内注射或输注。在一个实施方式中，该注射包括基于水性载剂的注射和基于油的注射(例如积存注射)。
本发明的药物组合物还包含多种适用于胃肠道外给药的药学上可接受的赋形剂。这类赋形剂包括但不限于pH调节剂或缓冲剂、共溶剂、螯合剂、渗透压调节剂、防腐剂和水性载剂。
合适的pH调节剂的示例包括但不限于盐酸、柠檬酸、抗坏血酸、乙酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、己烷-1,2-二胺、碳酸钠、酒石酸钾钠、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾和偏磷酸钠。该药物组合物的pH范围优选是2.2-5.0。
合适的缓冲剂的示例包括但不限于以下物质的药学上可接受的盐和酸：乙酸、谷氨酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、乳酸、组氨酸或其他氨基酸、葡糖酸、磷酸、苹果酸、琥珀酸、甲酸、丙酸和碳酸。
合适的共溶剂的示例包括但不限于乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇和不同的油。
合适的螯合剂的示例包括但不限于乙二胺四乙酸钙(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸钙(DTPA)、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、乙二醇-双-(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸钙(EGTA)、次氮基三乙酸钙(NTA)、柠檬酸钙和其钙盐衍生物。
合适的渗透压调节剂的示例包括但不限于无水或含水形式的氯化钠、右旋糖、蔗糖、木糖醇、果糖、甘油、山梨糖醇、甘露醇、氯化钾、甘露糖、氯化钙、氯化镁和其他无机盐。
本发明的药物组合物可以是低渗、等渗和高渗的。在一个实施方式中，该药物组合物具有约250至约350mOsm/kg的渗透压。
合适的防腐剂的示例包括但不限于苄醇、羟苯甲酸丙酯和羟苯甲酸甲酯。
本发明还提供了一种制备水性肾上腺素组合物的方法。该方法涉及混合肾上腺素、焦亚硫酸钠、水和可选的其他药学上可接受的赋形剂。
如果需要，可使组合物在灭菌前通过切向流过滤系统(TFF)，从而使该组合物无热原。该组合物可以通过0.22μm孔径的膜滤器进行灭菌。
本发明的制备水性肾上腺素组合物的方法还包括对组合物进行灭菌。通过已知且可接受的方法对组合物进行灭菌。在一个实施方式中，通过灭菌级滤器过滤来对组合物进行灭菌。优选地，使溶液通过0.2μm灭菌级滤器进行过滤。
灭菌后，需要将过滤的溶液无菌地置于无菌容器(如药瓶、安瓿或预填充注射器的套筒)中。在一个实施方式中，在将过滤的溶液无菌地置于预填充注射器的套筒中后，使用惰性气体(如氮气)吹扫套筒中的空气，随后将填充的套筒密封在预填充注射器中。
本发明还涉及上文限定的组合物用于制备药物的应用，该药物用于治疗变应性反应(I型)，包括对针昆虫(如膜翅目，包括蜜蜂、黄蜂、大黄蜂、小黄蜂和火蚁)和咬昆虫(如蝽、蚊子)、免疫治疗、食物、药物、诊断测试物质(如造影剂)和其他变应原的过敏，以及特发性过敏性反应或运动诱发的过敏性反应。
以下实施例进一步说明了本发明，其仅用于提供本发明的示例而非限制本发明的范围。某些修改和等同形式对于本领域技术人员而言显而易见并旨在包括于本发明的范围内。
实施例1：肾上腺素注射0.3mg/0.3mL
表1
实施例2：肾上腺素注射0.15mg/0.3mL
表2
方法：在持续的氮气鼓泡下将氯化钠溶解于注射用水中。添加1N HCl溶液以调节pH。边搅拌边向溶液中依次加入肾上腺素和焦亚硫酸钠至获得澄清溶液。使用注射用水调节溶液的最终体积。需要时可使用HCl溶液调节最终溶液的pH。随后将溶液通过0.22μ膜滤器进行过滤。随后将溶液填充至1mL预填充注射器中。
实施例3：焦亚硫酸钠浓度对本发明的Epipen/Epipen小型(Epipen Jr)肾上腺素组合物的作用的比较稳定性研究
                                             表3
对本发明的组合物(组合物2和4)进行的稳定性研究的结果显示，在储存期间，相对于含有0.5mg焦亚硫酸钠的肾上腺素组合物，含有0.3mg焦亚硫酸钠的肾上腺素组合物表现出极好的储存稳定性。

Claims (9)

1.一种肾上腺素或其盐的稳定化可注射药物组合物，其包含焦亚硫酸钠，其中所述组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，其特征在于，所述组合物含有纯度大于等于98％(以重量计)的肾上腺素。
2.一种肾上腺素的稳定化可注射药物组合物，其包含焦亚硫酸钠，其中所述组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，其特征在于，所述组合物含有少于4％的总杂质。
3.一种肾上腺素的稳定化可注射药物组合物，其包含焦亚硫酸钠，其中所述组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，其特征在于，所述组合物不含有超过3％的单种杂质。
4.一种肾上腺素或其盐的稳定化可注射药物组合物，其包含焦亚硫酸钠，其中所述组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，其特征在于，所述组合物基本不含过量的肾上腺素。
5.如权利要求1所述的稳定化可注射药物组合物，所述组合物在RRT 0.15处包含少于约3.0％或更少的肾上腺素磺酸盐。
6.如权利要求1所述的稳定化可注射药物组合物，观察到所述组合物在RRT 0.17、RRT 0.2或RRT 0.73处包含少于约0.5％的杂质。
7.一种含肾上腺素、焦亚硫酸钠的稳定化可注射药物组合物，其中所述组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，其特征在于，所述组合物在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月后保留了肾上腺素总效力的至少90％w/w。
8.一种稳定化可注射药物组合物，其在0.3ml的溶液中包含0.3mg的肾上腺素或其盐和0.3mg的焦亚硫酸钠，所述0.3ml的溶液在单次注射中完全递送。
9.一种稳定化可注射药物组合物，其在0.3ml的溶液中包含0.15mg的肾上腺素或其盐和0.3mg的焦亚硫酸钠，所述0.3ml的溶液在单次注射中完全递送。
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