MX2015004201A - Composicion farmaceutica inyectable estable de epinefrina o sus sales. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica inyectable estabilizada de epinefrina o las sales de la misma que comprende metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el métabisulfito de sodio en la composición, oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso. Se ha observado que las composiciones de epinefrina inyectables estables con excelente estabilidad de almacenamiento y sustancialmente libres de excedentes se pueden preparar usando metabisulfito de sodio en dichas relaciones. Particularmente, se encontró que el uso de metabisulfito de sodio en dicha relación controla los niveles de las impurezas de sulfonato de adrenalina en dichas composiciones farmacéuticas.

Description

COMPOSICIÓN FARMACEUTICA INYECTABLE ESTABLE DE EPINEFRINA O SUS SALES de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica inyectable estabilizada de epinefrina o sales de la misma que comprende metabisulfito de sodio, en el que la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma de metabisulfito de sodio en la composición oscila desde aproximadamente 1: 0.005 a aproximadamente 1: 1,5 en peso. Se ha observado que las composiciones de epinefrina inyectables estables con excelente estabilidad de almacenamiento y sustancialmente libres de excedentes se pueden preparar usando metabisulfito de sodio en dichas relaciones. Particularmente, se encontró que el uso de metabisulfito de sodio en dichas proporciones controla los niveles de adrenalina sulfonato de impureza en dichas composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la Invención La epinefrina, también conocida como adrenalina, es una catecolamina químicamente simpaticomimético, la epinefrina es B-(3,4 dihidroxifenil)-a-metil-amino etanol.

La epinefrina es el fármaco de elección para el tratamiento inicial de la anafilaxis. Muchos productos de epinefrina están comercialmente disponibles en la actualidad. Por ejemplo, la epinefrina se comercializa en los Estados Unidos en forma de inyección intramuscular y subcutánea con el nombre comercial Twinject®, Auvi-Q®, EpiPen® autoinyector, que contiene 0,3 mg de epinefrina y EpiPen®Jr autoinyector, que contiene epinefrina 0.15mg.

Es bien conocido en la téenica que hay un problema con la potencia de la epinefrina (tanto en forma de base libre y la forma iónica) cuando se utiliza en presencia de oxigeno y los radicales libres, es decir, la degradación de la epinefrina se acelera en la presencia de oxigeno y los radicales libres.

Se han realizado numerosos estudios para abordar el efecto de variables de formulación sobre la cinética de degradación de epinefrina, y se han hecho intentos para mejorar la estabilidad de la formulación.

La patente de Estados Unidos No.3,149,035 describe el uso de bisulfito y ácido bórico para mejorar la estabilidad de las catecolaminas.

La patente US No. 3,966,905 da a conocer soluciones de catecolaminas a pH leve son adecuadas para uso fisiológico.

Varias literaturas sugieren que hay un aumento en la estabilidad de la epinefrina cuando se almacena en recipientes hermético a los gases con un gas inerte (por ejemplo nitrógeno) purgando y/o limitando o protegiendo la formulación epinefrina de la exposición a la luz directa o almacenarla en un paquete opaco secundario. Sin embargo, a pesar de la utilización de metabisulfito de sodio para controlar la degradación de epinefrina se sigue teniendo problemas. Además, la interacción de metabisulfito de sodio con epinefrina lleva a más complicaciones.

Los productos actualmente comercializados de epinefrina como se discutió anteriormente, incluyen metabisulfito de sodio como antioxidante, ya que evita la degradación del producto debido a la oxidación que puede tener lugar durante la fabricación, el llenado, almacenamiento, y la influencia del medio ambiente en la formulación.

Más aún, los productos comercializados en la actualidad de la epinefrina es decir EpiPen® autoinyector que contiene 0.3 mg de epinefrina y EpiPen® Jr autoinyector que contiene 0.15 mg de epinefrina se componen de la misma cantidad de metabisulfito de sodio es decir, 0.5 mg. También se observa que el producto EpiPen® Jr Auto-Inyector generalmente degrada relativamente más rápido que en EpiPen® Auto-inyector, presumiblemente debido a la exposición del producto al espacio vacio sustancial en el cartucho.

Más aún, los productos comercializados actualmente de epinefrina es decir, los productos de auto-inyector EpiPen® contienen más de un 20% de los excedentes de epinefrina. Esto es, con el fin de compensar la cantidad de epinefrina degradada durante la fabricación o durante el almacenamiento. Tales excesos sin embargo, pueden o bien dar lugar a efectos secundarios no deseados debido a la dosis inexacta o generar más degradación de los ingredientes en el producto.

Además, los productos que se comercializan actualmente contienen 0.3 mg o 0.15 mg en una solución de 2.0 mi, de los cuales sólo se inyecta 0.3 mi y 1.7 mi y el resto se desecha, lo que conduce a una gran cantidad de desperdicio.

Dado que dicho producto se utiliza en las reacciones anafilácticas graves, por lo que el control de las impurezas y mejora en la estabilidad es critica. Por lo tanto, existe una necesidad permanente de mejorar y estabilizar la composición farmacéutica de epinefrina, que presenta una excelente estabilidad de almacenamiento y no requiere la adición de los excesos de epinefrina.

Sumario de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica inyectable estabilizada que comprende epinefrina o la sal de la misma y metabisulfito de sodio, en el que la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el metabisulfito de sodio en la composición, oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1,5 en peso.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica inyectable estabilizada que comprende epinefrina o la sal de la misma y el metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el metabisulfito de sodio en la composición, oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1,5 en peso caracterizado porque dicha composición contiene epinefrina que tiene una pureza igual o mayor que 98%.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica inyectable estabilizada que comprende epinefrina o la sal de la misma y metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el metabisulfito de sodio en la composición, oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:15 en peso caracterizado porque dicha composición contiene impurezas totales del 4% o menos.

En otro aspecto, la presente invención se proporciona una composición farmacéutica inyectable estabilizada que comprende epinefrina o la sal de la misma y metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el metabisulfito de sodio en la composición, oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso caracterizado porque dicha composición contiene no contienen ninguna impureza individual mayor que 3%.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica inyectable estabilizada que comprende epinefrina o la sal de la misma y metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el metabisulfito de sodio en la composición, oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso caracterizado porque dicha composición contiene impurezas de sulfonato de adrenalina de aproximadamente de al menos 3.0% o menos del 0.15 de TRR.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica inyectable estabilizada que comprende epinefrina o la sal de la misma y metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el metabisulfito de sodio en la composición, oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente en 1:1.5 en peso caracterizado porque dicha composición contiene impurezas de noradrenalina de aproximadamente 0.1% o menos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica inyectable estabilizada que comprende epinefrina o la sal de la misma y metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el metabisulfito de sodio en la composición, oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso caracterizado porque dicha composición contiene impureza de adrenalona de aproximadamente 0.5% o menos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica inyectable estabilizada que comprende epinefrina o la sal de la misma y metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el metabisulfito de sodio en la composición, oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso caracterizado porque dicha composición contiene impurezas de N-bencil adrenalona de aproximadamente de 0.1% o menos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica inyectable estabilizada que comprende epinefrina o la sal de la misma y metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el metabisulfito de sodio en la composición, oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso caracterizado porque dicha composición contiene impureza observada a 0.17 de TRR, 0.2 de TRR, o 0.73 de TRR de aproximadamente 0.5% o menos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica inyectable estabilizada que comprende epinefrina o la sal de la misma y metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el metabisulfito de sodio en la composición, oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso caracterizado por que dicha composición contiene al menos 90% p/p de la potencia total de la epinefrina después del almacenamiento a 25°C y 60% de con una humedad relativa durante al menos 3 meses.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica inyectable estabilizada que comprende epinefrina o sal de la misma, metabisulfito de sodio, uno o más agentes de ajuste de la tonicidad, uno o más agentes de ajuste del pH, un vehículo acuoso, y opcionalmente uno o más de otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el metabisulfito de sodio en los intervalos de composición de aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica inyectable estable que comprende epinefrina o sal de la misma, proceso que comprende la mezcla de epinefrina o sal de la misma, metabisulfito de sodio, vehículo acuoso, y opcionalmente uno o más de otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el metabisulfito de sodio en los intervalos de composición de aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica inyectable estable que comprende epinefrina o la sal de la misma y metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la ismac con el metabisulfito de sodio en la composición, oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento de reacciones alérgicas (Tipo I) incluyendo anafilaxia a las picaduras de insectos y mordeduras de insectos, la inmunoterapia con alérgenos, alimentos, medicamentos, sustancias de prueba de diagnóstico y otros alérgenos, así como la anafilaxia idiopática o inducida por el ejercicio- anafilaxis, que comprende administrar al paciente humano en necesidad del mismo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica inyectable estabilizada que comprende 0.3 mg de epinefrina o la sal de la misma y 0.3 mg de metabisulfito de sodio en 0.3 mi de solución, en donde dicho 0.3 mi de la solución se entrega por completo en una sola inyección.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica inyectable estabilizada que comprende 0.15 mg de epinefrina o la sal de la misma y 0.3 mg de metabisulfito de sodio en 0.3 mi de solución, en donde dicho 0.3 mi de la solución se entrega por completo en una sola inyección.

Las modalidades de la composición farmacéutica pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir solubilizantes, anti-oxidantes, agentes tampón, agentes de ajuste del pH, co-disolventes, agentes quelantes, estabilizantes, conservadores, lubricantes, agentes de ajuste de la tonicidad, crioprotectores y similares conocidos en la téenica, utilizados ya sea solos o en combinación de los mismos.

Descripción Detallada de la Invención Los inventores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que mientras se hace una composición inyectable de epinefrina, la cantidad de metabisulfito de sodio juega un papel crítico con el fin de controlar la degradación debido a la oxidación, así como en el control de las impurezas. Se encontró sorprendentemente que la epinefrina reacciona con metabisulfito de sodio, lo que conduce a la formación de la impureza de sulfonato de adrenalina. En particular, los inventores han encontrado que una cantidad magistral de metabisulfito de sodio puede frenar eficazmente la oxidación de la epinefrina y eventualmente controlar la generación de impureza de sulfonato junto con una amplia gama de varias otras impurezas de epinefrina. Como resultado, los inventores de la presente invención han encontrado una nueva forma de preparación de la composición farmacéutica inyectable de epinefrina que puede exhibir una excelente estabilidad de almacenamiento.

Los inventores de la presente invención además se encontraron sorprendentemente que la cantidad magistral de metabisulfito de sodio puede conservar la potencia de la epinefrina en la composición durante la fabricación, asi como durante el periodo de almacenamiento, por lo que puede eliminar la necesidad de añadir excesos de epinefrina.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas inyectables nuevas y estabilizadas de epinefrina y proceso de preparación de tales composiciones.

La composición farmacéutica inyectable estabilizada de la presente invención comprende epinefrina o la sal de la misma y metabisulfito de sodio, caracterizado porque la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el metabisulfito de sodio en la composición oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso.

La composición farmacéutica inyectable estabilizada de la presente invención comprende epinefrina o la sal de la misma y metabisulfito de sodio, caracterizado porque la composición está sustancialmente libre de excesos de epinefrina.

El término "epinefrina" que se utiliza en toda la descripción se refiere no sólo a la epinefrina per se, sino también a sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, hidratos farmacéuticamente aceptables, enantiómeros farmacéuticamente aceptables, derivados farmacéuticamente aceptables, polimorfos farmacéuticamente aceptables y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El término "sustancialmente libre" que se utiliza en toda la descripción se refiere a composiciones farmacéuticas de la epinefrina que comprenden menos de aproximadamente 10% en peso de excesos de epinefrina.

La "composición farmacéutica inyectable estabilizada" de la presente invención se refiere a composiciones inyectables que se caracterizan por la epinefrina que tiene una pureza igual o mayor que 98% en peso o impureza total de 4% o menos o ninguna impureza individual de más del 3% o impurezas de sulfonato de adrenalina de alrededor del 3.0% o menos de 0.15 del TRR o impureza de noradrenalina de alrededor de 0.1% o menos, o impurezas de adrenalona de alrededor de 0.5% o menos, o impurezas de N-bencil adrenalona de alrededor de 0.1% o menos.

En una modalidad, la composición farmacéutica inyectable estabilizada de la presente invención retiene al menos 90% p/p de la potencia total de epinefrina después del almacenamiento a 25°C y con una humedad relativa del 60% durante al menos 3 meses.

Los alcances de la estabilidad se han observado para ser más pronunciada en cuatro impurezas especificas (TRR de 0.15, TRR de 0.17, TRR de 0.20 y TRR de 0.73) de un número mayor de impurezas que afectan a la estabilidad no sólo en la presencia o ausencia de metabisulfito de sodio pero también bajo condiciones atmosféricas normales, o una atmósfera inerte, o la exposición al oxigeno. Algunas de las impurezas especificas formadas las cuales tuvieron una influencia significativa en la estabilidad son mostradas a continuación. . . . - - - - - . _ .

- . - - - . . . . En una modalidad, la composición farmacéutica inyectable estabilizada comprende una impureza total de alrededor de 4% o menos cuando se almacena a 25°C y con una con una humedad relativa del 60% durante al menos 3 meses.

En otra modalidad, la composición farmacéutica inyectable estabilizada comprende impurezas de sulfonato de adrenalina de alrededor del 3% o menos cuando se almacena a 25°C y con una con una humedad relativa del 60% durante al menos 3 meses.

En una modalidad adicional, la composición farmacéutica inyectable estabilizada comprende impureza de noradrenalina de alrededor del 0.05% o menos cuando se almacena a 25°C y con una con una humedad relativa del 60% durante al menos 3 meses.

En una modalidad adicional, la composición farmacéutica inyectable estabilizada comprende impureza de adrenalona de alrededor del 0.3% o menos cuando se almacena a 25°C y con una humedad relativa del 60% durante al menos 3 meses.

En una modalidad adicional, la composición farmacéutica inyectable estabilizada comprende impurezas de N-bencil adrenalona de alrededor del 0.05% o menos cuando se almacena a 25°C y con una humedad relativa del 60% durante al menos 3 meses.

En una modalidad adicional, la composición farmacéutica inyectable estabilizada comprende una impureza observada de aproximadamente 0.5% o menos a un TRR de 0.17, un TRR de 0.20, o un TRR de 0.73 cuando se almacena a 25°C y con una humedad relativa del 60% durante al menos 3 meses.

Distintos métodos de análisis (caracterización y cuantificación) las impurezas están bien establecidas en la téenica. Varias técnicas espectroscópicas, se pueden utilizar para el análisis de impurezas tales como RMN, MS, IR, etc., y técnicas cromatográficas, tales como HPLC, HPLC-TLC, HPLC-CE y las téenicas acopladas, tales como LC-MS-MS, HPLC-DAD-MS, HPLC-NMR, GC-MS y LC-MS.

Se llevó a cabo la cromatografía de fase inversa usando Cosmosil AR-II, C-18, (250 x 4,6) mm, 5 m columnas para las sustancias relacionadas de epinefrina. Todas las impurezas se separaron en modo degradado con resolución superior a 3.0. La detección se realizó una longitud de onda óptima de 210 nm.

La composición farmacéutica de la presente invención puede ser desarrollada en forma de una toma de dosificación adecuada de administración parenteral. La vía de administración parenteral de las composiciones comprende subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intradérmica, intranasal, inyección intraarterial e intraperitoneal o infusión. En una modalidad, la inyección basada en un vehículo acuoso y una inyección base aceite (por ejemplo, inyección de depósito).

La composición farmacéutica de la presente invención comprende además diversos excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración parenteral. Tal excipiente incluye, pero no se limitan a los agentes de ajuste del pH o amortiguadores, co-disolventes, agentes quelantes, agentes de ajuste de la isotonicidad, conservadores, y vehículos acuosos.

Los ejemplos de agentes de ajuste del pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido acético, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido polimetafosfóricos, ácido carbónico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, citrato de sodio, citrato de potasio , bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de amonio, hidrógeno fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de potasio, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, hexano-1,2-diamina, carbonato de sodio, tartrato de sodio y potasio, metafosfato de potasio, polimetafosfato de potasio, y metafosfato de sodio. El pH de la composición farmacéutica varia preferiblemente desde 2.2 hasta 5.0.

Los ejemplos de amortiguadores adecuados incluye, pero no se limitan a sales y ácidos de acetato, glutamato, citrato, tartrato, benzoato, lactato, histidina u otros aminoácidos, gluconato, fosfato, malato, succinato, formiato, propionato, y carbonato farmacéuticamente aceptables.

Los ejemplos de co-disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y diferentes aceites.

Ejemplos de agentes quelantes adecuados incluye, pero no se limitan a ácido etilendiaminotetraacético de calcio (EDTA), ácido dietilentriaminopentaacético de calcio (DTPA), ácido hidroxietilendiaminotriacético de calcio (HEDTA), ácido etileno-glicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetraacético de calcio(EGTA), ácido nitrilotriacético de calcio(NTA), citrato de calcio, y sales de calcio y derivados de los mismos.

Los ejemplos de los agentes de ajuste de la isotonicidad adecuados incluyen, pero no se limitan a las formas de cloruro de sodio, dextrosa, sacarosa, xilitol, fructosa, glicerol, sorbitol, manitol, cloruro de potasio, mañosa, cloruro de calcio, cloruro de magnesio y otras sales inorgánicas anhidras o hidratadas.

La composición farmacéutica de la presente invención puede ser hipotónica, isotónica o hipertónica. En una modalidad, la composición farmacéutica tiene una tonicidad de aproximadamente 250 a aproximadamente 350 mOsm/kg.

Los ejemplos de conservadores adecuados incluyen, pero no se limitan a alcohol bencílico, propilico y metilparabeno.

La presente invención también proporciona un proceso de fabricación de composiciones acuosas de epinefrina. El proceso implica mezclar epinefrina, metabisulfito de sodio, agua, y opcionalmente juntos otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

La composición puede hacerse no pirogénica, si se requiere, al pasar a través Sistema de filtración de flujo tangencial (TFF) antes de la esterilización. La composición puede ser esterilizada por filtro de membrana con un tamaño de poro de 0.22 gm.

El proceso de fabricación de las composiciones de epinefrina acuosa de la presente invención además puede comprender la esterilización de la composición. Las composiciones pueden ser esterilizadas por métodos conocidos y aceptables. En una modalidad, la composición se esteriliza por filtración a través de un filtro grado esterilizante. Preferiblemente, la solución se filtra a través de filtros de grado esterilizante de 0.2 pm.

Después de la esterilización, puede ser deseable colocar asépticamente las soluciones filtradas en recipientes estériles tales como viales, ampolletas, o cartuchos de las jeringas precargada. En una modalidad, después se coloca asépticamente la solución filtrada en el cartucho de jeringas precargada, el aire en el cartucho se purga con un gas inerte, tal como nitrógeno, y luego el cartucho lleno se sella en la jeringa precargada.

La presente invención además se refiere al uso de la composición definida anteriormente para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento de reacciones alérgicas (tipo I) incluyendo anafilaxia a las picaduras de insectos (por ejemplo, orden de los himenópteros, que incluyen las abejas, avispas, avispones, avispas amarillas y fuego hormigas) y mordeduras de insectos (por ejemplo, Triatoma, mosquitos), inmunoterapia de alérgeno, alimentos, medicamentos, sustancias de diagnóstico de prueba (por ejemplo, los medios de contraste radiológico) y otros alérgenos, asi como anafilaxia idiopática o anafilaxia inducida por el ejercicio.

La presente invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos que se proporcionan simplemente para ser ilustrativos de la invención y no limitar el alcance de la misma. Ciertas modificaciones y equivalentes serán evidentes para los expertos en la materia y están destinadas a ser incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Ejemplo 1: Inyección de Epinefrina 0.3 mg / 0.3 mi Tabla 1 Ejemplo 2: Inyección de Epinefrina 0.15mg/0.3mL Table 2 Proceso: El cloruro de sodio se disolvió en agua para la inyección bajo burbujeo de nitrógeno continuo. La solución de HC1 1N se añadió para ajustar el pH. La epinefrina y metabisulfito de sodio se añadieron secuencialmente a la solución con agitación para obtener una solución clara. El volumen final de la solución se hizo con agua para inyección. El pH de la solución final se puede ajustar utilizando solución de HC1 si es necesario. A continuación, la solución se sometió a filtración a través de un filtro de membrana de 0.22 pm. Después, las jeringas precargadas esterilizadas se llenaron con 1 mi de la solución.

Ejemplo 3: Estudio de Estabilidad Comparativa del Efecto de la concentración del Metasulfito de Sodio en la estabilidad de Epipen/Epipen Jr. v la composición de Epinefrina de la Invención.

El resultado del estudio de estabilidad llevado a cabo en la composición de la presente invención (Composición 2 y 4) indica que la composición de epinefrina que contiene 0.3 mg de metasulfito de sodio presenta una excelente estabilidad de almacenamiento con relación a la composición de epinefrina que contiene 0.5 mg metasulfito de sodio durante el periodo de almacenamiento.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica inyectable estabilizada de epinefrina o la sal de la misma que comprende metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el metabisulfito de sodio en la composición, oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso, caracterizado porque dicha composición contiene epinefrina que tiene una pureza igual o mayor que 98% en peso.

2. Una composición farmacéutica inyectable de epinefrina estabilizada que comprende metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o sal de la misma con el metabisulfito de sodio en la composición oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso, caracterizado porque dicha composición contiene impureza total de menos de 4%.

3. Una composición farmacéutica inyectable de epinefrina estabilizada que comprende metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o sal de la misma de metabisulfito de sodio en la composición oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso, caracterizado porque dicha composición no contiene una sola impureza de más del 3%.

4. Una composición farmacéutica inyectable estabilizada de epinefrina o la sal según la misma que comprende metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o la sal del misma con el metabisulfito de sodio en la composición oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso, caracterizado porque dicha composición está sustancialmente libre de excesos de epinefriña.

5. La composición farmacéutica inyectable estabilizada según la reivindicación 1, en donde la composición comprende sulfonato de adrenalina menos de aproximadamente 3.0% o menos en 0.15 del TRR.

6. La composición farmacéutica inyectable estabilizada según la reivindicación 1, en donde la composición comprende menos de aproximadamente 0.5% de impureza observada en el 0.17 del TRR, 0.2 del TRR, o 0.73 del TRR.

7. Una composición farmacéutica inyectable que comprende epinefrina, metabisulfito de sodio, en donde la relación de la cantidad de epinefrina o la sal de la misma con el metabisulfito de sodio en la composición oscila desde aproximadamente 1:0.005 a aproximadamente 1:1.5 en peso, caracterizado porque dicha composición conserva al menos 90% p/p de la potencia total de epinefrina después del almacenamiento a 25°C y una con una humedad relativa del 60% durante al menos 3 meses.

8. Una composición farmacéutica inyectable estabilizada que comprende 0.3 g de epinefrina o la sal de la misma y 0.3 mg de metabisulfito de sodio en 0.3 mi de solución, en donde dichos 0.3 mi de la solución se entregan por completo en una sola inyección.

9. Una composición farmacéutica inyectable estabilizada que comprende 0.15 mg de epinefrina o la sal de la misma y 0.3 mg de metabisulfito de sodio en 0.3 mi de solución, en donde dichos 0.3 mi de la solución se entregan por completo en una sola inyección.