WO2023190653A1 - 医薬製剤の滅菌法と包装体 - Google Patents
医薬製剤の滅菌法と包装体 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2023190653A1 WO2023190653A1 PCT/JP2023/012751 JP2023012751W WO2023190653A1 WO 2023190653 A1 WO2023190653 A1 WO 2023190653A1 JP 2023012751 W JP2023012751 W JP 2023012751W WO 2023190653 A1 WO2023190653 A1 WO 2023190653A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- salt
- pyrido
- dihydro
- aqueous pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 title description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 152
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- -1 polypropylene Polymers 0.000 claims description 62
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 52
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 52
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 51
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 27
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 23
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 23
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 claims description 23
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 21
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 21
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 claims description 19
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 19
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 16
- 229920013716 polyethylene resin Polymers 0.000 claims description 15
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 13
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 13
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UBRKDAVQCKZSPO-GOSISDBHSA-N 11-[2-[(2R)-2-(diethylaminomethyl)piperidin-1-yl]acetyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCN(CC)C[C@H]1CCCCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 UBRKDAVQCKZSPO-GOSISDBHSA-N 0.000 abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 43
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 40
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 14
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 13
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 7
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 6
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 6
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 6
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 5
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical class O=C1NC2=CC=CN=C2NC2=CC=CC=C12 MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004388 gamma ray sterilization Methods 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 3
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001179 medium density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004701 medium-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019265 sodium DL-malate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SNNIXEGBYLWWHH-DFWYDOINSA-N (2s)-2,5-diamino-5-oxopentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SNNIXEGBYLWWHH-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UBRKDAVQCKZSPO-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[2-(diethylaminomethyl)-1-piperidinyl]-1-oxoethyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCN(CC)CC1CCCCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 UBRKDAVQCKZSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKPOKVPVHMZXGY-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C(C)(=O)C=1C=CC2=C(NC3=C(C(N2)=O)C=CC=C3)N=1 BKPOKVPVHMZXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002696 Polyoxyl 40 castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012865 aseptic processing Methods 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000071 blow moulding Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- SXPWTBGAZSPLHA-UHFFFAOYSA-M cetalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SXPWTBGAZSPLHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000228 cetalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L disodium (S)-malate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)CC([O-])=O WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L 0.000 description 1
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000001782 photodegradation Methods 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000088 plastic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYETZOYLEWPRIX-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N=C2C=CC=NC2=NC2=CC=CC=C12 QYETZOYLEWPRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012603 secondary packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004320 sodium erythorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010352 sodium erythorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001394 sodium malate Substances 0.000 description 1
- WPUMTJGUQUYPIV-UHFFFAOYSA-L sodium malate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O WPUMTJGUQUYPIV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RBWSWDPRDBEWCR-RKJRWTFHSA-N sodium;(2r)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethanolate Chemical compound [Na+].[O-]C[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O RBWSWDPRDBEWCR-RKJRWTFHSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Definitions
- an aqueous pharmaceutical composition containing AFDX0250 or a salt thereof is packaged in a manner that blocks light rays with a wavelength of 210 to 380 nm (particularly 216 nm to 310 nm and 372 nm). It has been found that by storing the drug in the body, decomposition of AFDX0250 or its salt due to exposure to light can be suppressed and stability of the preparation can be ensured.
- the content of benzodiazepine-6-one or its salt is not particularly limited.
- the lower limit of the content is preferably 0.0001% (w/v), more preferably 0.0003% (w/v), even more preferably 0.0005% (w/v), and even more preferably 0.001% (w/v).
- /v) is even more preferred, 0.0013% (w/v) is particularly preferred, 0.0015% (w/v) is particularly more preferred, 0.0017% (w/v) is particularly more preferred, 0.
- the aqueous pharmaceutical composition may include (R)-11-[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4] It is not necessary to contain pharmaceutically acceptable active ingredients other than benzodiazepine-6-one or a salt thereof. That is, (R)-11-[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine -6-one or a salt thereof may be included as the only active ingredient.
- anionic surfactants include phospholipids.
- phospholipids include lecithin.
- nonionic surfactants include polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid ester, Examples include vitamin E TPGS.
- a high molecular weight polymer that can be used as an additive for pharmaceuticals can be appropriately blended into the aqueous pharmaceutical composition.
- high molecular weight polymers include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl
- examples include methylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, and polyethylene glycol.
- the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as it can be accommodated in the package described below, and can be used in the form of preparations for eye diseases, such as eye drops, eye gels, injections, etc. be able to. It is particularly preferred that the pharmaceutical formulation of the invention is used as eye drops. These dosage forms can be manufactured according to conventional methods in the art.
- the primary packaging body does not have to be a transparent container.
- the material of the secondary package that indirectly accommodates the aqueous pharmaceutical composition is preferably made of plastic, cellulose, pulp, paper, etc. from the viewpoint of processability.
- the secondary packaging body does not have to be transparent, but from the viewpoint of internal visibility, the secondary packaging body may also be transparent. When the secondary packaging is transparent, it is sufficient that it is transparent enough that the inside can be visually recognized.
- polyethylene (PE) resin container refers to a container in which at least the portion that comes into contact with the aqueous pharmaceutical composition is made of polyethylene resin. do.
- polyethylene include low density polyethylene (LDPE), medium density polyethylene (MDPE), and high density polyethylene (HDPE).
- LDPE low density polyethylene
- MDPE medium density polyethylene
- HDPE high density polyethylene
- PP container container in which at least the portion that comes into contact with the aqueous pharmaceutical composition is made of polypropylene resin.
- a method for stabilizing benzodiazepin-6-one or a salt thereof is (R)-11-[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11 - Packing an aqueous pharmaceutical composition containing dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine-6-one or a salt thereof in a package that blocks light rays with a wavelength of 210 to 380 nm.
- Example 2 Thermal stability test (2) The thermal stability of AFDX0250 in a pharmaceutical formulation was evaluated by visually confirming precipitates in the test formulation after storage under certain conditions.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本発明は、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の水性医薬組成物中での安定性が改善された、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、波長210~380nmの光線を遮断する包装体に収容されている、医薬製剤を提供する。
Description
本発明は、医薬製剤に関する。
医薬の有効成分として有用な化合物を医薬品として開発するためには、医薬品の有効性および安全性は勿論のこと、医薬組成物中での化合物の安定性、医薬組成物としての安定性、防腐効果の担保など、様々な要件を満たすことが求められる。なかでも、医薬組成物中での化合物の安定性を確保することは、医薬の効果を安定的に発揮するために極めて重要である。
医薬の有効成分として有用な化合物は、たとえ、固体状態では安定であっても、水溶液などの医薬組成物の状態では、不安定となり、分解生成物の生成または分解生成物量の増加といった問題を生じる場合がある。例えば、化合物が医薬品添加剤などに含まれる水分と反応して分解され、医薬組成物中で化合物が不安定化することがある。また、医薬組成物の安定性には、pH、熱、湿気、光などの種々の物理的因子が影響する場合がある。そのため、医薬組成物は、これら種々の因子に対しても安定であることが重要である。
一方で、化合物の安定性は、医薬組成物を実際に製造して初めて問題が判明することも少なくない。そのため、化合物の安定化には一般的な方法は確立されておらず、その化合物に適した安定化方法を見出すことが通常である。
医薬の有効成分として有用な化合物は、たとえ、固体状態では安定であっても、水溶液などの医薬組成物の状態では、不安定となり、分解生成物の生成または分解生成物量の増加といった問題を生じる場合がある。例えば、化合物が医薬品添加剤などに含まれる水分と反応して分解され、医薬組成物中で化合物が不安定化することがある。また、医薬組成物の安定性には、pH、熱、湿気、光などの種々の物理的因子が影響する場合がある。そのため、医薬組成物は、これら種々の因子に対しても安定であることが重要である。
一方で、化合物の安定性は、医薬組成物を実際に製造して初めて問題が判明することも少なくない。そのため、化合物の安定化には一般的な方法は確立されておらず、その化合物に適した安定化方法を見出すことが通常である。
(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オン(以下、「AFDX0250」とすることもある)は、(+)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンであり、以下に示す構造を有し、緑内障、高眼圧症および近視の眼疾患の治療に有用であることが知られている(特許文献1および特許文献2)。
しかしながら、水性医薬組成物中でのAFDX0250またはその塩の安定性については、これまで報告がない。
本発明者らは、AFDX0250またはその塩を含有する水性医薬組成物の開発段階で、AFDX0250を溶解して水性医薬組成物を調製した際にAFDX0250が加水分解を受けやすく、AFDX0250の加水分解体である5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンが析出しやすいことを見出した。さらに、光の照射に対してAFDX0250またはその塩が分解しやすいことを見出した。従来の製剤においても分解生成物の生成を十分に抑制できているが、そのような分解生成物をより一層抑制することは、従来の製剤に比べて製剤の品質の向上をもたらし、有効性および安全性のさらなる改善につながり、医薬製剤の開発にあたっては非常に有意義なことである。
そこで、本発明は、AFDX0250またはその塩の水性医薬組成物中での安定性(例えば、熱安定性および光安定性)が改善された医薬製剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、AFDX0250またはその塩を含む水性医薬組成物を、波長210~380nm(特に、216nm~310nmおよび372nm)の光線を遮断する包装体に収容することによって、AFDX0250またはその塩の光曝露による分解を抑制でき、製剤安定性が確保できることを見出した。また、本発明者らは、AFDX0250またはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器(特に、ポリエチレン(PE)系樹脂製容器、ポリプロピレンン(PP)系樹脂製容器およびポリエチレンテレフタレート(PET)系樹脂製容器)に収容することによって、AFDX0250の加水分解体の生成が抑制されることを見出した。さらに、本発明者らは、AFDX0250またはその塩を含む水性医薬組成物の滅菌方法(特に、フィルターろ過滅菌)を選択することによって、水性医薬組成物中の加水分解体およびAFDX0250由来の類縁物質の生成を効果的に抑制できることを見出した。本発明は、これらの知見に基づき完成されたものである。
具体的に、本発明は以下を提供する。
[項1] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、波長210~380nmの光線を遮断する包装体に収容されている、医薬製剤。
[項2] 包装体が、波長210~380nmの光線の光透過率またはその平均値が20%以下のものである、項1に記載の医薬製剤。
[項3] 包装体が、波長210~380nmの光線の光透過率またはその平均値が10%以下のものである、項1に記載の医薬製剤。
[項4] 包装体が、1次包装体および2次包装体を含む、項1~項3のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[項5] 1次包装体が、プラスチック製容器である、項4に記載の医薬製剤。
[項6] 前記プラスチック製容器が、ポリエチレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器である、項5に記載の医薬製剤。
[項7] 前記水性医薬組成物がフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である、項1~項6のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[項8] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、プラスチック製容器に収容されている、医薬製剤。
[項9] 前記プラスチック製容器が、ポリエチレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器である、項8に記載の医薬製剤。
[項10] 前記水性医薬組成物がフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である、項8または項9に記載の医薬製剤。
[項11] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含むフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物を含む、医薬製剤。
[項12] 点眼剤である、項1~項11のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[項13] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、波長210~380nmの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を安定化する方法。
[項14] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を安定化する方法。
[項15] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、フィルターろ過滅菌する工程を含む、前記水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を安定化する方法。
[項16] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、波長210~380nmの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の光分解を抑制する方法。
[項17] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器に収容する工程を含む、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の熱安定性を向上させる方法。
[項18] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンの生成を抑制する方法。
[項19] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、フィルターろ過滅菌する工程を含む、前記水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の類縁物質の生成を抑制する方法。
[項1] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、波長210~380nmの光線を遮断する包装体に収容されている、医薬製剤。
[項2] 包装体が、波長210~380nmの光線の光透過率またはその平均値が20%以下のものである、項1に記載の医薬製剤。
[項3] 包装体が、波長210~380nmの光線の光透過率またはその平均値が10%以下のものである、項1に記載の医薬製剤。
[項4] 包装体が、1次包装体および2次包装体を含む、項1~項3のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[項5] 1次包装体が、プラスチック製容器である、項4に記載の医薬製剤。
[項6] 前記プラスチック製容器が、ポリエチレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器である、項5に記載の医薬製剤。
[項7] 前記水性医薬組成物がフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である、項1~項6のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[項8] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、プラスチック製容器に収容されている、医薬製剤。
[項9] 前記プラスチック製容器が、ポリエチレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器である、項8に記載の医薬製剤。
[項10] 前記水性医薬組成物がフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である、項8または項9に記載の医薬製剤。
[項11] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含むフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物を含む、医薬製剤。
[項12] 点眼剤である、項1~項11のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[項13] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、波長210~380nmの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を安定化する方法。
[項14] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を安定化する方法。
[項15] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、フィルターろ過滅菌する工程を含む、前記水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を安定化する方法。
[項16] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、波長210~380nmの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の光分解を抑制する方法。
[項17] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器に収容する工程を含む、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の熱安定性を向上させる方法。
[項18] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンの生成を抑制する方法。
[項19] (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、フィルターろ過滅菌する工程を含む、前記水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の類縁物質の生成を抑制する方法。
上記[項1]から[項19]の各構成は、任意に2以上を選択して組み合わせることができる。
本発明によれば、AFDX0250またはその塩の水性医薬組成物中での熱安定性および光安定性などの安定性を改善することができる。したがって、安定化のためにAFDX0250またはその塩を含有する医薬組成物を非水製剤にする必要がない。
さらに、本発明の医薬製剤は、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の含量が安定であるため、当該製剤は保存安定性および安全性に優れ、長期間にわたる使用および保存を可能にする。
さらに、本発明の医薬製剤は、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の含量が安定であるため、当該製剤は保存安定性および安全性に優れ、長期間にわたる使用および保存を可能にする。
以下に、本発明について詳細に説明する。
本発明は、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、波長210~380nmの光線を遮断する包装体に収容されている、医薬製剤を提供するものである。
本発明において、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンの塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。その塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩;酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、1,2-エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩;ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの金属との塩:アンモニアなどの無機化合物との塩;およびトリエチルアミン、グアニジンなどの有機アミンとの塩が挙げられる。
本発明において、含有される(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。
本発明において、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩は、有機化学の分野における公知の方法にしたがって製造してもよく、また、市販品として入手してもよい。例えば、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンは、J. Med. Chem., 32(8), 1718-24, 1989に記載の工程により得ることができる。
本発明において、水性医薬組成物中の(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の含有量は、特に制限されない。含有量の下限は、0.0001%(w/v)が好ましく、0.0003%(w/v)がより好ましく、0.0005%(w/v)がさらに好ましく、0.001%(w/v)がさらにより好ましく、0.0013%(w/v)が特に好ましく、0.0015%(w/v)が特により好ましく、0.0017%(w/v)が特にさらに好ましく、0.002%(w/v)が最も好ましい。含有量の上限は、5%(w/v)が好ましく、3%(w/v)がより好ましく、2%(w/v)がさらに好ましく、1%(w/v)がさらにより好ましく、0.5%(w/v)が特に好ましく、0.2%(w/v)が特により好ましく、0.1%(w/v)が最も好ましい。(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の分解物が析出することを防ぐ観点から、含有量の上限は、0.5%(w/v)が好ましく、0.2%(w/v)がより好ましく、0.1%(w/v)が最も好ましい。(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の含有量は、0.0001~5%(w/v)が好ましく、0.0003~3%(w/v)がより好ましく、0.0005~2%(w/v)がさらに好ましく、0.001~1%(w/v)がさらにより好ましく、0.0013~0.5%(w/v)が特に好ましく、0.0015~0.2%(w/v)が特により好ましく、0.0017~0.1%(w/v)が特にさらに好ましく、0.002~0.1%(w/v)が最も好ましい。
なお、本発明において、「%(w/v)」は、本発明の水性医薬組成物100mL中に含まれる対象成分の質量(g)を意味する。本発明において、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンの塩が含有される場合、その値は(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンの塩の含有量であっても、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンの含有量であってもよい。また、本発明において、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩が、水和物または溶媒和物の形態をとって配合される場合、その値は(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の水和物または溶媒和物の含有量であっても、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の含有量であってもよい。以下、特に断りがない限り同様とする。
なお、本発明において、「%(w/v)」は、本発明の水性医薬組成物100mL中に含まれる対象成分の質量(g)を意味する。本発明において、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンの塩が含有される場合、その値は(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンの塩の含有量であっても、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンの含有量であってもよい。また、本発明において、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩が、水和物または溶媒和物の形態をとって配合される場合、その値は(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の水和物または溶媒和物の含有量であっても、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の含有量であってもよい。以下、特に断りがない限り同様とする。
本発明において、「水性医薬組成物」とは、水を含有する医薬用組成物を意味する。本発明の水性医薬組成物に含まれる水の含有量は特に制限はされないが、水性医薬組成物に対して、50%(w/v)以上が好ましく、70%(w/v)以上がより好ましく、80%(w/v)以上がさらに好ましい。特に、好ましくは90%(w/v)以上であり、より好ましくは95%(w/v)以上であり、さらに好ましくは98%(w/v)以上である。
本発明において、水性医薬組成物のpHは、特に制限されるものではないが、例えば6.5以下であり、4~6.5が好ましく、5~6.3がより好ましく、5.3~6.2がさらに好ましく、5.5~6が最も好ましい。
本発明において、水性医薬組成物は、本発明の効果を妨げない限り、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩以外の医薬的に許容される有効成分、例えば、緑内障、高眼圧症、近視などの眼疾患に対して治療効果を示す有効成分を含んでいてもよい。また、水性医薬組成物は、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩以外の医薬的に許容される有効成分を含まなくてもよい。つまり、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を唯一の有効成分として含んでいてもよい。
本発明において、水性医薬組成物には、必要に応じて添加剤を用いることができ、添加剤としては、緩衝剤、界面活性剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体、pH調整剤、基剤などを加えることができる。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な緩衝剤を適宜配合することができる。緩衝剤の例としては、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、アミン、アミノ酸およびそれらの塩が挙げられる。本発明において、緩衝剤は、クエン酸またはその塩を含み、さらに、酢酸またはその塩、リンゴ酸またはその塩、アミンまたはその塩あるいはアミノ酸またはその塩のいずれかを組み合わせることが好ましい。
クエン酸の塩としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウムなどが挙げられる。
酢酸の塩としては、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどが挙げられる。
リンゴ酸は、ラセミ体でも、エナンチオマー(L体またはD体)でもよい。リンゴ酸の塩としては、リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸二ナトリウムなどが挙げられる。
アミンとしては、例えば、トロメタモール、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミンなどが挙げられる。アミンの塩としては、例えば、それらの塩酸塩、酢酸塩などが挙げられる。本発明において、アミンは、トロメタモールが好ましく、その塩としては、例えば、トロメタモール塩酸塩などが挙げられる。
アミノ酸としては、例えば、ε-アミノカプロン酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、セリン、スレオニン、メチオニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、リシン、ヒスチジンなどが挙げられ、これらに光学異性体が存在する場合は、ラセミ体でもエナンチオマー(L体やD体)でもよい。アミノ酸の塩としては、例えば、それらの塩酸塩、酢酸塩などが挙げられる。本発明において、アミノ酸は、ε-アミノカプロン酸、グリシン、L-グルタミンが好ましく、その塩としては、グリシン塩酸塩、L-グルタミン塩酸塩などが挙げられる。
本発明において、緩衝剤は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよく、その例としては、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物などが挙げられる。
本発明の水性医薬組成物中の緩衝剤の含有量の下限は、0.001%(w/v)が好ましく、0.005%(w/v)がより好ましく、0.01%(w/v)がさらに好ましく、0.05%(w/v)がさらにより好ましく、0.1%(w/v)が特に好ましく、0.2%(w/v)が最も好ましい。本発明の水性医薬組成物中の緩衝剤の含有量の上限は、例えば20%(w/v)であり、10%(w/v)が好ましく、5%(w/v)がより好ましく、4%(w/v)がさらに好ましく、3%(w/v)がさらにより好ましく、2%(w/v)が特に好ましく、1.5%(w/v)が最も好ましい。本発明の水性医薬組成物中の緩衝剤の含有量は、例えば0.001~20%(w/v)であり、0.001~10%(w/v)が好ましく、0.005~5%(w/v)がより好ましく、0.01~4%(w/v)がさらに好ましく、0.05~3%(w/v)がさらにより好ましく、0.1~2%(w/v)が特に好ましく、0.2~1.5%(w/v)が最も好ましい。例えば、本発明の水性医薬組成物中の緩衝剤の含有量は、0.001%(w/v)、0.002%(w/v)、0.005%(w/v)、0.01%(w/v)、0.02%(w/v)、0.05%(w/v)、0.1%(w/v)、0.2%(w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、3%(w/v)、4%(w/v)、5%(w/v)、6%(w/v)、8%(w/v)、10%(w/v)または20%(w/v)であってもよい。
本発明の医薬製剤の一態様において、水性医薬組成物は、緩衝剤として、クエン酸またはその塩、および、トロメタモールまたはその塩を含むものが好ましい。この場合、水性医薬組成物中のクエン酸またはその塩、および、トロメタモールまたはその塩の含有量の下限は、それぞれ、0.0005%(w/v)が好ましく、0.001%(w/v)がより好ましく、0.005%(w/v)がさらに好ましく、0.01%(w/v)がさらにより好ましく、0.05%(w/v)が特に好ましく、0.1%(w/v)が最も好ましい。それらの含有量の上限は、それぞれ、10%(w/v)が好ましく、5%(w/v)がより好ましく、4%(w/v)がさらに好ましく、3%(w/v)がさらにより好ましく、2%(w/v)が特に好ましく、1.5%(w/v)が最も好ましい。本発明において、水性医薬組成物中のクエン酸またはその塩、および、トロメタモールまたはその塩の含有量は、それぞれ、0.0005~10%(w/v)が好ましく、0.001~5%(w/v)がより好ましく、0.005~4%(w/v)がさらに好ましく、0.01~3%(w/v)がさらにより好ましく、0.05~2%(w/v)が特に好ましく、0.1~1.5%(w/v)が最も好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な界面活性剤、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を適宜配合することができる。
アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられる。リン脂質としては、例えば、レシチンなどが挙げられる。
カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アシルアミノアルキル型アンモニウム塩、アシルアミノアルキルピリジニウム塩、ジアシロキシエチルアンモニウム塩、アルキルイミダゾリン、1-アシルアミノエチル-2-アルキルイミダゾリン、1-ヒドロキシルエチル‐2-アルキルイミダゾリン等が挙げられる。アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩としては、例えば、ベンザルコニウム塩化物、セタルコニウム塩化物などが挙げられる。
非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンE TPGSなどが挙げられる。
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル40などが挙げられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリソルベート80、ポリソルベート65、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレートなどが挙げられる。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は10~100が好ましく、20~80がより好ましく、40~70が特に好ましく、60が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60などが挙げられる。
ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は5~100が好ましく、20~50がより好ましく、30~40が特に好ましく、35が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル5ヒマシ油、ポリオキシル9ヒマシ油、ポリオキシル15ヒマシ油、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40ヒマシ油などが挙げられる。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、例えば、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレン(42)ポリオキシプロピレン(67)グリコール、ポリオキシエチレン(54)ポリオキシプロピレン(39)グリコール、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコール、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(20)グリコールなどが挙げられる。
ショ糖脂肪酸エステルとしては、例えば、ショ糖ステアリン酸エステルなどが挙げられる。
ビタミンE TPGSは、トコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸エステルともいう。
水性医薬組成物に界面活性剤を配合する場合の界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.001~10%(w/v)が好ましく、0.01~5%(w/v)がより好ましく、0.05~3%(w/v)がさらに好ましく、0.1~2%(w/v)が最も好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な等張化剤を適宜配合し、浸透圧を調整することができる。水性医薬組成物の浸透圧比は、例えば1であり、医薬品として許容される範囲であれば特に制限されない。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤、非イオン性等張化剤などが挙げられる。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトールなどが挙げられる。
水性医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.01~10%(w/v)が好ましく、0.02~7%(w/v)がより好ましく、0.1~5%(w/v)がさらに好ましく、0.3~4%(w/v)が特に好ましく、0.5~3%(w/v)が最も好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウムなどが挙げられる。
水性医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.001~10%(w/v)が好ましく、0.01~5%(w/v)がより好ましく、0.05~3%(w/v)がさらに好ましく、0.1~2%(w/v)が最も好ましい。
水性医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.001~10%(w/v)が好ましく、0.01~5%(w/v)がより好ましく、0.05~3%(w/v)がさらに好ましく、0.1~2%(w/v)が最も好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノールなどが挙げられる。
水性医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.0001~1%(w/v)が好ましく、0.0005~0.1%(w/v)がより好ましく、0.001~0.05%(w/v)がさらに好ましく、0.002~0.01%(w/v)が最も好ましい。
水性医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.0001~1%(w/v)が好ましく、0.0005~0.1%(w/v)がより好ましく、0.001~0.05%(w/v)がさらに好ましく、0.002~0.01%(w/v)が最も好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤の例としては、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
水性医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.0001~1%(w/v)が好ましく、0.0005~0.1%(w/v)がより好ましく、0.001~0.02%(w/v)がさらに好ましく、0.005~0.010%(w/v)が最も好ましい。
水性医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.0001~1%(w/v)が好ましく、0.0005~0.1%(w/v)がより好ましく、0.001~0.02%(w/v)がさらに好ましく、0.005~0.010%(w/v)が最も好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な高分子量重合体を適宜配合することができる。高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。本発明において、高分子量重合体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)が好ましい。
水性医薬組成物に高分子量重合体を配合する場合の高分子量重合体の含有量は、高分子量重合体の種類などにより適宜調整することができるが、0.001~5%(w/v)が好ましく、0.01~1%(w/v)がより好ましく、0.1~0.5%(w/v)がさらに好ましい。
水性医薬組成物に高分子量重合体を配合する場合の高分子量重合体の含有量は、高分子量重合体の種類などにより適宜調整することができるが、0.001~5%(w/v)が好ましく、0.01~1%(w/v)がより好ましく、0.1~0.5%(w/v)がさらに好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、pHが6.5以下である限り、医薬品の添加剤として使用可能なpH調整剤を適宜配合することができる。pH調整剤の例としては、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。
水性医薬組成物にpH調整剤を配合する場合のpH調整剤の含有量は、pH調整剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.001~5%(w/v)が好ましく、0.01~1%(w/v)がより好ましく、0.1~0.5%(w/v)がさらに好ましい。
水性医薬組成物にpH調整剤を配合する場合のpH調整剤の含有量は、pH調整剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.001~5%(w/v)が好ましく、0.01~1%(w/v)がより好ましく、0.1~0.5%(w/v)がさらに好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な基剤を適宜配合することができる。基剤の例としては、水、精製水、生理食塩水などが挙げられる。
本発明において、水性医薬組成物は、経口または非経口投与することができる。投与経路としては、経口投与、静脈内投与、経皮投与、眼局所投与(例えば、点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与)などが挙げられる。
本発明の医薬製剤は、後述する包装体に収容可能な剤形であれば特に制限されるものではなく、眼疾患用製剤、例えば点眼剤、眼ゲル剤、注射剤等の剤形で使用することができる。本発明の医薬製剤は、点眼剤として使用することが特に好ましい。
これらの剤形は当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
これらの剤形は当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
本発明の医薬製剤は、水性医薬組成物を特定の波長範囲の光線を遮断する包装体に収容することによって提供される。包装体は、医薬製剤について通常想定される保存状態において、特定の波長範囲の光線を遮断できるものであればよく、その密閉性は特に制限されない。また、包装体への水性医薬組成物の収容手段は、包装体の形態などに従って常法により充填すればよい。
本発明において、「包装体」とは、本発明の水性医薬組成物を直接的または間接的に収容するものを意味する。包装体のうち、本発明の水性医薬組成物を直接収容するものを「1次包装体」といい、本発明の水性医薬組成物を間接的に収容するものを「2次包装体」という。
1次包装体の例としては、点眼剤容器、注射剤容器、チューブ状容器、ボトル状容器、スプレー容器などが挙げられ、2次包装体の例としては、薬袋、アルミピロー、函、シュリンク、紙ラベルなどが挙げられる。1次包装体および2次包装体は、アルミホイルなどアルミ製の包装体は含まない。
本発明において、包装体により遮断する光線の波長範囲は、210~380nmであり、好ましくは215~340nmおよび350~380nmであり、より好ましくは216nm~310nmおよび370~380nmであり、最も好ましくは、216、247、278、310または372nmである。
本発明において、前記波長範囲の「光線を遮断する」とは、当該波長範囲の光線の光透過率が50%以下であること、もしくは、遮光率が50%超であることまたは当該波長範囲の光線の光透過率の平均値が50%以下であること、もしくは、遮光率の平均が50%超であることを意味する。例えば、波長210~380nmの光線を遮断する包装体」とは、波長210~380nmの光線の光透過率または波長210~380nmの光線の光透過率の平均値が50%以下である包装体を意味する。本発明において、波長210~380nmの光線の光透過率またはその平均値は、光に対する安定性をより向上させる観点から、30%以下であることが好ましく、20%以下であることがより好ましく、15%以下であることがさらに好ましく、10%以下であることが特に好ましく、5%以下であることが最も好ましい。
なお、本発明において、光透過率の測定方法は、紫外可視分光計を用いて210~800nmの波長の光透過率を測定し、算出することができる。なお、包装体の全てが前記波長範囲の光線を遮断する必要はないが、包装体の内表面の総面積のうち、50%以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが好ましく、60%以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのがより好ましく、70%以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのがさらに好ましく、80%以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのがさらにより好ましく、90%以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが特に好ましく、95%以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが特により好ましく、100%の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが最も好ましい。包装体の内表面の総面積のうちの一部が前記波長範囲の光線を遮断する態様として、例えば、前記波長範囲の光線を遮断しない1次包装体(点眼剤容器など)の側面に前記波長範囲の光線を遮断する2次包装体(シュリンク、紙ラベルなど)が巻き付けられた態様が好ましい。
なお、本発明において、光透過率の測定方法は、紫外可視分光計を用いて210~800nmの波長の光透過率を測定し、算出することができる。なお、包装体の全てが前記波長範囲の光線を遮断する必要はないが、包装体の内表面の総面積のうち、50%以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが好ましく、60%以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのがより好ましく、70%以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのがさらに好ましく、80%以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのがさらにより好ましく、90%以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが特に好ましく、95%以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが特により好ましく、100%の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが最も好ましい。包装体の内表面の総面積のうちの一部が前記波長範囲の光線を遮断する態様として、例えば、前記波長範囲の光線を遮断しない1次包装体(点眼剤容器など)の側面に前記波長範囲の光線を遮断する2次包装体(シュリンク、紙ラベルなど)が巻き付けられた態様が好ましい。
本発明の医薬製剤が2次包装体を含む場合、1次包装体または2次包装体のいずれかが前記波長範囲の光線を遮断すればよい。また、1次包装体と2次包装体が単独で前記波長範囲の光線を遮断できなくとも、1次包装体と2次包装体を組み合わせた結果として前記波長範囲の光線を遮断できてもよく、この場合、2次包装体は複数あってもよい。本発明の医薬製剤は、流通時および保管時だけでなく、使用時においても、AFDX0250またはその塩の分解を抑制するという観点から、1次包装体が特定の波長範囲の光線を遮断するものであることが望ましい。
本発明において、包装体の材質は、特に制限されるものではないが、例えば、プラスチック製、セルロース製、パルプ製、ゴム製、金属製などが挙げられる。
水性医薬組成物を直接収容する1次包装体としては、プラスチック製容器が好ましく、AFDX0250またはその塩をより安定化する観点から、ポリエチレン系樹脂製容器、ポリプロピレン製容器およびポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器がより好ましく、AFDX0250またはその塩をより長期的に安定化する観点から、ポリエチレン系樹脂製容器およびポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器が最も好ましい。また、内部の視認性の観点から1次包装体は透明容器であることが好ましい。透明容器である場合、内部が視認できる程度に透明であればよく、視認できる程度に透明であるとは、可視光線(波長約400nm~約800nm)の透過率またはその平均値が、例えば、20%以上であり、30%以上が好ましく、40%以上がより好ましく、50%以上がさらに好ましく、60%以上がさらにより好ましく、70%以上が特に好ましく、80%以上が特により好ましく、90%以上が最も好ましい。容器の全てが内部が視認できる程度に透明である必要はないが、容器の外表面の総面積のうち、30%以上の面積が透明であることが好ましく、50%以上の面積が透明であることがより好ましく、70%以上の面積が透明であることがさらに好ましく、80%以上の面積が透明であることがさらにより好ましく、90%以上の面積が透明であることが特に好ましく、95%以上の面積が透明であることが最も好ましい。また、1次包装体は透明容器でなくてもよい。
水性医薬組成物を間接的に収容する2次包装体の材質としては、加工性等の観点から、プラスチック製、セルロース製、パルプ製、紙製などであるのが好ましい。また、2次包装体は透明でなくてもよいが、内部の視認性の観点から2次包装体も透明であってもよい。2次包装体が透明である場合、内部が視認できる程度に透明であればよく、視認できる程度に透明であるとは、可視光線(波長約400nm~約800nm)の透過率またはその平均値が、例えば、20%以上であり、30%以上が好ましく、40%以上がより好ましく、50%以上がさらに好ましく、60%以上がさらにより好ましく、70%以上が特に好ましく、80%以上が特により好ましく、90%以上が最も好ましい。2次包装体の全てが内部が視認できる程度に透明である必要はないが、2次包装体の外表面の総面積のうち、1%以上の面積が透明であることが好ましく、5%以上の面積が透明であることが好ましく、10%以上の面積が透明であることがより好ましく、30%以上の面積が透明であることがさらに好ましく、50%以上の面積が透明であることがさらにより好ましく、90%以上の面積が透明であることが特に好ましく、95%以上の面積が透明であることが最も好ましい。また、2次包装体は透明容器でなくてもよく、内部が視認できるための透明のスリット(視認用窓)が入っているものでもよい。
水性医薬組成物を間接的に収容する2次包装体の材質としては、加工性等の観点から、プラスチック製、セルロース製、パルプ製、紙製などであるのが好ましい。また、2次包装体は透明でなくてもよいが、内部の視認性の観点から2次包装体も透明であってもよい。2次包装体が透明である場合、内部が視認できる程度に透明であればよく、視認できる程度に透明であるとは、可視光線(波長約400nm~約800nm)の透過率またはその平均値が、例えば、20%以上であり、30%以上が好ましく、40%以上がより好ましく、50%以上がさらに好ましく、60%以上がさらにより好ましく、70%以上が特に好ましく、80%以上が特により好ましく、90%以上が最も好ましい。2次包装体の全てが内部が視認できる程度に透明である必要はないが、2次包装体の外表面の総面積のうち、1%以上の面積が透明であることが好ましく、5%以上の面積が透明であることが好ましく、10%以上の面積が透明であることがより好ましく、30%以上の面積が透明であることがさらに好ましく、50%以上の面積が透明であることがさらにより好ましく、90%以上の面積が透明であることが特に好ましく、95%以上の面積が透明であることが最も好ましい。また、2次包装体は透明容器でなくてもよく、内部が視認できるための透明のスリット(視認用窓)が入っているものでもよい。
本発明において、「ポリエチレン(PE)系樹脂製容器」(以下、「PE容器」とすることもある)とは、容器のうち少なくとも水性医薬組成物と接する部分がポリエチレン系樹脂である容器を意味する。ポリエチレンとしては、低密度ポリエチレン(LDPE)、中密度ポリエチレン(MDPE)、高密度ポリエチレン(HDPE)などが挙げられる。また、「ポリプロピレン(PP)系樹脂製容器」(以下、「PP容器」とすることもある)とは、容器のうち少なくとも水性医薬組成物と接する部分がポリプロピレン系樹脂である容器を意味する。「ポリエチレンテレフタレート(PET)系樹脂製容器」(以下、「PET容器」とすることもある)とは、容器のうち少なくとも水性医薬組成物と接する部分がポリエチレンテレフタレート系樹脂である容器を意味する。
また、本発明の医薬製剤は、滅菌処理された水性医薬組成物を含むことが好ましい。水性医薬組成物の滅菌方法としては、例えば、電子線(EB)滅菌、エチレンオキサイドガス(EOG)滅菌、過酸化水素滅菌、ガンマ線滅菌、フィルターろ過滅菌、高圧蒸気(AC)滅菌等が挙げられる。本発明の医薬製剤において、水性医薬組成物の滅菌方法としては、フィルターろ過滅菌が特に好ましい。
本発明において、「電子線滅菌」または「EB滅菌」とは、電子線を利用して菌等を死滅させることができる滅菌方法であり、電子線を用いて滅菌処理する方法であれば特に制限されない。例えば、照射する線量であれば1~100kGy、照射時間であれば数秒~数分の間で、適宜選択できる。
本発明において、「エチレンオキサイドガス滅菌」または「EOG滅菌」とは、エチレンオキサイドガスを用いて菌等を死滅させることができる滅菌方法であり、エチレンオキサイドガスを用いて滅菌処理する方法であれば特に制限されない。例えば、滅菌温度は30~60℃、滅菌時間は1~10時間、使用されるガスはエチレンオキサイドガスのみ、またはエチレンオキサイドガスと二酸化炭素等との混合ガスであってもよく、適宜選択できる。
本発明において、「過酸化水素滅菌」とは、過酸化水素を利用して菌等を死滅させることができる滅菌方法であり、過酸化水素を用いて滅菌処理する方法であれば特に制限されない。
本発明において、「ガンマ線滅菌」とは、ガンマ線を利用して菌等を死滅させることができる滅菌方法であり、ガンマ線を用いて滅菌処理する方法であれば特に制限されない。
本発明において、「フィルターろ過滅菌」とは、孔径0.22μmメンブレンフィルターを用いて菌等をろ過によって除去する滅菌方法である。メンブレンフィルターは、PVDF(フッ化ポリビニリデン)、PES(ポリエーテルスルホン)、PTFE(ポリテトラフルオロエチレン)、MCE(セルロース混合エステル)等の材質のフィルターを用いてもよく、また、異なる孔径のもの、例えば、孔径0.1~0.3μm、孔径0.2~0.25μm、孔径0.2μm、孔径0.21μm、孔径0.23μm、孔径0.24μm、孔径0.25μmのものを用いてもよい。
本発明において、「高圧蒸気(AC)滅菌」とは、高圧蒸気滅菌器(オートクレーブ)を用いて菌等を死滅させることができる滅菌方法であり、高圧蒸気滅菌器(オートクレーブを用いて滅菌処理する方法であれば特に制限されない。例えば、115~118℃で30分間、121~124℃で15~20分間、または126~129℃で10分間などの条件下で行われ、対象物が無菌状態に達するまで行われるものが好ましい。
本発明の医薬製剤を点眼剤として使用する場合、その点眼剤容器は、1部材から構成されるものであってもよく、複数の部材から構成されるものであってもよい。本発明において、水性医薬組成物は、例えば、1部材から構成される1ピース型点眼剤容器、2部材から構成される2ピース型点眼剤容器または3部材から構成される3ピース型点眼剤容器のいずれに収容されていてもよい。例えば、3ピース型点眼剤容器は、水性医薬組成物を収容する容器本体と中栓、キャップの3部材から形成される。またブロー成形と薬液充填を同時に行う一体成型型容器もその部材数に即して前記の点眼剤容器に含まれる。容器が複数の部材から形成される場合には、同一の材質による部材で形成されてもよく、異なる材質による部材で形成されてもよい。
本発明の医薬製剤を点眼剤として使用する場合、マルチドーズ型容器、1回使い切りのユニットドーズ型容器またはPFMD(Preservative Free Multi Dose)容器のいずれに収容されていてもよい。
本発明の医薬製剤は、緑内障、高眼圧症、近視などの眼疾患の治療に使用することができる。
本発明は、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、プラスチック製容器に収容されている、医薬製剤を提供するものである。上記の本発明の詳細な説明は、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、プラスチック樹脂製容器に収容されている、医薬製剤にも適用される。
本発明において、水性医薬組成物は、プラスチック製容器に収容され、AFDX0250またはその塩をより安定化する観点から、好ましくはポリエチレン系樹脂製容器、ポリプロピレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器に収容され、AFDX0250またはその塩をより長期的に安定化する観点から、最も好ましくはポリエチレン系樹脂製容器およびポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器に収容される。プラスチック製容器に収容されることにより、そのほかの容器に比べ、特に、水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩が安定化される。
本発明において、水性医薬組成物は、プラスチック製容器に収容され、AFDX0250またはその塩をより安定化する観点から、好ましくはポリエチレン系樹脂製容器、ポリプロピレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器に収容され、AFDX0250またはその塩をより長期的に安定化する観点から、最も好ましくはポリエチレン系樹脂製容器およびポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器に収容される。プラスチック製容器に収容されることにより、そのほかの容器に比べ、特に、水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩が安定化される。
本発明は、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含むフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物を含む、医薬製剤を提供するものである。上記の本発明の詳細な説明は、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含むフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物を含む、医薬製剤にも適用される。
本発明において、水性医薬組成物は、フィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である。フィルターろ過滅菌されることにより、そのほかの滅菌方法に比べ、特に、水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩が安定化される。
本発明において、水性医薬組成物は、フィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である。フィルターろ過滅菌されることにより、そのほかの滅菌方法に比べ、特に、水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩が安定化される。
本発明は、水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を安定化する方法を提供するものである。上記の本発明の詳細な説明は、水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を安定化する方法にも適用される。
本発明において、水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を安定化する方法は、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含有する水性医薬組成物を波長210~380nmの光線を遮断する包装体に収容することを特徴とする、方法を含む。かかる方法では、光照射に対する(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩の分解が抑制され、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩は、光に対して安定となる。
本発明において、水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を安定化する方法は、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物をプラスチック製容器に収容すること、AFDX0250またはその塩をより安定化する観点から、好ましくはポリエチレン系樹脂容器、ポリプロピレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂容器に収容すること、AFDX0250またはその塩をより長期的に安定化する観点から、最も好ましくはポリエチレン系樹脂製容器およびポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器に収容することを特徴とする、方法を含む。かかる方法では、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンの加水分解が抑制され、その加水分解体である5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンの生成を抑制することができる。また、かかる方法では、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩は、熱に対して安定となる。
本発明において、水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を安定化する方法は、(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、フィルターろ過滅菌する工程を含む。かかる方法では、水性医薬組成物中の加水分解体および(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オン由来の類縁物質の生成を効果的に抑制することができる。
以下に実施例を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例における各成分の配合量(%(w/v))は組成物100mL中の含量(g)である。
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例における各成分の配合量(%(w/v))は組成物100mL中の含量(g)である。
[製剤例1]
点眼剤(100mL中)
AFDX0250 0.1g
クエン酸ナトリウム水和物 0.5g
トロメタモール 0.5g
グリセリン 2.0g
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
滅菌法;フィルター濾過滅菌
容器;ポリエチレン系樹脂製容器(波長210~380nmの光線の光透過率が10%以下)
点眼剤(100mL中)
AFDX0250 0.1g
クエン酸ナトリウム水和物 0.5g
トロメタモール 0.5g
グリセリン 2.0g
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
滅菌法;フィルター濾過滅菌
容器;ポリエチレン系樹脂製容器(波長210~380nmの光線の光透過率が10%以下)
[製剤例2]
点眼剤(100mL中)
AFDX0250 0.3g
クエン酸ナトリウム水和物 0.25g
クエン酸水和物 0.02g
ε-アミノカプロン酸 0.5g
塩化ナトリウム 0.5g
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
滅菌法;フィルター濾過滅菌
容器;ポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器(波長210~380nmの光線の光透過率が10%以下)
点眼剤(100mL中)
AFDX0250 0.3g
クエン酸ナトリウム水和物 0.25g
クエン酸水和物 0.02g
ε-アミノカプロン酸 0.5g
塩化ナトリウム 0.5g
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
滅菌法;フィルター濾過滅菌
容器;ポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器(波長210~380nmの光線の光透過率が10%以下)
[製剤例3]
点眼剤(100mL中)
AFDX0250 0.5g
クエン酸ナトリウム水和物 0.25g
クエン酸水和物 0.02g
L-リンゴ酸 0.5g
塩化ナトリウム 0.5g
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
滅菌法;フィルター濾過滅菌
容器;ポリエチレン系樹脂製容器(波長210~380nmの光線の光透過率が10%以下)
点眼剤(100mL中)
AFDX0250 0.5g
クエン酸ナトリウム水和物 0.25g
クエン酸水和物 0.02g
L-リンゴ酸 0.5g
塩化ナトリウム 0.5g
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
滅菌法;フィルター濾過滅菌
容器;ポリエチレン系樹脂製容器(波長210~380nmの光線の光透過率が10%以下)
なお、前記製剤例1~3におけるAFDX0250、緩衝剤、添加剤の種類や配合量を適宜調整し所望の組成物を得ることができる。
実施例1:熱安定性試験(1)
AFDX0250の医薬製剤中での熱に対する安定性を、一定条件下で保存した後の副生成物であるAFDX0250の加水分解体の生成量を確認することにより評価した。
AFDX0250の医薬製剤中での熱に対する安定性を、一定条件下で保存した後の副生成物であるAFDX0250の加水分解体の生成量を確認することにより評価した。
(2)試験方法
調製した被験製剤を25℃で1ヵ月間保存した。1ヵ月保存後の各被験製剤中のAFDX0250の加水分解により生じる5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オン(以下、「加水分解体」とすることもある)の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その生成率(%)を算出した。なお、生成率(%)は、被験製剤中に含まれるAFDX0250の質量を100%とした場合の割合(%)である。
調製した被験製剤を25℃で1ヵ月間保存した。1ヵ月保存後の各被験製剤中のAFDX0250の加水分解により生じる5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オン(以下、「加水分解体」とすることもある)の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その生成率(%)を算出した。なお、生成率(%)は、被験製剤中に含まれるAFDX0250の質量を100%とした場合の割合(%)である。
本試験結果に示されるように、AFDX0250またはその塩を含む水性医薬組成物は、ガラス製容器に比べて、プラスチック製容器に収容することによって、加水分解体の生成率が低く抑えられた。この結果、プラスチック製容器に収容することによってAFDX0250は水性医薬組成物中で優れた安定性を有することが確認された。
実施例2:熱安定性試験(2)
AFDX0250の医薬製剤中での熱に対する安定性を、一定条件下で保存した後の被験製剤中の析出物を目視にて確認することにより評価した。
AFDX0250の医薬製剤中での熱に対する安定性を、一定条件下で保存した後の被験製剤中の析出物を目視にて確認することにより評価した。
(1)被験製剤
実施例1で調製した製剤1を、PE容器、PET容器、PP容器およびガラス製容器に充填して被験製剤を調製した。
実施例1で調製した製剤1を、PE容器、PET容器、PP容器およびガラス製容器に充填して被験製剤を調製した。
(2)試験方法
調製した被験製剤を40℃で2週間保存した。保存後の被験製剤の析出物の発生の有無を目視にて確認した。
調製した被験製剤を40℃で2週間保存した。保存後の被験製剤の析出物の発生の有無を目視にて確認した。
本試験結果に示されるように、AFDX0250またはその塩を含む水性医薬組成物をガラス製容器に収容した場合には2週間後に析出物の発生が認められたが、プラスチック製容器に収容した場合には析出物の発生は認められなかった。この結果、プラスチック製容器に収容することによってAFDX0250は水性医薬組成物中で優れた保存安定性を有することが確認された。
実施例3:吸収波長測定試験
AFDX0250の吸収波長を測定した。
AFDX0250の吸収波長を測定した。
(1)被験製剤
AFDX0250(10mg)をアセトニトリルに溶解し、正確に100mLとすることで0.01%AFDX0250溶液を調製した。この溶液を4倍希釈し、0.0025%AFDX0250溶液を調製し、被験製剤とした。
AFDX0250(10mg)をアセトニトリルに溶解し、正確に100mLとすることで0.01%AFDX0250溶液を調製した。この溶液を4倍希釈し、0.0025%AFDX0250溶液を調製し、被験製剤とした。
(2)試験方法
紫外可視分光計を用いて調製した被験製剤の吸収スペクトルを測定した。
紫外可視分光計を用いて調製した被験製剤の吸収スペクトルを測定した。
(3)結果
試験結果を、図1に示す。
試験結果を、図1に示す。
本試験結果に示されるように、約330nmより長波長ではAFDX0250の吸収が認められなかった。
実施例4:光安定性試験(1)
AFDX0250またはその塩を含む水性医薬組成物の光照射に対する安定性を検討した。
AFDX0250またはその塩を含む水性医薬組成物の光照射に対する安定性を検討した。
(2)試験方法
調製した被験製剤を、多波長照射分光計を用いて特定波長を24時間照射し、照射後の各照射波長における被験製剤中のAFDX0250の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その残存率(%)を算出した。なお、残存率(%)は、被験製剤中に含まれるAFDX0250の質量を100%とした場合の割合(%)である。
調製した被験製剤を、多波長照射分光計を用いて特定波長を24時間照射し、照射後の各照射波長における被験製剤中のAFDX0250の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その残存率(%)を算出した。なお、残存率(%)は、被験製剤中に含まれるAFDX0250の質量を100%とした場合の割合(%)である。
(3)結果
試験結果を、図2に示す。
試験結果を、図2に示す。
本試験結果に示されるように、波長216~310nmおよび372nmでAFDX0250は分解された。特に、AFDX0250の吸収波長ではない370nmでもAFDX0250の分解が認められた。この結果、AFDXは光に対して不安定であるものの、これら特定の波長に限られることが分かり、これらの波長を含む波長範囲の光線を遮断することによって、水性医薬組成物中でのAFDX0250の光安定性が確保できることが示唆された。
実施例5:光安定性試験(2)
AFDX0250またはその塩を含む水性医薬組成物を包装体に収容した医薬製剤の光照射に対する安定性を検討した。
AFDX0250またはその塩を含む水性医薬組成物を包装体に収容した医薬製剤の光照射に対する安定性を検討した。
(1)被験製剤
実施例4で調製した製剤2を、ガラス製容器、点眼剤容器(A)、シュリンク包装された点眼剤容器(A)、紙ラベル包装された点眼剤容器(A)、函包装された点眼剤容器(A)、薬袋(A)、薬袋(B)、薬袋(C)、薬袋(D)に包装された点眼剤容器(A)、アルミピロー包装された点眼剤容器(A)、点眼剤容器(B)、点眼剤容器(C)および点眼剤容器(D)に充填して被験製剤を調製した。
実施例4で調製した製剤2を、ガラス製容器、点眼剤容器(A)、シュリンク包装された点眼剤容器(A)、紙ラベル包装された点眼剤容器(A)、函包装された点眼剤容器(A)、薬袋(A)、薬袋(B)、薬袋(C)、薬袋(D)に包装された点眼剤容器(A)、アルミピロー包装された点眼剤容器(A)、点眼剤容器(B)、点眼剤容器(C)および点眼剤容器(D)に充填して被験製剤を調製した。
(2)試験方法
調製した被験製剤を、120万lux・hr以上曝光したときの、AFDX0250の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その残存率(%)を算出した。なお、残存率(%)は、被験製剤中に含まれるAFDX0250の質量を100%とした場合の割合(%)である。
また、各種容器および容器に包装した2次包装体の各波長における光線の光透過率を測定した。
調製した被験製剤を、120万lux・hr以上曝光したときの、AFDX0250の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その残存率(%)を算出した。なお、残存率(%)は、被験製剤中に含まれるAFDX0250の質量を100%とした場合の割合(%)である。
また、各種容器および容器に包装した2次包装体の各波長における光線の光透過率を測定した。
(3)結果
各包装体におけるAFDX0250の残存率(%)を、表5に示す。また、各種容器および容器に包装した2次包装体の各波長における光線の光透過率を測定した結果を図3に示し、各種容器および容器に包装した2次包装体の光透過率が10%以下、20%以下、30%以下および50%以下を示す波長を、表6に示す。また、波長370nmにおける各種容器の光透過率を、表7に示す。
各包装体におけるAFDX0250の残存率(%)を、表5に示す。また、各種容器および容器に包装した2次包装体の各波長における光線の光透過率を測定した結果を図3に示し、各種容器および容器に包装した2次包装体の光透過率が10%以下、20%以下、30%以下および50%以下を示す波長を、表6に示す。また、波長370nmにおける各種容器の光透過率を、表7に示す。
本試験結果により、波長216~310nmおよび372nmの波長における光線の光透過率を50%以下に抑える包装体に、AFDX0250またはその塩を含む水性医薬組成物を収容することによってAFDX0250の光分解を抑制できることが確認された。この結果、これらの特定の波長を含む波長範囲の光線の光透過率を50%以下に抑える包装体を用いることによって、水性医薬組成物中でのAFDX0250の光安定性が確保できることが示された。
実施例6:安定性評価試験
AFDX0250またはその塩を含む水性医薬組成物を滅菌処理し、製剤中のAFDX0250の安定性を検討した。
AFDX0250またはその塩を含む水性医薬組成物を滅菌処理し、製剤中のAFDX0250の安定性を検討した。
(1)被験製剤
クエン酸ナトリウム水和物2.5gを精製水に溶解し、正確に100mLとすることで2.5%クエン酸ナトリウム水和物溶液を調製した。クエン酸水和物0.2gを精製水に溶解し、正確に100mLとすることで0.2%クエン酸水和物溶液を調製した。塩化ナトリウム5gを精製水に溶解し、正確に50mLとすることで10%塩化ナトリウム溶液を調製した。AFDX0250を0.25g量り取り、2.5%クエン酸ナトリウム水和物溶液、0.2%クエン酸水和物溶液、10%塩化ナトリウム溶液をそれぞれ10mLずつ測り入れ、精製水を使用して正確に50mLとすることで、被験製剤を調製した。
クエン酸ナトリウム水和物2.5gを精製水に溶解し、正確に100mLとすることで2.5%クエン酸ナトリウム水和物溶液を調製した。クエン酸水和物0.2gを精製水に溶解し、正確に100mLとすることで0.2%クエン酸水和物溶液を調製した。塩化ナトリウム5gを精製水に溶解し、正確に50mLとすることで10%塩化ナトリウム溶液を調製した。AFDX0250を0.25g量り取り、2.5%クエン酸ナトリウム水和物溶液、0.2%クエン酸水和物溶液、10%塩化ナトリウム溶液をそれぞれ10mLずつ測り入れ、精製水を使用して正確に50mLとすることで、被験製剤を調製した。
(2)試験方法
調製した被験製剤にガンマ線滅菌処理、フィルターろ過滅菌処理または高圧蒸気(AC)滅菌処理を実施して、無菌な製剤とした。無菌処理後のAFDX0250の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その残存率(%)を算出した。なお、残存率(%)は、被験製剤中に含まれるAFDX0250の質量を100%とした場合の割合である。また、ガンマ線滅菌処理を施された被験製剤を除き、AFDX0250由来の加水分解体(5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オン)の量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量した。
調製した被験製剤にガンマ線滅菌処理、フィルターろ過滅菌処理または高圧蒸気(AC)滅菌処理を実施して、無菌な製剤とした。無菌処理後のAFDX0250の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その残存率(%)を算出した。なお、残存率(%)は、被験製剤中に含まれるAFDX0250の質量を100%とした場合の割合である。また、ガンマ線滅菌処理を施された被験製剤を除き、AFDX0250由来の加水分解体(5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オン)の量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量した。
本試験結果により、フィルターろ過滅菌処理が施された製剤では、AFDX0250の残存率低下および加水分解体の生成を効果的に抑制することが確認された。この結果、本発明の医薬製剤は、フィルターろ過滅菌処理を施すことによって、さらに高い保存安定性を維持できることが示された。
本発明によれば、AFDX0250またはその塩の水性医薬組成物中での熱安定性および光安定性などの安定性を改善できるため、安定性に優れた医薬製剤を提供することができる。
Claims (15)
- (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、波長210~380nmの光線を遮断する包装体に収容されている、医薬製剤。
- 包装体が、波長210~380nmの光線の光透過率またはその平均値が20%以下のものである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 包装体が、波長210~380nm以下の光線の光透過率またはその平均値が10%以下のものである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 包装体が、1次包装体および2次包装体を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 1次包装体が、プラスチック製容器である、請求項4に記載の医薬製剤。
- 前記プラスチック製容器が、ポリエチレン系樹脂製容器、ポリプロピレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器である、請求項5に記載の医薬製剤。
- 前記水性医薬組成物がフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、プラスチック製容器に収容されている、医薬製剤。
- 前記プラスチック製容器が、ポリエチレン系樹脂製容器、ポリプロピレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器である、請求項8に記載の医薬製剤。
- 前記水性医薬組成物がフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である、請求項8または9に記載の医薬製剤。
- (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含むフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物を含む、医薬製剤。
- 点眼剤である、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、波長210~380nmの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を安定化する方法。
- (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を安定化する方法。
- (R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、フィルターろ過滅菌する工程を含む、前記水性医薬組成物における(R)-11-[2-[2-[(ジエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]アセチル]-5,11-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンまたはその塩を安定化する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022-056765 | 2022-03-30 | ||
JP2022056765 | 2022-03-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2023190653A1 true WO2023190653A1 (ja) | 2023-10-05 |
Family
ID=88202031
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2023/012751 WO2023190653A1 (ja) | 2022-03-30 | 2023-03-29 | 医薬製剤の滅菌法と包装体 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
TW (1) | TW202404607A (ja) |
WO (1) | WO2023190653A1 (ja) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002521429A (ja) * | 1998-07-30 | 2002-07-16 | アラーガン・セイルズ・インコーポレイテッド | 老視の処置におけるコリン作動性剤 |
WO2018039159A1 (en) * | 2016-08-22 | 2018-03-01 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Muscarinic m2-antagonist combination |
WO2022023496A2 (en) * | 2020-07-29 | 2022-02-03 | Universidade De Santiago De Compostela | Functionalized isonitriles and products, preparation and uses thereof |
WO2022030489A1 (en) * | 2020-08-04 | 2022-02-10 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treating myopia, preventing myopia and/or suppressing myopia progression |
WO2022080397A1 (ja) * | 2020-10-14 | 2022-04-21 | 参天製薬株式会社 | 安定な医薬組成物 |
-
2023
- 2023-03-29 WO PCT/JP2023/012751 patent/WO2023190653A1/ja unknown
- 2023-03-29 TW TW112111985A patent/TW202404607A/zh unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002521429A (ja) * | 1998-07-30 | 2002-07-16 | アラーガン・セイルズ・インコーポレイテッド | 老視の処置におけるコリン作動性剤 |
WO2018039159A1 (en) * | 2016-08-22 | 2018-03-01 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Muscarinic m2-antagonist combination |
WO2022023496A2 (en) * | 2020-07-29 | 2022-02-03 | Universidade De Santiago De Compostela | Functionalized isonitriles and products, preparation and uses thereof |
WO2022030489A1 (en) * | 2020-08-04 | 2022-02-10 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treating myopia, preventing myopia and/or suppressing myopia progression |
WO2022080397A1 (ja) * | 2020-10-14 | 2022-04-21 | 参天製薬株式会社 | 安定な医薬組成物 |
Non-Patent Citations (3)
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW202404607A (zh) | 2024-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6889789B2 (ja) | 高眼圧症及び緑内障を治療するための方法及び組成物 | |
JP2019081767A (ja) | 酸化感受性製剤のための安定なすぐ使用できる注入バッグを製造するプロセス | |
US20220096434A1 (en) | Lipoic acid choline ester compositions and methods to generate biocompatible ophthalmic formulations | |
JP2023054064A (ja) | クロルヘキシジンを含有する医薬組成物 | |
WO2023190653A1 (ja) | 医薬製剤の滅菌法と包装体 | |
EA036258B1 (ru) | Стабильный препарат для парентерального введения тапентадола | |
WO2018235935A1 (ja) | 水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物 | |
JP6653037B2 (ja) | 水性液剤 | |
EP2952190B1 (en) | Stable aqueous solution | |
JP7062846B1 (ja) | 安定な医薬組成物 | |
JP7037349B2 (ja) | 水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物 | |
JP7378959B2 (ja) | 眼科用組成物 | |
WO2023204297A1 (ja) | セペタプロストを含有する眼科用組成物 | |
JP6267394B1 (ja) | 水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物 | |
JP6817877B2 (ja) | ドルゾラミド、高分子およびホウ酸を含有する医薬組成物 | |
KR101809752B1 (ko) | 소프트 콘택트 렌즈용 안과 조성물 | |
JP7269425B2 (ja) | 水性液剤 | |
JP7447072B2 (ja) | 水性液剤 | |
JP2005298452A (ja) | アズレン誘導体含有の水性液剤の安定化法 | |
JP7160799B2 (ja) | タペンタドールの非経口投与用安定製剤 | |
JP2022123792A (ja) | 水性医薬組成物 | |
WO2021166274A1 (ja) | 医薬製品 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 23780662 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |