WO2023190653A1 - 医薬製剤の滅菌法と包装体 - Google Patents
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Classifications
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
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- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Definitions
- an aqueous pharmaceutical composition containing AFDX0250 or a salt thereof is packaged in a manner that blocks light rays with a wavelength of 210 to 380 nm (particularly 216 nm to 310 nm and 372 nm). It has been found that by storing the drug in the body, decomposition of AFDX0250 or its salt due to exposure to light can be suppressed and stability of the preparation can be ensured.
- the content of benzodiazepine-6-one or its salt is not particularly limited.
- the lower limit of the content is preferably 0.0001% (w/v), more preferably 0.0003% (w/v), even more preferably 0.0005% (w/v), and even more preferably 0.001% (w/v).
- /v) is even more preferred, 0.0013% (w/v) is particularly preferred, 0.0015% (w/v) is particularly more preferred, 0.0017% (w/v) is particularly more preferred, 0.
- the aqueous pharmaceutical composition may include (R)-11-[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4] It is not necessary to contain pharmaceutically acceptable active ingredients other than benzodiazepine-6-one or a salt thereof. That is, (R)-11-[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine -6-one or a salt thereof may be included as the only active ingredient.
- anionic surfactants include phospholipids.
- phospholipids include lecithin.
- nonionic surfactants include polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid ester, Examples include vitamin E TPGS.
- a high molecular weight polymer that can be used as an additive for pharmaceuticals can be appropriately blended into the aqueous pharmaceutical composition.
- high molecular weight polymers include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl
- examples include methylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, and polyethylene glycol.
- the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as it can be accommodated in the package described below, and can be used in the form of preparations for eye diseases, such as eye drops, eye gels, injections, etc. be able to. It is particularly preferred that the pharmaceutical formulation of the invention is used as eye drops. These dosage forms can be manufactured according to conventional methods in the art.
- the primary packaging body does not have to be a transparent container.
- the material of the secondary package that indirectly accommodates the aqueous pharmaceutical composition is preferably made of plastic, cellulose, pulp, paper, etc. from the viewpoint of processability.
- the secondary packaging body does not have to be transparent, but from the viewpoint of internal visibility, the secondary packaging body may also be transparent. When the secondary packaging is transparent, it is sufficient that it is transparent enough that the inside can be visually recognized.
- polyethylene (PE) resin container refers to a container in which at least the portion that comes into contact with the aqueous pharmaceutical composition is made of polyethylene resin. do.
- polyethylene include low density polyethylene (LDPE), medium density polyethylene (MDPE), and high density polyethylene (HDPE).
- LDPE low density polyethylene
- MDPE medium density polyethylene
- HDPE high density polyethylene
- PP container container in which at least the portion that comes into contact with the aqueous pharmaceutical composition is made of polypropylene resin.
- a method for stabilizing benzodiazepin-6-one or a salt thereof is (R)-11-[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11 - Packing an aqueous pharmaceutical composition containing dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine-6-one or a salt thereof in a package that blocks light rays with a wavelength of 210 to 380 nm.
- Example 2 Thermal stability test (2) The thermal stability of AFDX0250 in a pharmaceutical formulation was evaluated by visually confirming precipitates in the test formulation after storage under certain conditions.
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Abstract
本発明は、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の水性医薬組成物中での安定性が改善された、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、波長２１０～３８０ｎｍの光線を遮断する包装体に収容されている、医薬製剤を提供する。
Description
本発明は、医薬製剤に関する。
医薬の有効成分として有用な化合物を医薬品として開発するためには、医薬品の有効性および安全性は勿論のこと、医薬組成物中での化合物の安定性、医薬組成物としての安定性、防腐効果の担保など、様々な要件を満たすことが求められる。なかでも、医薬組成物中での化合物の安定性を確保することは、医薬の効果を安定的に発揮するために極めて重要である。
医薬の有効成分として有用な化合物は、たとえ、固体状態では安定であっても、水溶液などの医薬組成物の状態では、不安定となり、分解生成物の生成または分解生成物量の増加といった問題を生じる場合がある。例えば、化合物が医薬品添加剤などに含まれる水分と反応して分解され、医薬組成物中で化合物が不安定化することがある。また、医薬組成物の安定性には、ｐＨ、熱、湿気、光などの種々の物理的因子が影響する場合がある。そのため、医薬組成物は、これら種々の因子に対しても安定であることが重要である。
一方で、化合物の安定性は、医薬組成物を実際に製造して初めて問題が判明することも少なくない。そのため、化合物の安定化には一般的な方法は確立されておらず、その化合物に適した安定化方法を見出すことが通常である。
医薬の有効成分として有用な化合物は、たとえ、固体状態では安定であっても、水溶液などの医薬組成物の状態では、不安定となり、分解生成物の生成または分解生成物量の増加といった問題を生じる場合がある。例えば、化合物が医薬品添加剤などに含まれる水分と反応して分解され、医薬組成物中で化合物が不安定化することがある。また、医薬組成物の安定性には、ｐＨ、熱、湿気、光などの種々の物理的因子が影響する場合がある。そのため、医薬組成物は、これら種々の因子に対しても安定であることが重要である。
一方で、化合物の安定性は、医薬組成物を実際に製造して初めて問題が判明することも少なくない。そのため、化合物の安定化には一般的な方法は確立されておらず、その化合物に適した安定化方法を見出すことが通常である。
（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オン（以下、「ＡＦＤＸ０２５０」とすることもある）は、（＋）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンであり、以下に示す構造を有し、緑内障、高眼圧症および近視の眼疾患の治療に有用であることが知られている（特許文献１および特許文献２）。
しかしながら、水性医薬組成物中でのＡＦＤＸ０２５０またはその塩の安定性については、これまで報告がない。
本発明者らは、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩を含有する水性医薬組成物の開発段階で、ＡＦＤＸ０２５０を溶解して水性医薬組成物を調製した際にＡＦＤＸ０２５０が加水分解を受けやすく、ＡＦＤＸ０２５０の加水分解体である５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンが析出しやすいことを見出した。さらに、光の照射に対してＡＦＤＸ０２５０またはその塩が分解しやすいことを見出した。従来の製剤においても分解生成物の生成を十分に抑制できているが、そのような分解生成物をより一層抑制することは、従来の製剤に比べて製剤の品質の向上をもたらし、有効性および安全性のさらなる改善につながり、医薬製剤の開発にあたっては非常に有意義なことである。
そこで、本発明は、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩の水性医薬組成物中での安定性（例えば、熱安定性および光安定性）が改善された医薬製剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩を含む水性医薬組成物を、波長２１０～３８０ｎｍ（特に、２１６ｎｍ～３１０ｎｍおよび３７２ｎｍ）の光線を遮断する包装体に収容することによって、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩の光曝露による分解を抑制でき、製剤安定性が確保できることを見出した。また、本発明者らは、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器（特に、ポリエチレン（ＰＥ）系樹脂製容器、ポリプロピレンン（ＰＰ）系樹脂製容器およびポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）系樹脂製容器）に収容することによって、ＡＦＤＸ０２５０の加水分解体の生成が抑制されることを見出した。さらに、本発明者らは、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩を含む水性医薬組成物の滅菌方法（特に、フィルターろ過滅菌）を選択することによって、水性医薬組成物中の加水分解体およびＡＦＤＸ０２５０由来の類縁物質の生成を効果的に抑制できることを見出した。本発明は、これらの知見に基づき完成されたものである。
具体的に、本発明は以下を提供する。
［項１］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、波長２１０～３８０ｎｍの光線を遮断する包装体に収容されている、医薬製剤。
［項２］ 包装体が、波長２１０～３８０ｎｍの光線の光透過率またはその平均値が２０％以下のものである、項１に記載の医薬製剤。
［項３］ 包装体が、波長２１０～３８０ｎｍの光線の光透過率またはその平均値が１０％以下のものである、項１に記載の医薬製剤。
［項４］ 包装体が、１次包装体および２次包装体を含む、項１～項３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
［項５］ １次包装体が、プラスチック製容器である、項４に記載の医薬製剤。
［項６］ 前記プラスチック製容器が、ポリエチレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器である、項５に記載の医薬製剤。
［項７］ 前記水性医薬組成物がフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である、項１～項６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
［項８］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、プラスチック製容器に収容されている、医薬製剤。
［項９］ 前記プラスチック製容器が、ポリエチレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器である、項８に記載の医薬製剤。
［項１０］ 前記水性医薬組成物がフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である、項８または項９に記載の医薬製剤。
［項１１］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含むフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物を含む、医薬製剤。
［項１２］ 点眼剤である、項１～項１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
［項１３］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、波長２１０～３８０ｎｍの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を安定化する方法。
［項１４］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を安定化する方法。
［項１５］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、フィルターろ過滅菌する工程を含む、前記水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を安定化する方法。
［項１６］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、波長２１０～３８０ｎｍの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の光分解を抑制する方法。
［項１７］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器に収容する工程を含む、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の熱安定性を向上させる方法。
［項１８］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンの生成を抑制する方法。
［項１９］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、フィルターろ過滅菌する工程を含む、前記水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の類縁物質の生成を抑制する方法。
［項１］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、波長２１０～３８０ｎｍの光線を遮断する包装体に収容されている、医薬製剤。
［項２］ 包装体が、波長２１０～３８０ｎｍの光線の光透過率またはその平均値が２０％以下のものである、項１に記載の医薬製剤。
［項３］ 包装体が、波長２１０～３８０ｎｍの光線の光透過率またはその平均値が１０％以下のものである、項１に記載の医薬製剤。
［項４］ 包装体が、１次包装体および２次包装体を含む、項１～項３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
［項５］ １次包装体が、プラスチック製容器である、項４に記載の医薬製剤。
［項６］ 前記プラスチック製容器が、ポリエチレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器である、項５に記載の医薬製剤。
［項７］ 前記水性医薬組成物がフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である、項１～項６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
［項８］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、プラスチック製容器に収容されている、医薬製剤。
［項９］ 前記プラスチック製容器が、ポリエチレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器である、項８に記載の医薬製剤。
［項１０］ 前記水性医薬組成物がフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である、項８または項９に記載の医薬製剤。
［項１１］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含むフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物を含む、医薬製剤。
［項１２］ 点眼剤である、項１～項１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
［項１３］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、波長２１０～３８０ｎｍの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を安定化する方法。
［項１４］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を安定化する方法。
［項１５］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、フィルターろ過滅菌する工程を含む、前記水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を安定化する方法。
［項１６］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、波長２１０～３８０ｎｍの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の光分解を抑制する方法。
［項１７］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器に収容する工程を含む、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の熱安定性を向上させる方法。
［項１８］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンの生成を抑制する方法。
［項１９］ （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、フィルターろ過滅菌する工程を含む、前記水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の類縁物質の生成を抑制する方法。
上記［項１］から［項１９］の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
本発明によれば、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩の水性医薬組成物中での熱安定性および光安定性などの安定性を改善することができる。したがって、安定化のためにＡＦＤＸ０２５０またはその塩を含有する医薬組成物を非水製剤にする必要がない。
さらに、本発明の医薬製剤は、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の含量が安定であるため、当該製剤は保存安定性および安全性に優れ、長期間にわたる使用および保存を可能にする。
さらに、本発明の医薬製剤は、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の含量が安定であるため、当該製剤は保存安定性および安全性に優れ、長期間にわたる使用および保存を可能にする。
以下に、本発明について詳細に説明する。
本発明は、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、波長２１０～３８０ｎｍの光線を遮断する包装体に収容されている、医薬製剤を提供するものである。
本発明において、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンの塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。その塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの金属との塩：アンモニアなどの無機化合物との塩；およびトリエチルアミン、グアニジンなどの有機アミンとの塩が挙げられる。
本発明において、含有される（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。
本発明において、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩は、有機化学の分野における公知の方法にしたがって製造してもよく、また、市販品として入手してもよい。例えば、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンは、J. Med. Chem., 32(8), 1718-24, 1989に記載の工程により得ることができる。
本発明において、水性医薬組成物中の（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の含有量は、特に制限されない。含有量の下限は、０．０００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．００１３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００１５％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．００１７％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．００２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。含有量の上限は、５％（ｗ／ｖ）が好ましく、３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．２％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の分解物が析出することを防ぐ観点から、含有量の上限は、０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の含有量は、０．０００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００３～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００５～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１～１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．００１３～０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００１５～０．２％（ｗ／ｖ）が特により好ましく、０．００１７～０．１％（ｗ／ｖ）が特にさらに好ましく、０．００２～０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
なお、本発明において、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。本発明において、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンの塩が含有される場合、その値は（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンの塩の含有量であっても、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンの含有量であってもよい。また、本発明において、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩が、水和物または溶媒和物の形態をとって配合される場合、その値は（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の水和物または溶媒和物の含有量であっても、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の含有量であってもよい。以下、特に断りがない限り同様とする。
なお、本発明において、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。本発明において、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンの塩が含有される場合、その値は（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンの塩の含有量であっても、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンの含有量であってもよい。また、本発明において、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩が、水和物または溶媒和物の形態をとって配合される場合、その値は（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の水和物または溶媒和物の含有量であっても、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の含有量であってもよい。以下、特に断りがない限り同様とする。
本発明において、「水性医薬組成物」とは、水を含有する医薬用組成物を意味する。本発明の水性医薬組成物に含まれる水の含有量は特に制限はされないが、水性医薬組成物に対して、５０％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、７０％（ｗ／ｖ）以上がより好ましく、８０％（ｗ／ｖ）以上がさらに好ましい。特に、好ましくは９０％（ｗ／ｖ）以上であり、より好ましくは９５％（ｗ／ｖ）以上であり、さらに好ましくは９８％（ｗ／ｖ）以上である。
本発明において、水性医薬組成物のｐＨは、特に制限されるものではないが、例えば６．５以下であり、４～６．５が好ましく、５～６．３がより好ましく、５．３～６．２がさらに好ましく、５．５～６が最も好ましい。
本発明において、水性医薬組成物は、本発明の効果を妨げない限り、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩以外の医薬的に許容される有効成分、例えば、緑内障、高眼圧症、近視などの眼疾患に対して治療効果を示す有効成分を含んでいてもよい。また、水性医薬組成物は、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩以外の医薬的に許容される有効成分を含まなくてもよい。つまり、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を唯一の有効成分として含んでいてもよい。
本発明において、水性医薬組成物には、必要に応じて添加剤を用いることができ、添加剤としては、緩衝剤、界面活性剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体、ｐＨ調整剤、基剤などを加えることができる。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な緩衝剤を適宜配合することができる。緩衝剤の例としては、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、アミン、アミノ酸およびそれらの塩が挙げられる。本発明において、緩衝剤は、クエン酸またはその塩を含み、さらに、酢酸またはその塩、リンゴ酸またはその塩、アミンまたはその塩あるいはアミノ酸またはその塩のいずれかを組み合わせることが好ましい。
クエン酸の塩としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウムなどが挙げられる。
酢酸の塩としては、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどが挙げられる。
リンゴ酸は、ラセミ体でも、エナンチオマー（Ｌ体またはＤ体）でもよい。リンゴ酸の塩としては、リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸二ナトリウムなどが挙げられる。
アミンとしては、例えば、トロメタモール、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミンなどが挙げられる。アミンの塩としては、例えば、それらの塩酸塩、酢酸塩などが挙げられる。本発明において、アミンは、トロメタモールが好ましく、その塩としては、例えば、トロメタモール塩酸塩などが挙げられる。
アミノ酸としては、例えば、ε－アミノカプロン酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、セリン、スレオニン、メチオニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、リシン、ヒスチジンなどが挙げられ、これらに光学異性体が存在する場合は、ラセミ体でもエナンチオマー（Ｌ体やＤ体）でもよい。アミノ酸の塩としては、例えば、それらの塩酸塩、酢酸塩などが挙げられる。本発明において、アミノ酸は、ε－アミノカプロン酸、グリシン、Ｌ－グルタミンが好ましく、その塩としては、グリシン塩酸塩、Ｌ－グルタミン塩酸塩などが挙げられる。
本発明において、緩衝剤は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよく、その例としては、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物などが挙げられる。
本発明の水性医薬組成物中の緩衝剤の含有量の下限は、０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。本発明の水性医薬組成物中の緩衝剤の含有量の上限は、例えば２０％（ｗ／ｖ）であり、１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、３％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。本発明の水性医薬組成物中の緩衝剤の含有量は、例えば０．００１～２０％（ｗ／ｖ）であり、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５～３％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．２～１．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。例えば、本発明の水性医薬組成物中の緩衝剤の含有量は、０．００１％（ｗ／ｖ）、０．００２％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、８％（ｗ／ｖ）、１０％（ｗ／ｖ）または２０％（ｗ／ｖ）であってもよい。
本発明の医薬製剤の一態様において、水性医薬組成物は、緩衝剤として、クエン酸またはその塩、および、トロメタモールまたはその塩を含むものが好ましい。この場合、水性医薬組成物中のクエン酸またはその塩、および、トロメタモールまたはその塩の含有量の下限は、それぞれ、０．０００５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。それらの含有量の上限は、それぞれ、１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、３％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。本発明において、水性医薬組成物中のクエン酸またはその塩、および、トロメタモールまたはその塩の含有量は、それぞれ、０．０００５～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５～４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１～３％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．０５～２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１～１．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な界面活性剤、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を適宜配合することができる。
アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられる。リン脂質としては、例えば、レシチンなどが挙げられる。
カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アシルアミノアルキル型アンモニウム塩、アシルアミノアルキルピリジニウム塩、ジアシロキシエチルアンモニウム塩、アルキルイミダゾリン、１－アシルアミノエチル－２－アルキルイミダゾリン、１－ヒドロキシルエチル‐２－アルキルイミダゾリン等が挙げられる。アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩としては、例えば、ベンザルコニウム塩化物、セタルコニウム塩化物などが挙げられる。
非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどが挙げられる。
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０などが挙げられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート６５、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレートなどが挙げられる。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０～１００が好ましく、２０～８０がより好ましく、４０～７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などが挙げられる。
ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５～１００が好ましく、２０～５０がより好ましく、３０～４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油などが挙げられる。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、例えば、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールなどが挙げられる。
ショ糖脂肪酸エステルとしては、例えば、ショ糖ステアリン酸エステルなどが挙げられる。
ビタミンＥ ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
水性医薬組成物に界面活性剤を配合する場合の界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な等張化剤を適宜配合し、浸透圧を調整することができる。水性医薬組成物の浸透圧比は、例えば１であり、医薬品として許容される範囲であれば特に制限されない。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤、非イオン性等張化剤などが挙げられる。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトールなどが挙げられる。
水性医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０２～７％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．３～４％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．５～３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウムなどが挙げられる。
水性医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
水性医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノールなどが挙げられる。
水性医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．０５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００２～０．０１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
水性医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．０５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００２～０．０１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤の例としては、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
水性医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．０２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５～０．０１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
水性医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．０２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５～０．０１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な高分子量重合体を適宜配合することができる。高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。本発明において、高分子量重合体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）が好ましい。
水性医薬組成物に高分子量重合体を配合する場合の高分子量重合体の含有量は、高分子量重合体の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
水性医薬組成物に高分子量重合体を配合する場合の高分子量重合体の含有量は、高分子量重合体の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、ｐＨが６．５以下である限り、医薬品の添加剤として使用可能なｐＨ調整剤を適宜配合することができる。ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。
水性医薬組成物にｐＨ調整剤を配合する場合のｐＨ調整剤の含有量は、ｐＨ調整剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
水性医薬組成物にｐＨ調整剤を配合する場合のｐＨ調整剤の含有量は、ｐＨ調整剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
本発明において、水性医薬組成物には、医薬品の添加剤として使用可能な基剤を適宜配合することができる。基剤の例としては、水、精製水、生理食塩水などが挙げられる。
本発明において、水性医薬組成物は、経口または非経口投与することができる。投与経路としては、経口投与、静脈内投与、経皮投与、眼局所投与（例えば、点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与）などが挙げられる。
本発明の医薬製剤は、後述する包装体に収容可能な剤形であれば特に制限されるものではなく、眼疾患用製剤、例えば点眼剤、眼ゲル剤、注射剤等の剤形で使用することができる。本発明の医薬製剤は、点眼剤として使用することが特に好ましい。
これらの剤形は当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
これらの剤形は当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
本発明の医薬製剤は、水性医薬組成物を特定の波長範囲の光線を遮断する包装体に収容することによって提供される。包装体は、医薬製剤について通常想定される保存状態において、特定の波長範囲の光線を遮断できるものであればよく、その密閉性は特に制限されない。また、包装体への水性医薬組成物の収容手段は、包装体の形態などに従って常法により充填すればよい。
本発明において、「包装体」とは、本発明の水性医薬組成物を直接的または間接的に収容するものを意味する。包装体のうち、本発明の水性医薬組成物を直接収容するものを「１次包装体」といい、本発明の水性医薬組成物を間接的に収容するものを「２次包装体」という。
１次包装体の例としては、点眼剤容器、注射剤容器、チューブ状容器、ボトル状容器、スプレー容器などが挙げられ、２次包装体の例としては、薬袋、アルミピロー、函、シュリンク、紙ラベルなどが挙げられる。１次包装体および２次包装体は、アルミホイルなどアルミ製の包装体は含まない。
本発明において、包装体により遮断する光線の波長範囲は、２１０～３８０ｎｍであり、好ましくは２１５～３４０ｎｍおよび３５０～３８０ｎｍであり、より好ましくは２１６ｎｍ～３１０ｎｍおよび３７０～３８０ｎｍであり、最も好ましくは、２１６、２４７、２７８、３１０または３７２ｎｍである。
本発明において、前記波長範囲の「光線を遮断する」とは、当該波長範囲の光線の光透過率が５０％以下であること、もしくは、遮光率が５０％超であることまたは当該波長範囲の光線の光透過率の平均値が５０％以下であること、もしくは、遮光率の平均が５０％超であることを意味する。例えば、波長２１０～３８０ｎｍの光線を遮断する包装体」とは、波長２１０～３８０ｎｍの光線の光透過率または波長２１０～３８０ｎｍの光線の光透過率の平均値が５０％以下である包装体を意味する。本発明において、波長２１０～３８０ｎｍの光線の光透過率またはその平均値は、光に対する安定性をより向上させる観点から、３０％以下であることが好ましく、２０％以下であることがより好ましく、１５％以下であることがさらに好ましく、１０％以下であることが特に好ましく、５％以下であることが最も好ましい。
なお、本発明において、光透過率の測定方法は、紫外可視分光計を用いて２１０～８００ｎｍの波長の光透過率を測定し、算出することができる。なお、包装体の全てが前記波長範囲の光線を遮断する必要はないが、包装体の内表面の総面積のうち、５０％以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが好ましく、６０％以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのがより好ましく、７０％以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのがさらに好ましく、８０％以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのがさらにより好ましく、９０％以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが特に好ましく、９５％以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが特により好ましく、１００％の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが最も好ましい。包装体の内表面の総面積のうちの一部が前記波長範囲の光線を遮断する態様として、例えば、前記波長範囲の光線を遮断しない１次包装体（点眼剤容器など）の側面に前記波長範囲の光線を遮断する２次包装体（シュリンク、紙ラベルなど）が巻き付けられた態様が好ましい。
なお、本発明において、光透過率の測定方法は、紫外可視分光計を用いて２１０～８００ｎｍの波長の光透過率を測定し、算出することができる。なお、包装体の全てが前記波長範囲の光線を遮断する必要はないが、包装体の内表面の総面積のうち、５０％以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが好ましく、６０％以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのがより好ましく、７０％以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのがさらに好ましく、８０％以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのがさらにより好ましく、９０％以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが特に好ましく、９５％以上の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが特により好ましく、１００％の面積が前記波長範囲の光線を遮断するのが最も好ましい。包装体の内表面の総面積のうちの一部が前記波長範囲の光線を遮断する態様として、例えば、前記波長範囲の光線を遮断しない１次包装体（点眼剤容器など）の側面に前記波長範囲の光線を遮断する２次包装体（シュリンク、紙ラベルなど）が巻き付けられた態様が好ましい。
本発明の医薬製剤が２次包装体を含む場合、１次包装体または２次包装体のいずれかが前記波長範囲の光線を遮断すればよい。また、１次包装体と２次包装体が単独で前記波長範囲の光線を遮断できなくとも、１次包装体と２次包装体を組み合わせた結果として前記波長範囲の光線を遮断できてもよく、この場合、２次包装体は複数あってもよい。本発明の医薬製剤は、流通時および保管時だけでなく、使用時においても、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩の分解を抑制するという観点から、１次包装体が特定の波長範囲の光線を遮断するものであることが望ましい。
本発明において、包装体の材質は、特に制限されるものではないが、例えば、プラスチック製、セルロース製、パルプ製、ゴム製、金属製などが挙げられる。
水性医薬組成物を直接収容する１次包装体としては、プラスチック製容器が好ましく、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩をより安定化する観点から、ポリエチレン系樹脂製容器、ポリプロピレン製容器およびポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器がより好ましく、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩をより長期的に安定化する観点から、ポリエチレン系樹脂製容器およびポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器が最も好ましい。また、内部の視認性の観点から１次包装体は透明容器であることが好ましい。透明容器である場合、内部が視認できる程度に透明であればよく、視認できる程度に透明であるとは、可視光線（波長約４００ｎｍ～約８００ｎｍ）の透過率またはその平均値が、例えば、２０％以上であり、３０％以上が好ましく、４０％以上がより好ましく、５０％以上がさらに好ましく、６０％以上がさらにより好ましく、７０％以上が特に好ましく、８０％以上が特により好ましく、９０％以上が最も好ましい。容器の全てが内部が視認できる程度に透明である必要はないが、容器の外表面の総面積のうち、３０％以上の面積が透明であることが好ましく、５０％以上の面積が透明であることがより好ましく、７０％以上の面積が透明であることがさらに好ましく、８０％以上の面積が透明であることがさらにより好ましく、９０％以上の面積が透明であることが特に好ましく、９５％以上の面積が透明であることが最も好ましい。また、１次包装体は透明容器でなくてもよい。
水性医薬組成物を間接的に収容する２次包装体の材質としては、加工性等の観点から、プラスチック製、セルロース製、パルプ製、紙製などであるのが好ましい。また、２次包装体は透明でなくてもよいが、内部の視認性の観点から２次包装体も透明であってもよい。２次包装体が透明である場合、内部が視認できる程度に透明であればよく、視認できる程度に透明であるとは、可視光線（波長約４００ｎｍ～約８００ｎｍ）の透過率またはその平均値が、例えば、２０％以上であり、３０％以上が好ましく、４０％以上がより好ましく、５０％以上がさらに好ましく、６０％以上がさらにより好ましく、７０％以上が特に好ましく、８０％以上が特により好ましく、９０％以上が最も好ましい。２次包装体の全てが内部が視認できる程度に透明である必要はないが、２次包装体の外表面の総面積のうち、１％以上の面積が透明であることが好ましく、５％以上の面積が透明であることが好ましく、１０％以上の面積が透明であることがより好ましく、３０％以上の面積が透明であることがさらに好ましく、５０％以上の面積が透明であることがさらにより好ましく、９０％以上の面積が透明であることが特に好ましく、９５％以上の面積が透明であることが最も好ましい。また、２次包装体は透明容器でなくてもよく、内部が視認できるための透明のスリット（視認用窓）が入っているものでもよい。
水性医薬組成物を間接的に収容する２次包装体の材質としては、加工性等の観点から、プラスチック製、セルロース製、パルプ製、紙製などであるのが好ましい。また、２次包装体は透明でなくてもよいが、内部の視認性の観点から２次包装体も透明であってもよい。２次包装体が透明である場合、内部が視認できる程度に透明であればよく、視認できる程度に透明であるとは、可視光線（波長約４００ｎｍ～約８００ｎｍ）の透過率またはその平均値が、例えば、２０％以上であり、３０％以上が好ましく、４０％以上がより好ましく、５０％以上がさらに好ましく、６０％以上がさらにより好ましく、７０％以上が特に好ましく、８０％以上が特により好ましく、９０％以上が最も好ましい。２次包装体の全てが内部が視認できる程度に透明である必要はないが、２次包装体の外表面の総面積のうち、１％以上の面積が透明であることが好ましく、５％以上の面積が透明であることが好ましく、１０％以上の面積が透明であることがより好ましく、３０％以上の面積が透明であることがさらに好ましく、５０％以上の面積が透明であることがさらにより好ましく、９０％以上の面積が透明であることが特に好ましく、９５％以上の面積が透明であることが最も好ましい。また、２次包装体は透明容器でなくてもよく、内部が視認できるための透明のスリット（視認用窓）が入っているものでもよい。
本発明において、「ポリエチレン（ＰＥ）系樹脂製容器」（以下、「ＰＥ容器」とすることもある）とは、容器のうち少なくとも水性医薬組成物と接する部分がポリエチレン系樹脂である容器を意味する。ポリエチレンとしては、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）などが挙げられる。また、「ポリプロピレン（ＰＰ）系樹脂製容器」（以下、「ＰＰ容器」とすることもある）とは、容器のうち少なくとも水性医薬組成物と接する部分がポリプロピレン系樹脂である容器を意味する。「ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）系樹脂製容器」（以下、「ＰＥＴ容器」とすることもある）とは、容器のうち少なくとも水性医薬組成物と接する部分がポリエチレンテレフタレート系樹脂である容器を意味する。
また、本発明の医薬製剤は、滅菌処理された水性医薬組成物を含むことが好ましい。水性医薬組成物の滅菌方法としては、例えば、電子線（ＥＢ）滅菌、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌、過酸化水素滅菌、ガンマ線滅菌、フィルターろ過滅菌、高圧蒸気（ＡＣ）滅菌等が挙げられる。本発明の医薬製剤において、水性医薬組成物の滅菌方法としては、フィルターろ過滅菌が特に好ましい。
本発明において、「電子線滅菌」または「ＥＢ滅菌」とは、電子線を利用して菌等を死滅させることができる滅菌方法であり、電子線を用いて滅菌処理する方法であれば特に制限されない。例えば、照射する線量であれば１～１００ｋＧｙ、照射時間であれば数秒～数分の間で、適宜選択できる。
本発明において、「エチレンオキサイドガス滅菌」または「ＥＯＧ滅菌」とは、エチレンオキサイドガスを用いて菌等を死滅させることができる滅菌方法であり、エチレンオキサイドガスを用いて滅菌処理する方法であれば特に制限されない。例えば、滅菌温度は３０～６０℃、滅菌時間は１～１０時間、使用されるガスはエチレンオキサイドガスのみ、またはエチレンオキサイドガスと二酸化炭素等との混合ガスであってもよく、適宜選択できる。
本発明において、「過酸化水素滅菌」とは、過酸化水素を利用して菌等を死滅させることができる滅菌方法であり、過酸化水素を用いて滅菌処理する方法であれば特に制限されない。
本発明において、「ガンマ線滅菌」とは、ガンマ線を利用して菌等を死滅させることができる滅菌方法であり、ガンマ線を用いて滅菌処理する方法であれば特に制限されない。
本発明において、「フィルターろ過滅菌」とは、孔径０．２２μｍメンブレンフィルターを用いて菌等をろ過によって除去する滅菌方法である。メンブレンフィルターは、ＰＶＤＦ（フッ化ポリビニリデン）、ＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＭＣＥ（セルロース混合エステル）等の材質のフィルターを用いてもよく、また、異なる孔径のもの、例えば、孔径０．１～０．３μｍ、孔径０．２～０．２５μｍ、孔径０．２μｍ、孔径０．２１μｍ、孔径０．２３μｍ、孔径０．２４μｍ、孔径０．２５μｍのものを用いてもよい。
本発明において、「高圧蒸気（ＡＣ）滅菌」とは、高圧蒸気滅菌器（オートクレーブ）を用いて菌等を死滅させることができる滅菌方法であり、高圧蒸気滅菌器（オートクレーブを用いて滅菌処理する方法であれば特に制限されない。例えば、１１５～１１８℃で３０分間、１２１～１２４℃で１５～２０分間、または１２６～１２９℃で１０分間などの条件下で行われ、対象物が無菌状態に達するまで行われるものが好ましい。
本発明の医薬製剤を点眼剤として使用する場合、その点眼剤容器は、１部材から構成されるものであってもよく、複数の部材から構成されるものであってもよい。本発明において、水性医薬組成物は、例えば、１部材から構成される１ピース型点眼剤容器、２部材から構成される２ピース型点眼剤容器または３部材から構成される３ピース型点眼剤容器のいずれに収容されていてもよい。例えば、３ピース型点眼剤容器は、水性医薬組成物を収容する容器本体と中栓、キャップの３部材から形成される。またブロー成形と薬液充填を同時に行う一体成型型容器もその部材数に即して前記の点眼剤容器に含まれる。容器が複数の部材から形成される場合には、同一の材質による部材で形成されてもよく、異なる材質による部材で形成されてもよい。
本発明の医薬製剤を点眼剤として使用する場合、マルチドーズ型容器、１回使い切りのユニットドーズ型容器またはＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｆｒｅｅ Ｍｕｌｔｉ Ｄｏｓｅ）容器のいずれに収容されていてもよい。
本発明の医薬製剤は、緑内障、高眼圧症、近視などの眼疾患の治療に使用することができる。
本発明は、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、プラスチック製容器に収容されている、医薬製剤を提供するものである。上記の本発明の詳細な説明は、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、プラスチック樹脂製容器に収容されている、医薬製剤にも適用される。
本発明において、水性医薬組成物は、プラスチック製容器に収容され、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩をより安定化する観点から、好ましくはポリエチレン系樹脂製容器、ポリプロピレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器に収容され、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩をより長期的に安定化する観点から、最も好ましくはポリエチレン系樹脂製容器およびポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器に収容される。プラスチック製容器に収容されることにより、そのほかの容器に比べ、特に、水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩が安定化される。
本発明において、水性医薬組成物は、プラスチック製容器に収容され、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩をより安定化する観点から、好ましくはポリエチレン系樹脂製容器、ポリプロピレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器に収容され、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩をより長期的に安定化する観点から、最も好ましくはポリエチレン系樹脂製容器およびポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器に収容される。プラスチック製容器に収容されることにより、そのほかの容器に比べ、特に、水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩が安定化される。
本発明は、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含むフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物を含む、医薬製剤を提供するものである。上記の本発明の詳細な説明は、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含むフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物を含む、医薬製剤にも適用される。
本発明において、水性医薬組成物は、フィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である。フィルターろ過滅菌されることにより、そのほかの滅菌方法に比べ、特に、水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩が安定化される。
本発明において、水性医薬組成物は、フィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である。フィルターろ過滅菌されることにより、そのほかの滅菌方法に比べ、特に、水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩が安定化される。
本発明は、水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を安定化する方法を提供するものである。上記の本発明の詳細な説明は、水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を安定化する方法にも適用される。
本発明において、水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を安定化する方法は、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含有する水性医薬組成物を波長２１０～３８０ｎｍの光線を遮断する包装体に収容することを特徴とする、方法を含む。かかる方法では、光照射に対する（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩の分解が抑制され、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩は、光に対して安定となる。
本発明において、水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を安定化する方法は、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物をプラスチック製容器に収容すること、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩をより安定化する観点から、好ましくはポリエチレン系樹脂容器、ポリプロピレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂容器に収容すること、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩をより長期的に安定化する観点から、最も好ましくはポリエチレン系樹脂製容器およびポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器に収容することを特徴とする、方法を含む。かかる方法では、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンの加水分解が抑制され、その加水分解体である５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンの生成を抑制することができる。また、かかる方法では、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩は、熱に対して安定となる。
本発明において、水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を安定化する方法は、（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、フィルターろ過滅菌する工程を含む。かかる方法では、水性医薬組成物中の加水分解体および（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オン由来の類縁物質の生成を効果的に抑制することができる。
以下に実施例を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例における各成分の配合量（％（ｗ／ｖ））は組成物１００ｍＬ中の含量（ｇ）である。
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例における各成分の配合量（％（ｗ／ｖ））は組成物１００ｍＬ中の含量（ｇ）である。
［製剤例１］
点眼剤（１００ｍＬ中）
ＡＦＤＸ０２５０ ０．１ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．５ｇ
トロメタモール ０．５ｇ
グリセリン ２．０ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
滅菌法；フィルター濾過滅菌
容器；ポリエチレン系樹脂製容器（波長２１０～３８０ｎｍの光線の光透過率が１０％以下）
点眼剤（１００ｍＬ中）
ＡＦＤＸ０２５０ ０．１ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．５ｇ
トロメタモール ０．５ｇ
グリセリン ２．０ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
滅菌法；フィルター濾過滅菌
容器；ポリエチレン系樹脂製容器（波長２１０～３８０ｎｍの光線の光透過率が１０％以下）
［製剤例２］
点眼剤（１００ｍＬ中）
ＡＦＤＸ０２５０ ０．３ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．２５ｇ
クエン酸水和物 ０．０２ｇ
ε－アミノカプロン酸 ０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
滅菌法；フィルター濾過滅菌
容器；ポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器（波長２１０～３８０ｎｍの光線の光透過率が１０％以下）
点眼剤（１００ｍＬ中）
ＡＦＤＸ０２５０ ０．３ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．２５ｇ
クエン酸水和物 ０．０２ｇ
ε－アミノカプロン酸 ０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
滅菌法；フィルター濾過滅菌
容器；ポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器（波長２１０～３８０ｎｍの光線の光透過率が１０％以下）
［製剤例３］
点眼剤（１００ｍＬ中）
ＡＦＤＸ０２５０ ０．５ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．２５ｇ
クエン酸水和物 ０．０２ｇ
Ｌ－リンゴ酸 ０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
滅菌法；フィルター濾過滅菌
容器；ポリエチレン系樹脂製容器（波長２１０～３８０ｎｍの光線の光透過率が１０％以下）
点眼剤（１００ｍＬ中）
ＡＦＤＸ０２５０ ０．５ｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ０．２５ｇ
クエン酸水和物 ０．０２ｇ
Ｌ－リンゴ酸 ０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
滅菌法；フィルター濾過滅菌
容器；ポリエチレン系樹脂製容器（波長２１０～３８０ｎｍの光線の光透過率が１０％以下）
なお、前記製剤例１～３におけるＡＦＤＸ０２５０、緩衝剤、添加剤の種類や配合量を適宜調整し所望の組成物を得ることができる。
実施例１：熱安定性試験（１）
ＡＦＤＸ０２５０の医薬製剤中での熱に対する安定性を、一定条件下で保存した後の副生成物であるＡＦＤＸ０２５０の加水分解体の生成量を確認することにより評価した。
ＡＦＤＸ０２５０の医薬製剤中での熱に対する安定性を、一定条件下で保存した後の副生成物であるＡＦＤＸ０２５０の加水分解体の生成量を確認することにより評価した。
（１）被験製剤
表１に示す処方の水性医薬組成物（製剤１）を常法により調製した後、組成物を、ＰＥ容器、ＰＰ容器、ＰＥＴ容器およびガラス製容器に充填して被験製剤を調製した。
表１に示す処方の水性医薬組成物（製剤１）を常法により調製した後、組成物を、ＰＥ容器、ＰＰ容器、ＰＥＴ容器およびガラス製容器に充填して被験製剤を調製した。
（２）試験方法
調製した被験製剤を２５℃で１ヵ月間保存した。１ヵ月保存後の各被験製剤中のＡＦＤＸ０２５０の加水分解により生じる５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オン（以下、「加水分解体」とすることもある）の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その生成率（％）を算出した。なお、生成率（％）は、被験製剤中に含まれるＡＦＤＸ０２５０の質量を１００％とした場合の割合（％）である。
調製した被験製剤を２５℃で１ヵ月間保存した。１ヵ月保存後の各被験製剤中のＡＦＤＸ０２５０の加水分解により生じる５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オン（以下、「加水分解体」とすることもある）の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その生成率（％）を算出した。なお、生成率（％）は、被験製剤中に含まれるＡＦＤＸ０２５０の質量を１００％とした場合の割合（％）である。
（３）結果
各被験製剤中のＡＦＤＸ０２５０の加水分解体の生成率（％）を、表２に示す。
各被験製剤中のＡＦＤＸ０２５０の加水分解体の生成率（％）を、表２に示す。
本試験結果に示されるように、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩を含む水性医薬組成物は、ガラス製容器に比べて、プラスチック製容器に収容することによって、加水分解体の生成率が低く抑えられた。この結果、プラスチック製容器に収容することによってＡＦＤＸ０２５０は水性医薬組成物中で優れた安定性を有することが確認された。
実施例２：熱安定性試験（２）
ＡＦＤＸ０２５０の医薬製剤中での熱に対する安定性を、一定条件下で保存した後の被験製剤中の析出物を目視にて確認することにより評価した。
ＡＦＤＸ０２５０の医薬製剤中での熱に対する安定性を、一定条件下で保存した後の被験製剤中の析出物を目視にて確認することにより評価した。
（１）被験製剤
実施例１で調製した製剤１を、ＰＥ容器、ＰＥＴ容器、ＰＰ容器およびガラス製容器に充填して被験製剤を調製した。
実施例１で調製した製剤１を、ＰＥ容器、ＰＥＴ容器、ＰＰ容器およびガラス製容器に充填して被験製剤を調製した。
（２）試験方法
調製した被験製剤を４０℃で２週間保存した。保存後の被験製剤の析出物の発生の有無を目視にて確認した。
調製した被験製剤を４０℃で２週間保存した。保存後の被験製剤の析出物の発生の有無を目視にて確認した。
（３）結果
試験結果を、表３に示す。表中の「－」は、析出物の発生なしを示す。
試験結果を、表３に示す。表中の「－」は、析出物の発生なしを示す。
本試験結果に示されるように、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩を含む水性医薬組成物をガラス製容器に収容した場合には２週間後に析出物の発生が認められたが、プラスチック製容器に収容した場合には析出物の発生は認められなかった。この結果、プラスチック製容器に収容することによってＡＦＤＸ０２５０は水性医薬組成物中で優れた保存安定性を有することが確認された。
実施例３：吸収波長測定試験
ＡＦＤＸ０２５０の吸収波長を測定した。
ＡＦＤＸ０２５０の吸収波長を測定した。
（１）被験製剤
ＡＦＤＸ０２５０（１０ｍｇ）をアセトニトリルに溶解し、正確に１００ｍＬとすることで０．０１％ＡＦＤＸ０２５０溶液を調製した。この溶液を４倍希釈し、０．００２５％ＡＦＤＸ０２５０溶液を調製し、被験製剤とした。
ＡＦＤＸ０２５０（１０ｍｇ）をアセトニトリルに溶解し、正確に１００ｍＬとすることで０．０１％ＡＦＤＸ０２５０溶液を調製した。この溶液を４倍希釈し、０．００２５％ＡＦＤＸ０２５０溶液を調製し、被験製剤とした。
（２）試験方法
紫外可視分光計を用いて調製した被験製剤の吸収スペクトルを測定した。
紫外可視分光計を用いて調製した被験製剤の吸収スペクトルを測定した。
（３）結果
試験結果を、図１に示す。
試験結果を、図１に示す。
本試験結果に示されるように、約３３０ｎｍより長波長ではＡＦＤＸ０２５０の吸収が認められなかった。
実施例４：光安定性試験（１）
ＡＦＤＸ０２５０またはその塩を含む水性医薬組成物の光照射に対する安定性を検討した。
ＡＦＤＸ０２５０またはその塩を含む水性医薬組成物の光照射に対する安定性を検討した。
（１）被験製剤
上表１に示す処方の製剤１および表４に示す処方の製剤２を常法により調製し、被験製剤とした。
上表１に示す処方の製剤１および表４に示す処方の製剤２を常法により調製し、被験製剤とした。
（２）試験方法
調製した被験製剤を、多波長照射分光計を用いて特定波長を２４時間照射し、照射後の各照射波長における被験製剤中のＡＦＤＸ０２５０の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その残存率（％）を算出した。なお、残存率（％）は、被験製剤中に含まれるＡＦＤＸ０２５０の質量を１００％とした場合の割合（％）である。
調製した被験製剤を、多波長照射分光計を用いて特定波長を２４時間照射し、照射後の各照射波長における被験製剤中のＡＦＤＸ０２５０の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その残存率（％）を算出した。なお、残存率（％）は、被験製剤中に含まれるＡＦＤＸ０２５０の質量を１００％とした場合の割合（％）である。
（３）結果
試験結果を、図２に示す。
試験結果を、図２に示す。
本試験結果に示されるように、波長２１６～３１０ｎｍおよび３７２ｎｍでＡＦＤＸ０２５０は分解された。特に、ＡＦＤＸ０２５０の吸収波長ではない３７０ｎｍでもＡＦＤＸ０２５０の分解が認められた。この結果、ＡＦＤＸは光に対して不安定であるものの、これら特定の波長に限られることが分かり、これらの波長を含む波長範囲の光線を遮断することによって、水性医薬組成物中でのＡＦＤＸ０２５０の光安定性が確保できることが示唆された。
実施例５：光安定性試験（２）
ＡＦＤＸ０２５０またはその塩を含む水性医薬組成物を包装体に収容した医薬製剤の光照射に対する安定性を検討した。
ＡＦＤＸ０２５０またはその塩を含む水性医薬組成物を包装体に収容した医薬製剤の光照射に対する安定性を検討した。
（１）被験製剤
実施例４で調製した製剤２を、ガラス製容器、点眼剤容器（A）、シュリンク包装された点眼剤容器（A）、紙ラベル包装された点眼剤容器（A）、函包装された点眼剤容器（A）、薬袋（A）、薬袋（B）、薬袋（C）、薬袋（D）に包装された点眼剤容器（A）、アルミピロー包装された点眼剤容器（A）、点眼剤容器（B）、点眼剤容器（C）および点眼剤容器（D）に充填して被験製剤を調製した。
実施例４で調製した製剤２を、ガラス製容器、点眼剤容器（A）、シュリンク包装された点眼剤容器（A）、紙ラベル包装された点眼剤容器（A）、函包装された点眼剤容器（A）、薬袋（A）、薬袋（B）、薬袋（C）、薬袋（D）に包装された点眼剤容器（A）、アルミピロー包装された点眼剤容器（A）、点眼剤容器（B）、点眼剤容器（C）および点眼剤容器（D）に充填して被験製剤を調製した。
（２）試験方法
調製した被験製剤を、１２０万ｌｕｘ・ｈｒ以上曝光したときの、ＡＦＤＸ０２５０の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その残存率（％）を算出した。なお、残存率（％）は、被験製剤中に含まれるＡＦＤＸ０２５０の質量を１００％とした場合の割合（％）である。
また、各種容器および容器に包装した２次包装体の各波長における光線の光透過率を測定した。
調製した被験製剤を、１２０万ｌｕｘ・ｈｒ以上曝光したときの、ＡＦＤＸ０２５０の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その残存率（％）を算出した。なお、残存率（％）は、被験製剤中に含まれるＡＦＤＸ０２５０の質量を１００％とした場合の割合（％）である。
また、各種容器および容器に包装した２次包装体の各波長における光線の光透過率を測定した。
（３）結果
各包装体におけるＡＦＤＸ０２５０の残存率（％）を、表５に示す。また、各種容器および容器に包装した２次包装体の各波長における光線の光透過率を測定した結果を図３に示し、各種容器および容器に包装した２次包装体の光透過率が１０％以下、２０％以下、３０％以下および５０％以下を示す波長を、表６に示す。また、波長３７０ｎｍにおける各種容器の光透過率を、表７に示す。
各包装体におけるＡＦＤＸ０２５０の残存率（％）を、表５に示す。また、各種容器および容器に包装した２次包装体の各波長における光線の光透過率を測定した結果を図３に示し、各種容器および容器に包装した２次包装体の光透過率が１０％以下、２０％以下、３０％以下および５０％以下を示す波長を、表６に示す。また、波長３７０ｎｍにおける各種容器の光透過率を、表７に示す。
本試験結果により、波長２１６～３１０ｎｍおよび３７２ｎｍの波長における光線の光透過率を５０％以下に抑える包装体に、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩を含む水性医薬組成物を収容することによってＡＦＤＸ０２５０の光分解を抑制できることが確認された。この結果、これらの特定の波長を含む波長範囲の光線の光透過率を５０％以下に抑える包装体を用いることによって、水性医薬組成物中でのＡＦＤＸ０２５０の光安定性が確保できることが示された。
実施例６：安定性評価試験
ＡＦＤＸ０２５０またはその塩を含む水性医薬組成物を滅菌処理し、製剤中のＡＦＤＸ０２５０の安定性を検討した。
ＡＦＤＸ０２５０またはその塩を含む水性医薬組成物を滅菌処理し、製剤中のＡＦＤＸ０２５０の安定性を検討した。
（１）被験製剤
クエン酸ナトリウム水和物２．５ｇを精製水に溶解し、正確に１００ｍＬとすることで２．５％クエン酸ナトリウム水和物溶液を調製した。クエン酸水和物０．２ｇを精製水に溶解し、正確に１００ｍＬとすることで０．２％クエン酸水和物溶液を調製した。塩化ナトリウム５ｇを精製水に溶解し、正確に５０ｍＬとすることで１０％塩化ナトリウム溶液を調製した。ＡＦＤＸ０２５０を０．２５ｇ量り取り、２．５％クエン酸ナトリウム水和物溶液、０．２％クエン酸水和物溶液、１０％塩化ナトリウム溶液をそれぞれ１０ｍＬずつ測り入れ、精製水を使用して正確に５０ｍＬとすることで、被験製剤を調製した。
クエン酸ナトリウム水和物２．５ｇを精製水に溶解し、正確に１００ｍＬとすることで２．５％クエン酸ナトリウム水和物溶液を調製した。クエン酸水和物０．２ｇを精製水に溶解し、正確に１００ｍＬとすることで０．２％クエン酸水和物溶液を調製した。塩化ナトリウム５ｇを精製水に溶解し、正確に５０ｍＬとすることで１０％塩化ナトリウム溶液を調製した。ＡＦＤＸ０２５０を０．２５ｇ量り取り、２．５％クエン酸ナトリウム水和物溶液、０．２％クエン酸水和物溶液、１０％塩化ナトリウム溶液をそれぞれ１０ｍＬずつ測り入れ、精製水を使用して正確に５０ｍＬとすることで、被験製剤を調製した。
（２）試験方法
調製した被験製剤にガンマ線滅菌処理、フィルターろ過滅菌処理または高圧蒸気（ＡＣ）滅菌処理を実施して、無菌な製剤とした。無菌処理後のＡＦＤＸ０２５０の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その残存率（％）を算出した。なお、残存率（％）は、被験製剤中に含まれるＡＦＤＸ０２５０の質量を１００％とした場合の割合である。また、ガンマ線滅菌処理を施された被験製剤を除き、ＡＦＤＸ０２５０由来の加水分解体（５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オン）の量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量した。
調製した被験製剤にガンマ線滅菌処理、フィルターろ過滅菌処理または高圧蒸気（ＡＣ）滅菌処理を実施して、無菌な製剤とした。無菌処理後のＡＦＤＸ０２５０の含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、その残存率（％）を算出した。なお、残存率（％）は、被験製剤中に含まれるＡＦＤＸ０２５０の質量を１００％とした場合の割合である。また、ガンマ線滅菌処理を施された被験製剤を除き、ＡＦＤＸ０２５０由来の加水分解体（５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オン）の量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量した。
（３）結果
各滅菌処理が施された被験製剤中のＡＦＤＸ０２５０の残存率（％）および加水分解体の含有量（％）を、表８に示す。
各滅菌処理が施された被験製剤中のＡＦＤＸ０２５０の残存率（％）および加水分解体の含有量（％）を、表８に示す。
本試験結果により、フィルターろ過滅菌処理が施された製剤では、ＡＦＤＸ０２５０の残存率低下および加水分解体の生成を効果的に抑制することが確認された。この結果、本発明の医薬製剤は、フィルターろ過滅菌処理を施すことによって、さらに高い保存安定性を維持できることが示された。
本発明によれば、ＡＦＤＸ０２５０またはその塩の水性医薬組成物中での熱安定性および光安定性などの安定性を改善できるため、安定性に優れた医薬製剤を提供することができる。
Claims (15)
- （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、波長２１０～３８０ｎｍの光線を遮断する包装体に収容されている、医薬製剤。
- 包装体が、波長２１０～３８０ｎｍの光線の光透過率またはその平均値が２０％以下のものである、請求項１に記載の医薬製剤。
- 包装体が、波長２１０～３８０ｎｍ以下の光線の光透過率またはその平均値が１０％以下のものである、請求項１に記載の医薬製剤。
- 包装体が、１次包装体および２次包装体を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- １次包装体が、プラスチック製容器である、請求項４に記載の医薬製剤。
- 前記プラスチック製容器が、ポリエチレン系樹脂製容器、ポリプロピレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器である、請求項５に記載の医薬製剤。
- 前記水性医薬組成物がフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物が、プラスチック製容器に収容されている、医薬製剤。
- 前記プラスチック製容器が、ポリエチレン系樹脂製容器、ポリプロピレン系樹脂製容器またはポリエチレンテレフタレート系樹脂製容器である、請求項８に記載の医薬製剤。
- 前記水性医薬組成物がフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物である、請求項８または９に記載の医薬製剤。
- （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含むフィルターろ過滅菌された水性医薬組成物を含む、医薬製剤。
- 点眼剤である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、波長２１０～３８０ｎｍの光線を遮断する包装体に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を安定化する方法。
- （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、プラスチック製容器に収容する工程を含む、前記水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を安定化する方法。
- （Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を含む水性医薬組成物を、フィルターろ過滅菌する工程を含む、前記水性医薬組成物における（Ｒ）－１１－［２－［２－［（ジエチルアミノ）メチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンまたはその塩を安定化する方法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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