CN113164423A - 用非水溶剂稳定化的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含有巴氯芬或其盐、特别是巴氯芬盐酸盐的外用组合物,其表现出优异的对巴氯芬的经皮吸收和优异的稳定性;以及稳定化含有巴氯芬或其盐的制剂的方法。
Description
技术领域
本发明涉及含有巴氯芬或其盐的外用组合物、和稳定化含有巴氯芬或其盐的制剂的方法。
背景技术
巴氯芬已作为口服片剂和鞘内注射剂可商购得到,并已被用作用于治疗如痉挛性瘫痪的疾病的药剂。经皮施用作为将血浆中有效浓度保持在一定水平而不引起对消化系统的副作用(如由于施用口服制剂而引起的恶心)的施用方法是可取的。作为含有巴氯芬的外用制剂,已提出了包含碳原子为6至12的醇和丙二醇的水性制剂(专利文献1)。
巴氯芬容易脱水并缩合。因此,在制备含有巴氯芬的制剂时,必须考虑抑制巴氯芬随时间的变质。作为抑制巴氯芬随时间的变质的方法,已提出添加α-氨基酸的方法(专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:JP S63-253022
专利文献2:JP 2000-34226。
发明内容
(发明要解决的问题)
本发明的目的在于,提供一种含有巴氯芬或其盐、特别是巴氯芬盐酸盐的外用组合物,其具有高经皮吸收性和稳定性。
本发明的目的还在于,提供一种含有巴氯芬或其盐的制剂,其具有高稳定性,抑制了巴氯芬的环缩合反应。
(用于解决问题的手段)
本发明人为了实现上述目的而进行了深入研究,并且已发现特定的酸可以作为巴氯芬的增溶剂、稳定剂和/或经皮吸收促进剂而发挥作用。另外,本发明人已发现当巴氯芬与特定的酸形成的盐溶解于二甲基亚砜(以下也称为“DMSO”)中时,巴氯芬的环化产物(分子内缩合产物)和其他降解产物的生成被抑制,并因此可以产生巴氯芬的高储存稳定性。基于所述新发现,完成了本发明。
即,本发明提供了下述[1]至[4]项。
[1] 外用制剂,其含有巴氯芬盐酸盐。
[2] 根据上述[1]所述的外用制剂,其进一步含有DMSO。
[3] 稳定化含有巴氯芬的制剂的方法,其包括将巴氯芬盐酸盐溶解于有机溶剂或无机溶剂中。
[4] 外用制剂,其含有巴氯芬盐酸盐、DMSO和C16-20脂肪酸。
另外,本发明提供下述[5]至[12]项。
[5] 外用组合物,其含有巴氯芬盐酸盐。
[6] 根据上述[5]所述的外用组合物,其进一步含有DMSO。
[7] 根据上述[5]或[6]所述的外用组合物,其进一步含有一种或多种C16-20脂肪酸。
[8] 根据上述[7]所述的外用组合物,其中所述C16-20脂肪酸是油酸、异硬脂酸或其混合物。
[9] 贴剂制剂,其包含支撑体和在支撑体的一面上层压的粘合层,其中所述粘合层包含根据上述[5]至[8]中任一项所述的外用组合物。
[10] 贴剂制剂,其包含:
(a)溶剂不可渗透的第一片材;
(b)溶剂不可渗透的的第二片材,其贴附于所述第一片材的上表面,与所述第一片材形成非密封区域和围绕所述非密封区域的密封区域,并且具有沿着所述非密封区域的外周边缘环状延伸的形成的切割部分;
(c)运载经皮吸收制剂的构件,其被配置在所述非密封区域中的第一片材与第二片材之间,且固定于所述切割部分内侧的第二片材,并运载上述[5]至[8]中任一项所述的外用组合物;和
(d)粘合性的第三片材,其以可移除的方式贴附于所述第二片材的上表面。
[11] 稳定化含有巴氯芬或其盐的制剂的方法,其包括将巴氯芬盐酸盐溶解于有机溶剂和/或无机溶剂中。
[12] 根据上述[11]所述的方法,其中所述有机溶剂包含DMSO。
(发明的效果)
本发明可以在制备含有巴氯芬作为有效成分的外用制剂时,抑制巴氯芬的环化产物(分子内缩合产物)和其他的降解产物的生成,并且产生高储存稳定性。另外,本发明可以提高巴氯芬的皮肤渗透性。
具体实施方式
[含有巴氯芬或其盐的外用组合物]
本发明的外用组合物含有巴氯芬(4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸)或其盐,优选巴氯芬盐酸盐。巴氯芬可以为外消旋体或光学异构体(R-巴氯芬或S-巴氯芬)的形式。巴氯芬盐酸盐通常溶解于有机溶剂和/或无机溶剂中。所述有机溶剂的实例包括:脂肪酸,如癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、十七烷酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、十八碳-11-烯酸(vaccenic acid)、亚油酸、花生酸和花生四烯酸;酮酸,如乙酰丙酸;一元醇,如癸醇、鲸蜡醇、硬脂醇和油醇;二元醇,如丙二醇、丁二醇和聚乙二醇;三元醇,如丙三醇;脂肪酸酯,如癸二酸二乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、棕榈酸十四烷醇酯和硬脂酸十八烷醇酯;二酯,如丙二醇二乙酸酯;二乙二醇单乙基醚;和二甲基亚砜。所述无机溶剂的实例包括水。所述溶剂可以单独使用。也可以组合使用两种或更多种溶剂。
溶解在有机溶剂和/或无机溶剂中的巴氯芬盐酸盐抑制了巴氯芬的分子内缩合产物(环化产物)和其他降解产物的生成,并且显示出高的储存稳定性。
在本发明的外用组合物中,DMSO用作用于溶解巴氯芬盐酸盐的优选的溶剂。通过添加DMSO,巴氯芬盐酸盐的皮肤渗透性和储存稳定性提高。
在某些实施方案中,本发明的外用组合物可以在包含巴氯芬盐酸盐和DMSO的同时包含一种或多种额外的有机溶剂。上文列出的有机溶剂可以用作所述一种或多种额外的有机溶剂。在某些实施方案中,本发明的外用组合物包含巴氯芬盐酸盐、DMSO和油醇。在某些实施方案中,本发明的外用组合物可以在包含巴氯芬盐酸盐、DMSO和油醇的同时包含一种或多种额外的有机溶剂。
在某些实施方案中,本发明的外用组合物包含巴氯芬盐酸盐、DMSO和C16-20脂肪酸。在某些实施方案中,本发明的外用组合物包含巴氯芬盐酸盐、DMSO、C16-20脂肪酸和丙二醇二乙酸酯。C16-20脂肪酸的实例包括:C16饱和脂肪酸,如棕榈酸;C16不饱和脂肪酸,如棕榈油酸;C18饱和脂肪酸,如硬脂酸和异硬脂酸;C18不饱和脂肪酸,如油酸、亚油酸和亚麻酸;C20饱和脂肪酸,如花生酸;以及C20不饱和脂肪酸,如花生四烯酸。C16-20脂肪酸可以单独使用。也可以组合使用两种或更多种C16-20脂肪酸。在某些实施方案中,C16-20脂肪酸可以是异硬脂酸。
巴氯芬或其盐(优选,巴氯芬盐酸盐)的浓度可以是,例如,相对于外用组合物的总重量为0.2至40重量%、1至30重量%、3至20重量%、5至15重量%、5至12重量%、7至12重量%、10至45重量%、15至40重量%、17至35重量%、18至30重量%或20至30重量%。
在某些实施方案中,DMSO的浓度可以是,例如,相对于外用组合物的总重量为20至99重量%、20至98重量%、25至95重量%、28至95重量%、30至95重量%、32至95重量%、35至95重量%、37至95重量%、39至95重量%、40至95重量%、41至95重量%、42至95重量%、43至95重量%、44至95重量%、45至95重量%、46至95重量%、47至95重量%、48至95重量%、49至95重量%、50至95重量%、51至95重量%、52至95重量%、53至95重量%、54至95重量%、55至95重量%、56至95重量%、57至95重量%、58至95重量%、59至95重量%、60至95重量%、61至95重量%、62至95重量%、63至95重量%、64至95重量%、65至95重量%、66至95重量%、67至95重量%、68至95重量%、69至95重量%、70至95重量%、71至95重量%、72至95重量%、73至95重量%、74至95重量%、75至95重量%、76至95重量%、77至95重量%、78至95重量%、79至95重量%、80至95重量%、81至95重量%、82至95重量%、83至95重量%、84至95重量%或85至95重量%。
在某些实施方案中,DMSO的浓度可以是,例如,相对于外用组合物的总重量为5至50重量%、7至46重量%、10至46重量%、12至45重量%、13至44重量%、14至43重量%、15至42重量%、16至41重量%、17至40重量%、18至39重量%、19至38重量%、20至37重量%、21至36重量%、22至35重量%、23至34重量%、24至33重量%、25至32重量%、25至31重量%或25至30重量%。
在某些实施方案中,C16-20脂肪酸的浓度可以是,例如,相对于外用制剂组合物的总重量为0.5至60重量%、1至50重量%、5至45重量%、10至40重量%、10至38重量%、10至36重量%、12至34重量%、12至32重量%、13至30重量%、14至28重量%、15至25重量%或18至22重量%。
C16-20不饱和脂肪酸的浓度可以是,例如,相对于外用组合物的总重量为0.5至10重量%、0.6至8重量%、0.8至6重量%、0.8至4重量%、0.9至2.5重量%、1.0至2.2重量%或1.2至1.8重量%。C16-20饱和脂肪酸的浓度可以是,例如,相对于外用组合物的总重量为5至50重量%、10至45重量%、12至40重量%、15至35重量%、15至34重量%、15至33重量%、15至32重量%、15至31重量%、15至30重量%、15至29重量%、15至28重量%、15至27重量%、15至26重量%、15至25重量%、15至24重量%、15至23重量%、15至22重量%、15至21重量%、16至21重量%、17至21重量%或18至21重量%。
丙二醇二乙酸酯的浓度可以是,例如,相对于外用组合物的总重量为1至40重量%、2至40重量%、5至40重量%、10至35重量%、15至35重量%、20至35重量%、25至30重量%、5至15重量%、5至12重量%或8至10重量%。
油醇的浓度可以是,例如,相对于外用组合物的总重量为0.4至8重量%、0.5至7重量%、1.0至7重量%、1.5至7重量%、1.8至7重量%、2.0至6.8重量%、2.2至6.6重量%、2.4至6.4重量%、2.5至6.2重量%或2.6至6.2重量%。
当本发明的外用组合物除了DMSO和油醇之外,还包含一种或多种额外的有机溶剂时,所述一种或多种额外的有机溶剂的浓度可以是,例如,相对于外用组合物的总重量为5至90重量%、10至90重量%、15至90重量%、20至90重量%、25至90重量%、30至85重量%、40至85重量%、40至80重量%、5至60重量%、5至55重量%、5至50重量%或10至45重量%。
当本发明的外用组合物包含DMSO和水时,水的浓度可以是,例如,相对于外用组合物的总重量为0至3.0重量%、0至2.5重量%、0至2.0重量%、0至1.5重量%、0至1.0重量%、0至0.8重量%、0至0.6重量%、0至0.5重量%、0至0.4重量%。0至0.3重量%、0至0.2重量%、0至0.1重量%、0至0.08重量%或0至0.05重量%。当水的浓度超过上限值时,巴氯芬的储存稳定性可能降低。
本发明的外用组合物可以用作溶液剂(洗剂)。此外,外用组合物可以以各种类型的外用制剂使用,如凝胶剂、霜剂和贴剂制剂。当本发明的外用组合物用作溶液剂时,所述溶液剂可以例如通过在适当的载体上运载适量的本发明的外用组合物而施用于皮肤。载体的实例包括在WO2016/136732和WO2017/082301中记载的经皮吸收制剂递送系统中使用的运载经皮吸收制剂的构件。这些文献中记载的内容通过引用的方式将其整体并入本说明书中。即,本发明中使用的经皮吸收制剂递送系统可以是下述结构,其包含:
(a)溶剂不可渗透的第一片材;
(b)溶剂不可渗透的第二片材,其贴附于所述第一片材的上表面,与所述第一片材形成非密封区域和围绕所述非密封区域的密封区域,并且具有沿着所述非密封区域的外周边缘环状延伸的形成的切割部分;
(c)运载经皮吸收制剂的构件,其被配置在所述非密封区域中的第一片材与第二片材之间,且固定于所述切割部分内侧的第二片材,并运载本发明的外用组合物;和
(d)粘合性的第三片材,其以可移除的方式贴附于所述第二片材的上表面。
当本发明的外用组合物用作贴剂制剂时,所述贴剂制剂可以例如通过将本发明的外用组合物与公知的粘合剂组合物混合以形成粘合层而制备,所述公知的粘合剂组合物包含聚合物(如橡胶和丙烯酸类聚合物)为基础聚合物。本发明的贴剂制剂可以是包含下述的结构:至少支撑体和在支撑体的一面上层压的含有活性成分的粘合层。
橡胶聚合物的实例包括:合成橡胶,如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下也称为“SIS”)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯-丁二烯橡胶-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯和聚丁烯;和天然橡胶,但不限于此。
丙烯酸系聚合物的实例包括:丙烯酸-丙烯酸辛基酯共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯-N-乙烯基-2-吡咯烷酮-二甲基丙烯酸-1,6-己二醇共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物和丙烯酸2-乙基己基酯-丙烯酸2-羟基乙基酯-乙酸乙烯酯共聚物,但不限于此。
在本发明的贴剂制剂中,粘合层可以进一步包含一种或多种其他添加剂,如增粘剂、软化剂、填充剂和抗氧化剂。
增粘剂的实例包括松香、松香酯、氢化松香酯、萜烯树脂、萜烯酚醛树脂、基于C5的石油树脂、基于C5/C9的石油树脂、基于DCPD(二环戊二烯)的石油树脂、香豆酮-茚树脂和环脂族饱和烃树脂,但不限于此。增粘剂可以单独使用。也可以组合使用两种或更多种增粘剂。
软化剂的实例包括:石油软化剂,如加工油和聚丁烯;基于脂肪油的软化剂,如蓖麻油和椰子油;精制羊毛脂;液体石蜡和凝胶化烃,但不限于此。软化剂可以单独使用。也可以组合使用两种或更多种软化剂。
填充剂的实例包括高岭土、氧化钛、滑石、碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐、硅酸、铝水合物、硫酸钡和硫酸钙,但不限于此。填充剂可以在粘合层变得太柔软时调节粘合层至适当的硬度。
抗氧化剂的实例包括二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠,但不限于此。抗氧化剂可以单独使用。也可以组合使用两种或更多种抗氧化剂。
作为本发明的贴剂制剂中的支撑体,可以使用药物不可渗透且可伸缩或不可伸缩的支撑体。支撑体只要是医药领域中通常使用的则没有特别限定。其实例包括:聚乙烯;聚丙烯;聚丁二烯;乙烯-乙酸乙烯酯共聚物;聚氯乙烯;聚酯(如聚对苯二甲酸乙二醇酯);合成树脂(如尼龙和聚氨基甲酸酯)的膜或片材或它们的层压制品;多孔材料;发泡体;具有沉积铝的膜;纸;纺织布和无纺布。
本发明的贴剂制剂可以通过任何公知的方法(如溶剂法和热熔法)而制备。
本发明的外用制剂可以通过适当的包装材料而包装并储存。包装材料可以是由具有低水渗透性的材料制成的包装材料。具有低水渗透性的材料的实例包括铝层压膜。本发明的外用制剂通过包装材料储存,以便其不与水接触,并因此能够抑制杂质的生成,并产生药物的长期储存稳定性。
本发明的外用制剂可以用于治疗与γ-氨基丁酸(GABA)受体相关的疾病,如脑血管障碍、脑(儿童)瘫、痉挛性脊髓麻痹、脊髓血管障碍、颈椎病、颈椎后纵韧带骨化症、多发性硬化症、肌肉萎缩性侧索硬化症、脊髓小脑变性症(spinocerebellar degeneration)、外伤后遗症(脊髄损伤、头部损伤)和术后后遗症(包括脑和脊髓肿瘤)。本发明的外用制剂可以贴附或施用至需要治疗的对象的皮肤。
实施例
以下参照实施例更具体地描述本发明。但本发明不意图以任何方式限制于此。
(实施例1)
将巴氯芬溶解在水、丙二醇(PG)、丙三醇、乙酸、乳酸、10%盐酸或10%氢氧化钠水溶液中,以制备包含0.25重量%的量的巴氯芬的各溶液。将所制备的溶液各自(10g)在50℃储存,并且在储存的1周和2周后测量各溶液中巴氯芬和其环化产物(分子内缩合产物)的含量。
结果示于下表1中。
[表1]
结果显示,在水、10%盐酸、10%氢氧化钠水溶液和乳酸的溶液中,巴氯芬的环化产物的生成被抑制。
另一方面,在丙二醇和乙酸的溶液中,巴氯芬的含量显著降低。在丙二醇的溶液中,除了环化产物之外的巴氯芬的降解产物也大量生成。
另外,显示巴氯芬在水中是稳定的,但在水中具有低的溶解度(约0.27%)。巴氯芬的浓度不足以被用作外用制剂。然而,显示巴氯芬在10%盐酸和乳酸中具有高溶解度(10%盐酸:约39%;乳酸:约33%),并且在其溶液中是高度稳定的。因此,结果表明使用盐酸和乳酸作为增溶剂可以产生包含巴氯芬的制剂的提高的稳定性。
(实施例2)
将盐酸或乳酸用作增溶剂,以制备包含巴氯芬的各溶液。将各溶液溶解在水、丙二醇、NMP(N-甲基吡咯烷酮)或丙三醇中,以评价巴氯芬在50℃在各制备的溶液中的稳定性。各溶液的制备方法如下所述。
[包含盐酸作为增溶剂的溶液]
将巴氯芬以巴氯芬:10%盐酸=1:2(重量比)的比例溶解在10%盐酸中,以制备巴氯芬在盐酸中的溶液。然后,将巴氯芬在盐酸中的溶液(0.1g)溶解在各溶剂(水除外)(10g)中,以制备各样品。
[包含乳酸作为增溶剂的溶液]
将巴氯芬以巴氯芬:乳酸=1:3(重量比)的比例溶解在乳酸中,以制备巴氯芬在乳酸中的溶液。然后,将巴氯芬在乳酸中的溶液(0.1g)溶解在各溶剂(10g)中,以制备各样品。
结果示于下表2和表3。
[表2]
当将盐酸用作增溶剂时,溶解在盐酸中的巴氯芬在丙二醇和丙三醇中是不稳定的。同样,在巴氯芬在盐酸中的溶液中,生成了除了环化产物之外的巴氯芬的产物。
[表3]
当将乳酸用作增溶剂时,溶解在乳酸中的巴氯芬在溶解在NMP中时在几乎一周内消失,且在NMP中仅含有巴氯芬的环化产物。溶解在乳酸中的巴氯芬在丙二醇中是不稳定的,而在丙三醇和水中是稳定的。
(实施例3)
[巴氯芬盐酸盐溶液的稳定性的评价]
将巴氯芬(10.0g)溶解在10%盐酸(20g)中后,将所制备的溶液中的溶剂冷冻,然后将冷冻产物在冻干机中干燥过夜,以给出巴氯芬盐酸盐。
将所得巴氯芬盐酸盐溶解在水、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、丙二醇或丙三醇中,以制备包含0.25重量%的量的巴氯芬的各溶液。将各制备的溶液在50℃储存,在储存1周和2周后测量溶液中的巴氯芬和其环化产物的含量,以评价巴氯芬的稳定性。
结果示于下表4中。
[表4]
巴氯芬盐酸盐在溶解于所有溶剂中时均是稳定的。特别地,巴氯芬的环化产物的生成被显著抑制。
(实施例4)
[含巴氯芬的经皮制剂的稳定性和皮肤渗透性的评价]
根据下述表5至表7中的组成(重量%)称量各成分并混合。根据常规方法,由各混合物制备含巴氯芬的经皮制剂。各制剂在50℃储存,并且在储存1周和2周后测量所述制剂中巴氯芬和其环化产物的含量,以评价巴氯芬的稳定性。此外,根据使用大鼠皮肤的体外(invitro)试验,评价各制剂中的巴氯芬的皮肤渗透性。
结果示于下表5至7中。
[表5]
包含乳酸的制剂显示出与包含10%盐酸的制剂相比更高的巴氯芬的皮肤渗透性。然而,在制剂稳定性、特别是巴氯芬的环化产物的生成抑制方面,包含10%盐酸的制剂与包含乳酸的制剂相比显示出更优异的效果。
[表6]
[表7]
包含巴氯芬盐酸盐而不是游离形式的巴氯芬的制剂与包含巴氯芬和10%盐酸的制剂相比显示出更高的皮肤渗透性。此外,皮肤渗透性依赖于油醇的浓度而提高。
(实施例5)
[包含DMSO的含巴氯芬的经皮制剂的稳定性和皮肤渗透性的评价]
根据下表8中的组成(重量%)称量各成分并混合。根据常规方法,由各混合物制备含巴氯芬的经皮制剂。各制剂在50℃储存,并且在储存1周和2周后测量所述制剂中巴氯芬和其环化产物的含量,以评价巴氯芬的稳定性。此外,根据使用猪皮肤的体外(in vitro)试验,评价各制剂中的巴氯芬的皮肤渗透性。
结果示于下表8中。
[表8]
DMSO:二甲基亚砜;PG-diAc:丙二醇二乙酸酯;DEGEE:二乙二醇单乙基醚
包含DMSO且基本上不含水的制剂显示出极高的储存稳定性。
(实施例6)
[包含DMSO和C16-20脂肪酸的含巴氯芬的经皮制剂的稳定性和皮肤渗透性的评价]
根据下表9中的组成(重量%)称量各成分并混合。根据常规方法,由各混合物制备含巴氯芬的经皮制剂。各制剂在80℃储存,并且在储存2日后测量所述制剂中巴氯芬和其环化产物的含量,以评价巴氯芬的稳定性。此外,根据使用猪皮肤的体外(in vitro)试验,评价各制剂中的巴氯芬的皮肤渗透性。
结果示于下表9中。
[表9]
DMSO:二甲基亚砜;PG-diAc:丙二醇二乙酸酯;
Oleth-20:聚氧乙烯(20)油醚。
(实施例7)
[含巴氯芬的经皮制剂的长期稳定性的评价]
制备表9中的J-8的含巴氯芬的经皮制剂。将制剂在50℃、40℃和25℃储存3个月,且在储存1个月和3个月后测量制剂中巴氯芬和其环化产物的含量,以评价巴氯芬的长期稳定性。
结果示于下表10中。
[表10]
包含DMSO和C16-20脂肪酸的制剂显示出长期的巴氯芬的高储存稳定性。
(实施例8)
[通过机器制造的含巴氯芬的经皮制剂的长期稳定性的评价]
根据WO2016/136732中记载的经皮吸收剂制剂的递送系统的制造方法,通过机器制造含巴氯芬的经皮制剂,以评价所述制剂的长期稳定性。在该工作实施例中,表9中的J-8的含巴氯芬的经皮制剂(经皮吸收制剂)渗透无纺布(运载经皮吸收制剂的构件),并配置在两层铝层压膜(覆盖片和基片)之间。将各所得经皮制剂在铝袋中包装并储存。然后在储存开始(0个月)时、储存1个月、2个月和3个月后测量制剂中巴氯芬和其环化产物的含量,以评价巴氯芬的长期稳定性。
结果示于下表11中。
[表11]
在上表中,含量(%)意指巴氯芬与其标签量(约44.4mg)的比。包含DMSO和C16-20脂肪酸的机器制造的制剂也显示长期的巴氯芬的高储存稳定性。
(实施例9)
[贴剂制剂的制备]
以下表12和表13中示出的组成(重量%)制备贴剂制剂。根据常规的溶剂法,使用乙酸乙酯和庚烷作为溶剂而制备制剂。
[表12]
[表13]
Claims (8)
1.外用组合物,其含有巴氯芬盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的外用组合物,其进一步含有DMSO。
3.根据权利要求1或2所述的外用组合物,其进一步含有一种或多种C16-20脂肪酸。
4.根据权利要求3所述的外用组合物,其中所述C16-20脂肪酸为油酸、异硬脂酸或其混合物。
5.贴剂制剂,其包含支撑体和在支撑体的一面上层压的粘合层,其中所述粘合层包含根据权利要求1至4中任一项所述的外用组合物。
6.贴剂制剂,其包含:
(a) 溶剂不可渗透的第一片材;
(b) 溶剂不可渗透的的第二片材,其贴附于所述第一片材的上表面,与所述第一片材形成非密封区域和围绕所述非密封区域的密封区域,并且具有沿着所述非密封区域的外周边缘环状延伸的形成的切割部分;
(c) 运载经皮吸收制剂的构件,其被配置在所述非密封区域中的第一片材与第二片材之间,且固定于所述切割部分内侧的第二片材,并运载权利要求1至4中任一项所述的外用组合物;和
(d) 粘合性的第三片材,其以可移除的方式贴附于所述第二片材的上表面。
7.稳定化含有巴氯芬或其盐的制剂的方法,其包括将巴氯芬盐酸盐溶解于有机溶剂和/或无机溶剂中。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述有机溶剂包含DMSO。
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US6629969B2 (en) * | 2001-07-26 | 2003-10-07 | Durect Corporation | Catheter for modification of agent formulation |
US7438701B2 (en) * | 2001-07-26 | 2008-10-21 | Durect Corporation | Local concentration management system |
US20050090554A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-04-28 | John Devane | Treatment of gastroparesis and nonulcer dyspepsia with GABAB agonists |
US20100226972A1 (en) * | 2009-03-06 | 2010-09-09 | Lutz George W | Transdermal pain gel |
US20130165468A1 (en) * | 2010-05-13 | 2013-06-27 | Afgin Pharma, Llc | Topical peripheral neuro-affective (tpna) therapy |
DK2640370T3 (en) * | 2010-11-15 | 2018-06-25 | Neuroderm Ltd | COMPOSITIONS FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF ACTIVE RESOURCES |
ES2776146T3 (es) * | 2011-04-18 | 2020-07-29 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Método para producir un parche adhesivo y parche adhesivo |
US9012486B2 (en) * | 2011-11-14 | 2015-04-21 | Alex Chervinsky | Topical composition for pain relief |
CN110693859A (zh) * | 2012-06-20 | 2020-01-17 | 美德阿利克斯株式会社 | 通过掺混药物、有机溶剂、亲脂性基质和粉末获得的粘附制剂组合物 |
ES2788573T3 (es) * | 2012-09-28 | 2020-10-21 | Nitto Denko Corp | Preparación de parche que contiene óxido de amina |
US20140170593A1 (en) * | 2012-12-18 | 2014-06-19 | Oltuse, Llc | Patch for non-invasive pain relief |
ES2882340T3 (es) * | 2015-02-24 | 2021-12-01 | Medrx Co Ltd | Sistema de administración para medicamento de absorción percutánea y método de fabricarlo |
JP6752215B2 (ja) | 2015-11-12 | 2020-09-09 | 株式会社 メドレックス | 経皮吸収剤デリバリーデバイス及びその製造方法 |
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