WO2019059376A1 - ６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物を薬効成分とする外用剤組成物 - Google Patents

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external preparation
preparation composition
water
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ionic liquid
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PCT/JP2018/035190
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濱本　英利
辰巳　昇
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株式会社 メドレックス
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to an external preparation composition
  • an external preparation composition comprising a compound having a 6-deoxy-7,8-dihydro-6-oxomorphine skeleton (for example, hydromorphone) (hereinafter sometimes referred to as a compound of the present invention) as a pharmaceutically effective component.
  • a compound having a 6-deoxy-7,8-dihydro-6-oxomorphine skeleton for example, hydromorphone
  • a pharmaceutically effective component for example, hydromorphone
  • Patent Document 1 shows that the stability of a drug in a solution can be enhanced by using an ionic liquid under non-aqueous conditions, and the transdermal absorbability of the drug itself is improved.
  • Patent Document 2 discloses a patch preparation containing a basic drug, a fatty acid-based ionic liquid and a potassium salt.
  • an external preparation composition having an excellent transdermal absorbability, which contains an opioid analgesic such as hydromorphone as an active ingredient, which can be used clinically.
  • the present invention provides an external preparation composition exhibiting good transdermal absorbability, which comprises a compound having a 6-deoxy-7,8-dihydro-6-oxomorphine skeleton (for example, hydromorphone) as an active ingredient.
  • a 6-deoxy-7,8-dihydro-6-oxomorphine skeleton for example, hydromorphone
  • non-aqueous base as a base in an external preparation containing a compound having a 6-deoxy-7,8-dihydro-6-oxomorphine skeleton such as hydromorphone as a medicinal ingredient. It has been found that, by using a composition containing a small amount of water and an ionic liquid, it is possible to provide an external preparation composition in which a medicinal ingredient is percutaneously absorbed within a practical range.
  • the external preparation composition of the present invention is good because the miscibility of water or a hydrophilic substance with a non-aqueous base is improved by the addition of an emulsifier, and the effect of water or a hydrophilic substance is improved. It has been found that an external preparation can be prepared. Furthermore, it has also been found that the external preparation composition of the present invention can be added with a hydrophilic antioxidant to improve the stability of the medicinal ingredient. The present inventors completed the present invention based on these findings.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • An external preparation composition comprising a compound having a 6-deoxy-7,8-dihydro-6-oxomorphine skeleton, an ionic liquid and water.
  • An external preparation composition comprising hydromorphone, an ionic liquid, and water.
  • the external preparation composition according to the above (2) which comprises 1.0 to 10 moles of water per mole of the ionic liquid.
  • the external preparation composition according to the above (2) or (3) which contains 0.15 to 4 moles of ionic liquid with respect to 1 mole of hydromorphone.
  • the external preparation composition according to any one of the above (2) to (5) which contains 1.0 to 8.0 mol of water per 1 mol of hydromorphone.
  • the external preparation composition according to any one of the above (2) to (6) which further comprises a non-aqueous base.
  • the external preparation composition according to any one of the above (2) to (7) which further comprises an emulsifier.
  • the external preparation composition according to the above (2) to (8) further comprising a water-soluble antioxidant.
  • the present invention provides the following aspects.
  • (11) The external preparation composition according to the above (1), wherein the compound having a 6-deoxy-7,8-dihydro-6-oxomorphine skeleton is an opioid analgesic.
  • (12) The external preparation composition according to the above (11), wherein the opioid analgesic is oxycodone or hydromorphone.
  • (12) The external preparation composition according to (11) or (12) above, wherein the opioid analgesic is hydromorphone.
  • (14) The external preparation composition according to any one of the above (1) and (11) to (13), wherein the content of water is 1.0 to 10 moles relative to 1 mole of the ionic liquid.
  • the external preparation composition according to (21) above, wherein the non-aqueous base comprises a liquid base and a solid base.
  • the external preparation composition according to the above (28), wherein the water-soluble antioxidant is sodium metabisulfite.
  • a patch wherein an adhesive layer comprising the external preparation composition according to any one of the above (1) and (11) to (29) is formed on a support.
  • the patch according to (30) above which is a non-aqueous patch.
  • a method for producing an external preparation composition which comprises mixing a compound having a 6-deoxy-7,8-dihydro-6-oxomorphine skeleton, an ionic liquid, and water.
  • the method according to (32) which further comprises mixing a non-aqueous base and a volatile solvent.
  • the compound of the present invention is a systemic drug and is used as a narcotic drug, if the concentration in the blood is too high, the narcotic effect which is a side effect is strong, but if the concentration in the blood is too low, the analgesic effect which is the efficacy is not exerted . That is, as a favorable blood concentration transition of the compound, it is to maintain the blood concentration at which the drug effect is exhibited but the side effect is not expressed.
  • the external preparation composition comprising the compound of the present invention as a pharmaceutically active ingredient is an external preparation, the compound is administered in a controlled release manner, the blood concentration of the compound can be easily kept constant over a long period of time, It becomes an easy to obtain dosage form.
  • composition for external use comprising the compound of the present invention as a pharmaceutically effective ingredient contains water and an ionic liquid while using a non-aqueous base as a base, and thereby the preparation of the preparation for external use is effected by the presence of water.
  • the reaction relating to coordination of ions is accelerated, and the coordination of the compound and the ionic liquid is easily coordinated to a form in which the compound is likely to be percutaneously absorbed. Can be improved.
  • the compounds of the present invention are systemic drugs, it is necessary to control the dose volume.
  • the dosage form is a patch
  • the administration area and dosage of the compound of the present invention can be easily made constant, and the administration volume of the compound can be easily controlled.
  • the external preparation of the present invention using the non-aqueous base can be a patch having good adhesiveness and transdermal absorbability.
  • the external preparation composition of the present invention improves the miscibility with water and improves the formability by adding an emulsifier.
  • an emulsifier in the external preparation composition of the present invention, the miscibility with water becomes high, and good tackiness can be obtained without the water coming out on the patch surface.
  • a hydrophilic antioxidant can also be dissolved in water beforehand and added by adding water, and the miscibility can be spread over the whole preparation, thereby improving the stability of the medicinal ingredient. Can.
  • the external preparation composition of the present disclosure contains a compound having a 6-deoxy-7,8-dihydro-6-oxomorphine skeleton such as hydromorphone as a medicinal ingredient, an ionic liquid, and water.
  • the medicinal component of the composition for external use of the present invention is preferably a compound having a 6-deoxy-7,8-dihydro-6-oxomorphine skeleton.
  • a compound is more preferably an opioid analgesic, more preferably oxycodone or hydromorphone, and particularly preferably hydromorphone.
  • These compounds, such as hydromorphone may be in free form and / or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include mineral acid salts such as hydrochloride, sulfate and hydrobromide, and organic acid salts such as fumarate, maleate, citrate and tartrate. Be Preferably it is a hydrochloride.
  • the external preparation composition of the present invention preferably contains a carboxylic acid compound.
  • the carboxylic acid compound C 2-10 hydroxy acids such as lactic acid; acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, sorbic acid, capric acid, lauric acid, myristyl acid, stearic acid, isostearic acid, C 2 such as oleic acid -20 aliphatic monocarboxylic acids; C 4-18 ketone acids such as levulinic acid; aromatic monocarboxylic acids such as salicylic acid and gallic acid; adipic acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumar Dicarboxylic acids such as acid, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, malic acid, sebacic acid; tricarboxylic acids of citric acid are exemplified, C 2-20 aliphatic monocarboxylic acid,
  • the external preparation composition of the present invention preferably contains a C 2-9 alkanolamine, more preferably a C 2-6 alkanolamine, and still more preferably a C 6 alkanolamine.
  • C 2-9 alkanolamines include monoethanolamine, monoisopropanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, ethylenediamine and trishydroxymethylaminomethane (trometamol). Isopropanolamine is more preferred, and diisopropanolamine is particularly preferred.
  • the ionic liquid is a salt which is liquid at normal temperature (for example, 100 ° C. or less, particularly 65 ° C. or less), and usually, either or both of the acid component and the base component constituting the salt are organic compounds.
  • the acid component constituting the ionic liquid may be the carboxylic acid compound.
  • the acid component constituting the ionic liquid is preferably a C 18 aliphatic monocarboxylic acid such as oleic acid, stearic acid, isostearic acid and the like. More preferably, the acid component constituting the ionic liquid is at least one selected from oleic acid and isostearic acid.
  • the base component constituting the ionic liquid may be the C 2-9 alkanolamine.
  • the base component constituting the ionic liquid is preferably at least one selected from triethanolamine and diisopropanolamine, and diisopropanolamine is particularly preferred.
  • the ionic liquid is preferably an equimolar salt composed of the above carboxylic acid compound and a C 2-9 alkanolamine.
  • the ionic liquid is at least one member selected from the group consisting of oleic acid-triethanolamine salt, oleic acid-diisopanolamine salt, isostearic acid-triethanolamine salt, isostearic acid-diisopropanolamine salt, preferably from 24 fatty acid-based ionic liquid, C 24 fatty acid-based ionic liquid, oleic acid - more preferably equimolar salt of diisopropanolamine.
  • the ionic liquid is preferably contained in an amount of 0.15 to 4 moles, more preferably 0.15 to 2 moles, and more preferably 0.2 to 1.5 moles, per mole of the compound.
  • the ionic liquid is more preferably contained in an amount of 0.5 to 1.0 mol with respect to 1 mol of the compound.
  • the ionic liquid is preferably contained in an amount of 0.5 to 4 mol, more preferably 1.0 to 3 mol, per 1 mol of the compound, and 1.0 More preferably, it is contained in 2 to 2 moles.
  • the content of the ionic liquid is preferably 0.2 to 4.0 parts by weight, and more preferably 0.5 to 2.0 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound.
  • the content of the ionic liquid is more preferably 0.8 to 1.5 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound, and 0.9 to 1.1. It is more preferable that it is a weight ratio.
  • the content of the ionic liquid is more preferably 1.0 to 2.0 parts by weight, and 1.2 to 1.7 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound. More preferably, it is
  • the ionic liquid is a C 24 fatty acid-based ionic liquid
  • its content is preferably 0.2 to 4.0 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound, and 0.5 to 2.0 parts by weight More preferably, it is
  • a rubber-based copolymer is used as a base
  • the content thereof is more preferably 0.8 to 1.5 parts by weight, preferably 0.9 to 1.1 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound.
  • an acrylic resin is used as a base, the content thereof is more preferably 1.0 to 2.0 parts by weight, and 1.2 to 1.7 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound. It is further preferred that
  • Water is preferably contained in an amount of 0.3 to 20.0 mol, more preferably 0.5 to 10.0 mol, and further preferably 1.0 to 8.0 mol, per 1 mol of the compound. It is more preferable to contain 1.5 to 7.0 mol, still more preferably to contain 2.0 to 5.0 mol, and most preferably to contain 2.2 to 4.5 mol.
  • Water is preferably contained in an amount of 0.5 to 20.0 mol, more preferably 1.0 to 10.0 mol, and further preferably 1.5 to 8.0 mol, per mol of the ionic liquid. Is more preferable, and 2.0 to 6.0 mol is more preferable.
  • the ionic liquid is preferably contained in an amount of 2 to 15 parts by weight, more preferably 2 to 10 parts by weight, still more preferably 2.5 to 8.0 parts by weight, with respect to 1 part by weight of water. Even more preferably, 3.5 to 7.5 parts by weight are included.
  • the ionic liquid is preferably contained in an amount of 2 to 10 parts by weight, more preferably 2.5 to 8.0 parts by weight, per part by weight of water. And more preferably 3.5 to 7.5 parts by weight, and even more preferably 3.5 to 5.5 parts by weight.
  • the ionic liquid is preferably contained in an amount of 4 to 15 parts by weight, more preferably 5 to 15 parts by weight, and more preferably 8 to 15 parts by weight, per part by weight of water. It is further preferable to be contained in part, and it is further preferable to be contained in 10 to 13 parts by weight.
  • the ionic liquid is a C 24 fatty acid-based ionic liquid
  • the ionic liquid is contained, for example, 2 to 15 parts by weight, preferably 2 to 10 parts by weight, with respect to 1 part by weight of water, The content is more preferably 5 to 8.0 parts by weight, further preferably 3.5 to 7.5 parts by weight.
  • Non-aqueous base The external preparation composition of the present disclosure can further include a non-aqueous base.
  • the non-aqueous base dissolves or disperses the above-mentioned compound of the present invention (for example, hydromorphone), ionic liquid, and water, or the compound of the present invention (for example, hydromorphone), carboxylic acid compound, alkanolamine, and water It is.
  • the external preparation composition of the present disclosure may contain a carboxylic acid compound and an alkanolamine before forming an ionic liquid.
  • the non-aqueous base may be either a liquid base, a solid base or a semi-solid base, and can be used in combination.
  • the liquid base may be an organic solvent such as an alcohol, an ester, or a hydrocarbon solvent such as heptane or liquid paraffin.
  • Alcohols include C 11-20 higher alcohols such as benzyl alcohol, lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, oleyl alcohol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, 2-octyldodecanol, etc .; ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, C 1-10 lower alcohols such as pentanol, octanol, dodecanol; dihydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene alcohol; trihydric alcohols such as glycerin.
  • the C 11-20 higher alcohol, the dihydric alcohol and the trihydric alcohol are preferably used in combination.
  • Preferred alcohols are at least one selected from the group consisting of glycerin, 1,3-butanediol, and oleyl alcohol.
  • 1,3-butanediol and oleyl alcohol are used in combination, more preferably glycerin, 1,3-butanediol and oleyl alcohol are used in combination.
  • Esters are lower alkyl carboxylic acid esters such as ethyl acetate, propyl acetate and ethyl butyrate; diethyl sebacate, isopropyl myristate, isopropyl adipate, milpyl palmitate, stearyl stearate, myristyl myristate, triglyceride of oleic acid, lignoceric acid
  • Fatty acid esters such as ceryl, cellulolytic acid laceryl, and lacceryl acid lacteryl are preferable, and these esters also include fatty acid esters of glycerin such as medium-chain fatty acid esters and carboxylic acid esters of glycerin.
  • the esters may be at least one selected from the group consisting of ethyl acetate, diethyl sebacate, and isopropyl myristate.
  • the esters preferably include fatty acid esters of glycerin, and more preferably a combination of fatty acid esters of glycerin and fatty acid esters of a monohydric alcohol. Among them, a combination of medium-chain fatty acid triglyceride and fatty acid ester of monohydric alcohol is more preferable.
  • the solid base is preferably a pressure-sensitive adhesive composition.
  • the pressure-sensitive adhesive composition is composed of an elastomer and additives such as a tackifier, a softener, and a filler which are optionally used.
  • elastomer examples include styrene-isoprene-styrene block copolymer (hereinafter sometimes referred to as SIS), styrene-butadiene-styrene block copolymer, styrene-ethylene-butadiene rubber-styrene block copolymer, styrene- Rubber copolymers such as butadiene rubber, polyisoprene, polyisobutylene, polybutene, butyl rubber and silicone rubber; polyacrylic acid methyl ester, polymethacrylic acid methyl ester, 2-ethylhexyl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, dodecyl methacrylate Copolymer, acrylic resin such as 2-ethylhexyl acrylate / vinyl pyrrolidone copolymer; natural rubber.
  • SIS styrene-isoprene-styrene
  • the elastomer is preferably an acrylic resin or a rubber copolymer, and an acrylic resin is preferred.
  • an acrylic resin is preferred.
  • the elastomer uses a rubber-based copolymer, it is selected from the group consisting of styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene rubber, styrene-ethylene-butadiene rubber-styrene block copolymer, polybutene, polyisoprene and butyl rubber Preferably, at least one of them is used. Furthermore, a combination of styrene-isoprene-styrene block copolymer and polyisobutylene is preferred.
  • the elastomer is an acrylic resin
  • 2-ethylhexyl acrylate / 2-ethylhexyl methacrylate / dodecyl methacrylate copolymer and 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer are preferably used.
  • the tackifier may be at least one selected from the group consisting of alicyclic hydrocarbon resins, polyterpene resins, aliphatic hydrocarbon resins, polystyrene resins, rosins, and hydrogenated rosins. Among them, polyterpene resins are preferred.
  • the softener petroleum-based softeners such as process oil and low molecular weight polybutene; fatty oil-based softeners such as castor oil and coconut oil, refined lanolin and the like are preferably used.
  • the filler silicas such as zinc oxide, titanium oxide, calcium carbonate, light anhydrous silicic acid, polysaccharides such as crystalline cellulose are preferable, and light anhydrous silicic acid is more preferably used.
  • the external preparation composition of the present disclosure can further contain an emulsifier, and preferably contains an emulsifier.
  • Emulsifiers are polyoxyethylene alkyl ether, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene Nonionic surfactants such as alkylamines are preferred.
  • glycerin fatty acid ester is preferably used, and glycerin monostearate is more preferable.
  • a combination of glycerin monostearate and polyoxyethylene hydrogenated castor oil is preferred.
  • the amount of emulsifier is preferably 0.8 to 6.5 parts by weight, more preferably 0.8 to 6.0 parts by weight, and 1.0 to 5.0 parts by weight with respect to 1 part by weight of water. Parts by weight are more preferred.
  • the amount of the emulsifier is preferably 0.8 to 2.0 parts by weight, and more preferably 0.8 to 1.5 parts by weight with respect to 1 part by weight of water. 1.0 to 1.5 parts by weight is more preferable.
  • the amount of the emulsifier is preferably 0.8 to 5.0 parts by weight, and more preferably 1.0 to 4.0 parts by weight with respect to 1 part by weight of water. 2.0 to 3.0 parts by weight is more preferred.
  • the emulsifier may be used in an amount of 4.0 to 5.0 parts by weight with respect to 1 part by weight of water.
  • the external preparation composition of the present disclosure can further contain an antioxidant, preferably contains an antioxidant, and more preferably contains a water-soluble antioxidant.
  • the water-soluble antioxidant is preferably used in an amount of 0.05 to 3 parts by weight, more preferably 0.1 to 1 parts by weight, with respect to 1 part by weight of water contained in the external preparation composition of the present invention. It is more preferable to use 0.1 to 0.5 parts by weight, and it is even more preferable to use 0.2 to 0.3 parts by weight.
  • the water-soluble antioxidant is at least one selected from the group consisting of ascorbic acid, erythorbic acid, sodium bisulfite, sodium sulfite and sodium metabisulfite, with sodium pyrosulfite being particularly preferred.
  • Other antioxidants include gallic acid esters such as butylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole (BHA) and propyl gallate. Among them, BHT and gallic acid ester are preferable.
  • BHT butylhydroxytoluene
  • BHA butylhydroxyanisole
  • propyl gallate propyl gallate. It is more preferable to use in combination.
  • BHT is preferable, and a combination of propyl gallate and BHT is more preferable.
  • the antioxidant is a combination of sodium metabisulfite, BHT and propyl gallate.
  • the amount of the compound of the present invention is preferably 1 to 10% by weight, more preferably 1 to 5% by weight of the total weight of the composition as hydrohormone hydrochloride. Preferably, 2 to 4% by weight is more preferred. When it is less than 1% by weight, the percutaneous absorbability may be deteriorated, and when it is more than 10% by weight, many drugs may not be utilized.
  • the content of the ionic liquid is preferably 0.6 to 15% by weight, more preferably 0.9 to 7% by weight, of the total weight of the external preparation composition, and 0. 9 to 5% by weight is more preferred.
  • the content of the ionic liquid is preferably 1 to 4% by weight, more preferably 2 to 4% by weight, based on the total weight of the external preparation composition.
  • the content of the ionic liquid is preferably 2 to 10% by weight, more preferably 4 to 8% by weight, and 5 to 7% by weight of the total weight of the external preparation composition. More preferable.
  • the content thereof is preferably 0.6 to 15% by weight, more preferably 0.9 to 7% by weight, of the total weight of the external preparation composition, and 0.9 -5 wt% is more preferred.
  • a rubber copolymer is used as a base, the content thereof is preferably 1 to 4% by weight, more preferably 2 to 4% by weight, based on the total weight of the external preparation composition.
  • an acrylic resin is used as a base, its content is preferably 2 to 10% by weight, more preferably 4 to 8% by weight, and still more preferably 5 to 7% by weight based on the total weight of the external preparation composition. .
  • the content of water is preferably 0.1 to 5.0% by weight, more preferably 0.2 to 3% by weight, of the total weight of the external preparation composition, 0 More preferably, 2 to 1% by weight, and still more preferably 0.5 to 0.8% by weight.
  • the water content is preferably 0.6 to 0.8% by weight based on the total weight of the external preparation composition.
  • the content of water is preferably 0.3 to 0.8% by weight, and more preferably 0.3 to 0.7% by weight, of the total weight of the external preparation composition. .
  • the external preparation composition of this indication can add a bitter taste agent.
  • Bittering agents include denatonium benzoate.
  • a patch can be manufactured using the external preparation composition of the present disclosure.
  • the patch comprises the compound of the present invention (for example, hydromorphone), an ionic liquid, water, and a non-aqueous base external preparation composition and a support.
  • the patch of the present disclosure may also form an ionic liquid during the manufacture of the patch. Therefore, the patch of the present disclosure may contain a carboxylic acid compound and an alkanolamine.
  • the non-aqueous base the solid base is preferably an adhesive composition, and for example, the patch is a hydromorphone, an ionic liquid, water, a liquid base, and an adhesive composition.
  • a pressure-sensitive adhesive layer comprising a composition containing a solid base is included. The pressure-sensitive adhesive layer may be formed on one side of a suitable support.
  • the support either a solvent-permeable support that is permeable to a volatile solvent or a non-solvent-permeable support that is not permeable to a volatile solvent may be used.
  • the solvent-permeable support may include polyester, polypropylene, polyurethane, resins such as vinyl chloride, etc., duties made of pulp, etc., non-woven fabrics, porous sheets, etc.
  • the solvent impermeable support include a film made of a resin such as PET (polyethylene terephthalate), polyamide, and vinyl chloride, a film obtained by coating a resin such as PET on a job or a non-woven fabric, and the like.
  • the patch can be a laminate having first and second pressure-sensitive adhesive layers and first and second supports.
  • the first support is a solvent permeable support and the second support is a solvent impermeable support.
  • the first pressure-sensitive adhesive layer does not contain a pharmaceutically active ingredient, and the second pressure-sensitive adhesive layer contains a compound of the present invention (for example, a hydrohormone). That is, in the patch having the structure of a laminate, the external preparation composition of the present invention is the same composition as the second pressure-sensitive adhesive layer.
  • the first adhesive layer is responsible for adhering the patch preparation to the skin
  • the second adhesive layer is responsible for storing the drug and releasing the drug after application to the skin.
  • the first support, the first pressure-sensitive adhesive layer, the second support, and the second pressure-sensitive adhesive layer are laminated in this order, and these areas satisfy the following formula. In one embodiment, these areas satisfy the following formula: First pressure-sensitive adhesive layer> second support ⁇ second pressure-sensitive adhesive layer Particularly preferably, the following formula is satisfied. First support ⁇ first pressure-sensitive adhesive layer> second support ⁇ second pressure-sensitive adhesive layer
  • the external preparation composition of the present disclosure can be prepared by mixing the compound of the present invention, an ionic liquid, and water.
  • the ionic liquid in the production method of the present invention is composed of an acid component and a base component, but each component may be mixed in advance to form an ionic liquid, or may be simultaneously or sequentially mixed with other components. It may be an ionic liquid in the mixture.
  • the external preparation composition of the present invention may contain water. Therefore, water may not be added as long as it contains a component containing water.
  • the method for producing the external preparation composition of the present invention comprises mixing the compound of the present invention (for example, hydromorphone), an ionic liquid, and water, and preferably, mixing a non-aqueous base and a volatile solvent It is a thing.
  • an external preparation composition containing a non-aqueous base and a volatile solvent is suitable for the pressure-sensitive adhesive layer of a patch and is preferably used for a patch.
  • the ionic liquid is prepared beforehand, ie, the acid component and the base component are mixed and mixed with hydromorphone and water.
  • hydromorphone, an acid component and a base component constituting an ionic liquid, and water can be mixed to form an ionic liquid in a liquid containing hydromorphone.
  • part or all of the liquid base can be mixed with hydromorphone, ionic liquid, and water to prepare a main drug solution.
  • part or all of the liquid base can be mixed with hydromorphone, water, an ionic liquid, a water-soluble antioxidant, and an emulsifier to prepare a main drug solution.
  • This main chemical solution can be mixed with the remaining non-aqueous base and, if necessary, an emulsifier, a water-soluble antioxidant, and other additives.
  • an emulsifier emulsifier
  • a water-soluble antioxidant emulsifier
  • other additives emulsifier
  • the water and the water soluble antioxidant are first mixed, then the liquid base and the emulsifier are mixed, and hydromorphone is added to prepare the main solution.
  • a solvent for example, a volatile solvent such as ethyl acetate or heptane
  • the external preparation composition including the pressure-sensitive adhesive composition to adjust the viscosity
  • the solvent is removed by evaporation after application. That is, according to the method for producing the patch of the present invention, an external preparation composition comprising the compound of the present invention (for example, hydromorphone), ionic liquid, water, non-aqueous base and volatile solvent is coated on a support It is preferable to be dried.
  • Water contained in the external preparation composition may also be removed. It is preferable that water is contained in the external preparation composition which is an adhesive layer formed on the support of the patch obtained, and the same amount of water as the external preparation composition before drying is contained. Although it is particularly preferable that the amount is included, the amount of water in the finally obtained pressure-sensitive adhesive layer may be smaller than the amount of water contained in the external preparation composition before drying. Furthermore, even when substantially no water remains in the finally obtained pressure-sensitive adhesive layer, the percutaneous absorbability and stability are better as compared with the case where the external preparation composition does not contain water at the time of manufacture and before drying. .
  • Example 1 [Production of patch preparation containing hydromorphone] According to the composition of Table 1, water and sodium metabisulfite were mixed and dissolved to prepare an aqueous solution. To this aqueous solution, 1,3-butanediol, glycerin, oleic acid, diisopropanolamine, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glycerin monostearate, propyl gallate, butylhydroxytoluene and oleyl alcohol are added and mixed, uniformly Then, hydromorphone hydrochloride was added and mixed to obtain a main solution. An appropriate amount of all the remaining base and ethyl acetate were added to the main chemical solution and mixed to obtain a coating solution. The coating liquid was uniformly applied to a PET film whose surface was siliconized, dried, ethyl acetate was distilled off, and a cloth was laminated, whereby the patch of Example 1 was manufactured.
  • Comparative example 1 According to the composition of Table 1, the same operation as in Example 1 was carried out except that water was not added, and a patch of Comparative Example 1 was produced.
  • Example 2 According to the composition of Table 1, the same operation as in Example 1 was performed to produce a patch of Example 2.
  • Test Example 1 [In vitro skin permeation test] The skin permeation test was performed using a Franz cell. A Franz's cell was filled with a reservoir solution (8 mL), a mini-pig pig skin was placed, and the patches of Example 1 and Comparative Example 1 were applied to the skin. After application, the reservoir solution was kept at 32 ° C. with stirring, and after 24 hours, the amount of hydromorphone in the reservoir solution was measured by HPLC. The measurement results are shown in Table 1.
  • Example 3 Perform the same operation as in Example 1 except that liquid paraffin is not used as a liquid base, and an acrylic resin is used instead of a terpene resin and SIS as a solid base according to the composition of Table 2.
  • the patch of Example 3 was produced. Further, the same test as the in vitro skin permeation test of Test Example 1 was performed, and the skin permeation amount of hydromorphone in the patch of Example 3 was measured. The measurement results are shown in Table 2.
  • Example 4 Water and sodium metabisulfite were mixed according to the composition of Table 3 and dissolved to form an aqueous solution.
  • 1,3-butanediol, glycerin, denatonium benzoate, oleic acid, diisopropanolamine, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glycerin monostearate, oleyl alcohol and butylhydroxytoluene are added and mixed.
  • hydromorphone hydrochloride was added and mixed to obtain a main chemical solution.
  • An appropriate amount of all the remaining base and ethyl acetate and heptane were added to the main chemical solution and mixed to obtain a coating liquid.
  • the coating liquid was uniformly coated on the surface of the PET film treated with silicone, and dried to form a pressure-sensitive adhesive layer. Drying was carried out in a controlled manner such that the contents of ethyl acetate and heptane were as described in Table 3. A cloth was laminated on the pressure-sensitive adhesive layer to produce the patch of Example 4.
  • Example 5 According to the composition of Table 4, the same operation as in Example 1 was performed to produce a patch of Example 5.
  • Comparative example 2 According to the composition of Table 4, the same procedure as in Example 5 was carried out except that water was not added, to produce a patch of Comparative Example 2.
  • Test Example 2 Tetrahydrofuran and an aqueous solution of 0.1% by weight phosphoric acid are appropriately added to the patches of Example 5 and Comparative Example 2, dissolved completely, diluted with methanol and filtered, and the amount of hydromorphone is determined by high performance liquid chromatography. Was measured.
  • the patches of another example 5 and comparative example 2 were placed in a thermostat at 60 ° C. for one week, and the amount of hydromorphone after storage was measured by the same operation as described above. The rate of decrease when the amount of hydromorphone in the initial stage is 100% is shown in Table 4. The smaller the reduction rate, the more stable.
  • the patch of Example 5 is found to be more stable than the patch of Comparative Example 2.
  • the present invention contains a compound having a 6-deoxy-7,8-dihydro-6-oxomorphine skeleton (eg, hydromorphone) as an active ingredient and, although using a non-aqueous base as a base, a small amount of
  • the present invention relates to a composition for external use containing water and an ionic liquid.
  • a non-aqueous base as a base, by containing a small amount of water and an ionic liquid, a patch having a good percutaneous absorbability of the compound of the present invention (for example, hydromorphone) can be produced.
  • hydromorphone which has conventionally been poor in percutaneous absorbability and the administration route has been limited to oral administration.
  • hydromorphone can be administered in a sustained release manner, side effects can be alleviated, and an analgesic effect can be exhibited over a long period of time.

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Abstract

本発明は、６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物（例えば、ヒドロモルホン）、イオン液体、及び水を含有する、良好な経皮吸収性を示す外用剤組成物を提供する。

Description

６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物を薬効成分とする外用剤組成物
（関連出願の相互参照）
　本出願は、２０１７年９月２２日に出願された日本国出願番号第２０１７－１８３０８５号（その全体として出典明示により、本明細書の一部とされる）に対する優先権を主張する。
　本発明は、６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物（例えば、ヒドロモルホン）（以下、本発明の化合物と称する場合がある）を薬効成分とする外用剤組成物に関する。
　これまで、薬物の経皮吸収性を向上させ、経皮吸収製剤とするためには、色々な方法が考えられて来た。特許文献１には、非水条件でイオン液体を使用することによって溶液中での薬物の安定性を高めることができ、薬物自体の経皮吸収性を向上させることが示されている。また、特許文献２には、塩基性薬物、脂肪酸系イオン液体及びカリウム塩を含む貼付製剤が開示されている。しかしながら、臨床での使用が可能な、ヒドロモルホンなどのオピオイド系鎮痛剤を活性成分として含有する、優れた経皮吸収性を示す外用剤組成物は報告されていない。
国際公開第２００９／０６６４５７号 国際公開第２０１７／０３７８１２号
　本発明は、６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物（例えば、ヒドロモルホン）を薬効成分として含有する、良好な経皮吸収性を示す外用剤組成物を提供することを課題とする。
　本発明者らは、鋭意検討の結果、ヒドロモルホンなどの６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物を薬効成分として含有する外用剤において、基剤として非水性の基剤を使用しながらも、少量の水とイオン液体を含有する組成を使用することによって実用的な範囲で薬効成分が経皮吸収される外用剤組成物を提供できることを見出した。
　また、本発明の外用剤組成物は、乳化剤を添加することによって、水又は親水性物質と非水系基剤との混和性がよくなり水又は親水性物質の効果が向上することによって、良好な外用剤を調製できることを見出した。
　さらには、本発明の外用剤組成物は、親水性の抗酸化剤を添加でき、薬効成分の安定性が向上することも見出した。
　本発明者らは、これらの知見により本発明を完成した。
　即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物、イオン液体及び水を含有する外用剤組成物。
（２）ヒドロモルホン、イオン液体、水、を含有する外用剤組成物。
（３）イオン液体１モルに対し、１．０～１０モルの水を含む、上記（２）に記載の外用剤組成物。
（４）ヒドロモルホン１モルに対し、０．１５～４モルのイオン液体を含む、上記（２）又は（３）に記載の外用剤組成物。
（５）イオン液体が、Ｃ２４脂肪酸系イオン液体である、上記（２）～（４）のいずれかに記載の外用剤組成物。
（６）ヒドロモルホン１モルに対し、１．０～８．０モルの水を含有する上記（２）～（５）のいずれかに記載の外用剤組成物。
（７）さらに、非水系基剤を含む上記（２）～（６）のいずれかに記載の外用剤組成物。
（８）さらに、乳化剤を含む、上記（２）～（７）いずれかに記載の外用剤組成物。
（９）さらに、水溶性抗酸化剤を含む、上記（２）～（８）に記載の外用剤組成物。
（１０）上記（２）～（９）のいずれかに記載の外用剤組成物から成る粘着剤層を支持体上に形成した、貼付剤。
　さらに、本発明は、以下の態様を提供する。
（１１）６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物が、オピオイド系鎮痛剤である、上記（１）に記載の外用剤組成物。
（１２）オピオイド系鎮痛剤が、オキシコドン又はヒドロモルホンである、上記（１１）に記載の外用剤組成物。
（１３）オピオイド系鎮痛剤が、ヒドロモルホンである、上記（１１）又は（１２）に記載の外用剤組成物。
（１４）水の含有量が、イオン液体１モルに対し、１．０～１０モルである、上記（１）及び（１１）～（１３）のいずれかに記載の外用剤組成物。
（１５）水の含有量が、イオン液体１モルに対し、２．０～６．０モルである、上記（１）及び（１１）～（１４）のいずれかに記載の外用剤組成物。
（１６）水の含有量が、化合物１モルに対し、１．０～８．０モルである、上記（１）及び（１１）～（１５）のいずれかに記載の外用剤組成物。
（１７）水の含有量が、化合物１モルに対し、２．２～４．５モルである、上記（１）及び（１１）～（１６）のいずれかに記載の外用剤組成物。
（１８）イオン液体が、カルボン酸化合物とＣ２－９アルカノールアミンとからなる等モル塩である、上記（１）及び（１１）～（１７）のいずれかに記載の外用剤組成物。
（１９）イオン液体が、Ｃ２４脂肪酸系イオン液体である、上記（１８）に記載の外用剤組成物。
（２０）イオン液体の含有量が、化合物１モルに対し、０．１５～４モルである、上記（１）及び（１１）～（１９）のいずれかに記載の外用剤組成物。
（２１）さらに、非水系基剤を含む、上記（１）及び（１１）～（２０）のいずれかに記載の外用剤組成物。
（２２）非水系基剤が、液体基剤及び固体基剤を含む、上記（２１）に記載の外用剤組成物。
（２３）固体基剤が粘着剤組成物である、上記（２２）に記載の外用剤組成物。
（２４）さらに、乳化剤を含む、上記（１）及び（１１）～（２３）のいずれかに記載の外用剤組成物。
（２５）乳化剤が、グリセリン脂肪酸エステルである、上記（２４）に記載の外用剤組成物。
（２６）乳化剤の量が、水１重量部に対して、１．０～５．０重量部である、上記（２４）又は（２５）に記載の外用剤組成物。
（２７）さらに、抗酸化剤を含む、上記（１）及び（１１）～（２６）のいずれかに記載の外用剤組成物。
（２８）抗酸化剤が、水溶性抗酸化剤を含む、上記（２７）に記載の外用剤組成物。
（２９）水溶性抗酸化剤が、ピロ亜硫酸ナトリウムである、上記（２８）に記載の外用剤組成物。
（３０）上記（１）及び（１１）～（２９）のいずれかに記載の外用剤組成物からなる粘着剤層を支持体上に形成した、貼付剤。
（３１）非水系貼付剤である、上記（３０）に記載の貼付剤。
（３２）６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物、イオン液体、及び水を混合することを特徴とする、外用剤組成物の製造方法。
（３３）さらに、非水系基剤及び揮発性溶媒を混合することを特徴とする、上記（３２）に記載の製造方法。
（３４）６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物、イオン液体、水、非水系基剤及び揮発性溶媒を含有する外用剤組成物を支持体上に塗工し、乾燥することを特徴とする、貼付剤の製造方法。
（３５）６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物、カルボン酸化合物、Ｃ２－９アルカノールアミン、及び水を含有する外用剤組成物。
（３６）カルボン酸化合物とＣ２－９アルカノールアミンの等モル塩、及び水を含有する、上記（３５）に記載の外用剤組成物。
（３７）上記（３５）又は（３６）に記載の外用剤組成物から成る粘着剤層を支持体上に形成した、貼付剤。
　本発明の化合物は全身性の薬物で麻薬として使用されることから、血中濃度があまり高いと副作用である麻薬作用が強く出るが、あまり血中濃度が低いと薬効である鎮痛作用が発揮されない。すなわち、化合物の良好な血中濃度推移としては薬効が発揮されるが副作用の発現されない血中濃度を維持することである。本発明の化合物を薬効成分とする外用剤組成物は外用剤であり、徐放的に化合物が投与され、化合物の血中濃度を長期間一定に保ちやすく、化合物の良好な血中濃度推移が得られやすい剤型となる。
　本発明の化合物を薬効成分とする外用剤組成物は、基剤として非水性の基剤を使用しながらも、水とイオン液体を含有することにより、外用剤の製造中に水の存在によってイオン液体と化合物が混合される際にイオンの配位に関する反応が加速され、化合物やイオン液体のイオン配位について化合物が経皮吸収されやすい形態の配位になりやすくなり、化合物の経皮吸収性を向上させることができる。
　本発明の化合物は全身性の薬物のため、投与容量を制御する必要がある。例えば、剤型を貼付剤にした場合、本発明の化合物の投与面積、投与量を一定にしやすく、化合物の投与容量を容易に制御することができる。
　また、非水性基剤の粘着剤は水性基剤の粘着剤に比べ一般的に粘着力が高く、経皮吸収性が良いとされていることから、非水性基剤を用いる本発明の外用剤組成物は、良好な粘着性及び経皮吸収性を有する貼付剤となりうる。
　本発明の外用剤組成物は、乳化剤を添加することによって、水との混和性がよくなり、成形性が向上する。通常、外用剤、例えば貼付剤では非水性の基剤に水を添加すると基剤と水が分離し、貼付剤表面に水が浮き出て、貼付剤の粘着性の低下を引き起こす。一方、本発明の外用剤組成物において乳化剤を添加することにより、水との混和性が高くなり、貼付剤表面に水が浮き出ることなく、良好な粘着性を得ることができる。
　本発明の外用剤組成物は水の添加により親水性の抗酸化剤も事前にその水で溶解して添加でき、製剤全体に混和性を広げることができ、薬効成分の安定性を向上させることができる。
　本開示の外用剤組成物は、薬効成分としてのヒドロモルホンなどの６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物、イオン液体、及び水を含む。
［薬効成分］
　本発明の外用組成物の薬効成分は、６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物が好ましい。かかる化合物としては、より好ましくはオピオイド系鎮痛剤であり、さらに好ましくはオキシコドンまたはヒドロモルホンであり、特に好ましくはヒドロモルホンである。ヒドロモルホンなどのこれらの化合物はフリー体及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩の形態であり得る。薬学的に許容しうる酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩が挙げられる。好ましくは塩酸塩である。
［カルボン酸化合物］
　本発明の外用剤組成物には、カルボン酸化合物を含有することが好ましい。カルボン酸化合物としては、乳酸等のＣ２－１０ヒドロキシ酸；酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ソルビン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチル酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等のＣ２－２０脂肪族モノカルボン酸；レブリン酸等のＣ４－１８ケトン酸；サリチル酸、没食子酸等の芳香族モノカルボン酸；アジピン酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、リンゴ酸、セバシン酸等のジカルボン酸；クエン酸のトリカルボン酸が例示され、Ｃ２－２０脂肪族モノカルボン酸が好ましく、Ｃ８－１８脂肪族モノカルボン酸がより好ましく、Ｃ１６－１８脂肪族モノカルボン酸がより好ましい。好ましい例としては、ミリスチル酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸が挙げられ、なかでもイソステアリン酸、オレイン酸がより好ましく、オレイン酸がさらに好ましい。
［Ｃ２－９アルカノールアミン］
　本発明の外用剤組成物には、Ｃ２－９アルカノールアミンを含有することが好ましく、Ｃ２－６アルカノールアミンがより好ましく、Ｃ６アルカノールアミンがさらに好ましい。
　Ｃ２－９アルカノールアミンとしては、モノエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エチレンジアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（トロメタモール）が例示され、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンがより好ましく、ジイソプロパノールアミンが特に好ましい。
［イオン液体］
　イオン液体は、常温（例えば、１００℃以下、特に６５℃以下）で液体である塩であり、通常、塩を構成する酸成分、塩基成分のいずれか又は両方が有機化合物である。イオン液体を構成する酸成分は、前記カルボン酸化合物であり得る。
　ある実施態様において、イオン液体を構成する酸成分は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸等のＣ１８脂肪族モノカルボン酸であることが好ましい。イオン液体を構成する酸成分は、オレイン酸、イソステアリン酸から選択される少なくとも１種であることがより好ましい。
　イオン液体を構成する塩基成分は、前記Ｃ２－９アルカノールアミンであり得る。
　ある実施態様において、イオン液体を構成する塩基成分は、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンから選択される少なくとも１種であることが好ましく、ジイソプロパノールアミンが特に好ましい。
　イオン液体は、上記カルボン酸化合物とＣ２－９アルカノールアミンとからなる等モル塩であることが好ましい。
　イオン液体は、オレイン酸－トリエタノールアミン塩、オレイン酸－ジイソパノールアミン塩、イソステアリン酸－トリエタノールアミン塩、イソステアリン酸－ジイソプロパノールアミン塩からなる群より選択される、少なくとも１種の、Ｃ２４脂肪酸系イオン液体であることが好ましく、Ｃ２４脂肪酸系イオン液体は、オレイン酸－ジイソプロパノールアミンの等モル塩であることがより好ましい。
　イオン液体は、化合物１モルに対し、０．１５～４モル含まれることが好ましく、０．１５～２モル含まれることがより好ましく、０．２～１．５モル含まれることがより好ましい。
基剤としてゴム系共重合体を用いた場合、イオン液体は、化合物１モルに対し、０．５～１．０モル含まれることがさらに好ましい。
基剤としてアクリル酸系樹脂を用いた場合、イオン液体は、化合物１モルに対し、０．５～４モル含まれることが好ましく、１．０～３モル含まれることがより好ましく、１．０～２モル含まれることがさらに好ましい。
　イオン液体の含有量は、化合物１重量部に対し、０．２～４．０重量部であることが好ましく、０．５～２．０重量倍であることがより好ましい。
基剤としてゴム系共重合体を用いた場合、イオン液体の含有量は、化合物１重量部に対し、０．８～１．５重量倍であることがより好ましく、０．９～１．１重量倍であることがさらに好ましい。
基剤としてアクリル酸系樹脂を用いた場合、イオン液体の含有量は、化合物１重量部に対し、１．０～２．０重量倍であることがより好ましく、１．２～１．７重量倍であることがさらに好ましい。
　また、イオン液体がＣ２４脂肪酸系イオン液体である場合、その含有量は、化合物１重量部に対し、０．２～４．０重量部であることが好ましく、０．５～２．０重量倍であることがより好ましい。基剤としてゴム系共重合体を用いた場合、その含有量は、化合物１重量部に対し、０．８～１．５重量倍であることがより好ましく、０．９～１．１重量倍であることがさらに好ましい。基剤としてアクリル酸系樹脂を用いた場合、その含有量は、化合物１重量部に対し、１．０～２．０重量倍であることがより好ましく、１．２～１．７重量倍であることがさらに好ましい。
　水は、化合物１モルに対し、０．３～２０．０モル含まれることが好ましく、０．５～１０．０モル含まれることがより好ましく、１．０～８．０モル含まれることがさらに好ましく、１．５～７．０モル含まれることがさらにより好ましく、２．０～５．０モル含まれることが特に好ましく、２．２～４．５モル含まれることが最も好ましい。
　水は、イオン液体１モルに対し、０．５～２０．０モル含まれることが好ましく、１．０～１０．０モル含まれることがより好ましく、１．５～８．０モル含まれることがさらに好ましく、２．０～６．０モル含まれることがさらにより好ましい。
　イオン液体は、水１重量部に対し、２～１５重量部含まれることが好ましく、２～１０重量部含まれることがより好ましく、２．５～８．０重量部含まれることがさらに好ましく、３．５～７．５重量部含まれることがさらにより好ましい。
　基剤としてゴム系共重合体を用いた場合、イオン液体は、水１重量部に対し、２～１０重量部含まれることが好ましく、２．５～８．０重量部含まれることがより好ましく、３．５～７．５重量部含まれることがさらに好ましく、３．５～５．５重量部含まれることがよりさらに好ましい。
基剤としてアクリル酸系樹脂を用いた場合、イオン液体は、水１重量部に対し、４～１５重量部含まれることが好ましく、５～１５重量部含まれることがより好ましく、８～１５重量部含まれることがさらに好ましく、１０～１３重量部含まれることがよりさらに好ましい。
　また、イオン液体がＣ２４脂肪酸系イオン液体である場合、そのイオン液体は、水１重量部に対し、例えば、２～１５重量部含まれ、２～１０重量部含まれることが好ましく、２．５～８．０重量部含まれることがより好ましく、３．５～７．５重量部含まれることがさらに好ましい。
［非水系基剤］
　本開示の外用剤組成物は、さらに、非水系基剤を含むことができる。非水系基剤は、上述の本発明の化合物（例えば、ヒドロモルホン）、イオン液体、及び水、又は本発明の化合物（例えば、ヒドロモルホン）、カルボン酸化合物、アルカノールアミン、及び水を溶解又は分散するものである。本開示の外用剤組成物は、イオン液体を形成する前のカルボン酸化合物及びアルカノールアミンを含んでいてもよい。
非水系基剤は、液体基剤、固体基剤、又は半固体基剤のいずれであってもよく、組み合わせて用いることもできる。
　液体基剤は、アルコール類、エステル類、ヘプタンや流動パラフィン等の炭化水素溶媒等の有機溶媒であり得る。アルコール類は、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール等のＣ１１－２０高級アルコール；エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ペンタノール、オクタノール、ドデカノール等のＣ１－１０低級アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－ブチレンアルコール等の２価アルコール；グリセリン等の３価アルコールであり得る。Ｃ１１－２０高級アルコール、２価アルコール及び３価アルコールは組み合わせて用いることが好ましい。好ましいアルコール類は、グリセリン、１，３－ブタンジオール、及びオレイルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種である。好ましくは１，３－ブタンジオール、及びオレイルアルコールを組み合わせて用いることであり、より好ましくはグリセリン、１，３－ブタンジオール、及びオレイルアルコールを組み合わせて用いることである。
　エステル類は、酢酸エチル、酢酸プロピル、酪酸エチル等の低級アルキルカルボン酸エステル；セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸ミルスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸トリグリセリド、リグノセリン酸セリル、セロリン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリル等の脂肪酸エステル類が好ましく、これらのエステル類には、中鎖脂肪酸エステル等のグリセリンの脂肪酸エステル類及びグリセリンのカルボン酸エステル類も含まれる。エステル類は、酢酸エチル、セバシン酸ジエチル、及びミリスチン酸イソプロピルより成る群から選択される、少なくとも１種であり得る。
　エステル類には、グリセリンの脂肪酸エステル類を含むことが好ましく、グリセリンの脂肪酸エステル類と１価のアルコールの脂肪酸エステルとの組み合わせがより好ましい。なかでも、中鎖脂肪酸トリグリセリドと１価のアルコールの脂肪酸エステルとの組み合わせがさらに好ましい。
　固形基剤は、粘着剤組成物であることが好ましい。粘着剤組成物は、エラストマーと必要に応じて用いられる粘着付与剤、軟化剤、充填剤等の添加剤により構成される。
　上記エラストマーとしては、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと称する場合がある）、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン－ブタジエンゴム－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブテン、ブチルゴム、シリコンゴム等のゴム系共重合体；ポリアクリル酸メチルエステル、ポリメタクリル酸メチルエステル、アクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体等のアクリル酸系樹脂；天然ゴムであり得る。
エラストマーは、アクリル酸系樹脂またはゴム系共重合体であることが好ましく、アクリル酸系樹脂が好ましい。
エラストマーがゴム系共重合体を用いる場合、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブタジエンゴム、スチレン－エチレン－ブタジエンゴム－スチレンブロック共重合体、ポリブテン、ポリイソプレン、ブチルゴムからなる群より選択される、少なくとも１種であることが好ましい。さらにスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンの組み合わせであることが好ましい。
　エラストマーがアクリル酸系樹脂である場合、アクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体及びアクリル酸２－エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体が好ましく用いられる。
　粘着付与剤は、脂環族炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、ポリスチレン系樹脂、ロジン、及び水添ロジンから成る群より選択される、少なくとも１種であり得る。なかでもポリテルペン樹脂が好ましい。
　軟化剤としては、プロセスオイル、低分子ポリブテン等の石油系軟化剤；ヒマシ油、ヤシ油等の脂肪油系軟化剤、精製ラノリン等が好ましく用いられる。充填剤としては、酸化亜鉛、酸化チタン、炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等のケイ酸類、結晶セルロース等の多糖類が好ましく、なかでも軽質無水ケイ酸がより好ましく用いられる。
［乳化剤］
　本開示の外用剤組成物は、さらに、乳化剤を含むことができ、乳化剤を含むことが好ましい。乳化剤は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンアルキルアミン等のノニオン系界面活性剤が好ましい。なかでもグリセリン脂肪酸エステルを用いることが好ましく、グリセリンモノステアリン酸エステルがさらに好ましい。さらにはグリセリンモノステアリン酸エステルと、ポリオキシエチレン硬化ひまし油との組み合わせが好ましい。
　ある実施態様において、乳化剤の量は、水１重量部に対して、０．８～６．５重量部が好ましく、０．８～６．０重量部がより好ましく、１．０～５．０重量部がさらに好ましい。
基剤としてゴム系共重合体を用いた場合、乳化剤の量は、水１重量部に対して、０．８～２．０重量部が好ましく、０．８～１．５重量部がより好ましく、１．０～１．５重量部がさらに好ましい。
基剤としてアクリル酸系樹脂を用いた場合、乳化剤の量は、水１重量部に対して、０．８～５．０重量部が好ましく、１．０～４．０重量部がより好ましく、２．０～３．０重量部がさらに好ましい。
また、ある実施態様においては、乳化剤は、水１重量部に対して、４．０～５．０重量部用いることもできる。
［抗酸化剤］
　本開示の外用剤組成物は、さらに抗酸化剤を含むことができ、抗酸化剤を含むことが好ましく、水溶性抗酸化剤を含むことがより好ましい。
　水溶性抗酸化剤は、本発明の外用剤組成物に含まれる水１重量部に対して、０．０５～３重量部用いることが好ましく、０．１～１重量部用いることがより好ましく、０．１～０．５重量部用いることがさらに好ましく、０．２～０．３重量部用いることがさらにより好ましい。抗酸化剤、特に水溶性抗酸化剤と水を併用することによって、本発明の外用剤組成物及び貼付剤の安定性が格段に向上する。
　水溶性抗酸化剤は、アスコルビン酸、エリソルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムから成る群より選択される、少なくとも１つであり、なかでもピロ亜硫酸ナトリウムが好ましい。
　その他の抗酸化剤として、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル等の没食子酸エステルが挙げられ、なかでも、ＢＨＴ、没食子酸エステルが好ましい。
　本発明において、水溶性抗酸化剤とその他の抗酸化剤を組み合わせて用いることが好ましく、没食子酸エステルとその他の抗酸化剤を組み合わせて用いることがより好ましく、没食子酸プロピルとその他の抗酸化剤を組み合わせて用いることがより好ましい。
　水溶性抗酸化剤と組み合わせるその他の抗酸化剤としては、ＢＨＴが好ましく、没食子酸プロピルとＢＨＴの組み合わせがより好ましい。
　さらに好ましい実施態様において、抗酸化剤は、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、及び没食子酸プロピルの組み合わせである。
　非水系基剤を含む外用剤組成物において、本発明の化合物、例えばヒドロモルホンの量は、ヒドロホルモン塩酸塩として、組成物の総重量の１～１０重量％が好ましく、１～５重量％がより好ましく、２～４重量％がさらに好ましい。１重量％未満であると経皮吸収性が悪くなり、１０重量％を超えると利用されない薬物が多くなる場合がある。
　非水系基剤を含む外用剤組成物において、イオン液体の含有量は、外用剤組成物の総重量の０．６～１５重量％が好ましく、０．９～７重量％がより好ましく、０．９～５重量％がさらに好ましい。
基剤としてゴム系共重合体を用いた場合、イオン液体の含有量は、外用剤組成物の総重量の１～４重量％が好ましく、２～４重量％がさらにより好ましい。
基剤としてアクリル酸系樹脂を用いた場合、イオン液体の含有量は、外用剤組成物の総重量の２～１０重量％が好ましく、４～８重量％がより好ましく、５～７重量％がさらに好ましい。
　イオン液体がＣ２４脂肪酸系イオン液体である場合、その含有量は、外用剤組成物の総重量の０．６～１５重量％が好ましく、０．９～７重量％がより好ましく、０．９～５重量％がさらに好ましい。
基剤としてゴム系共重合体を用いた場合、その含有量は、外用剤組成物の総重量の１～４重量％が好ましく、２～４重量％がさらにより好ましい。
基剤としてアクリル酸系樹脂を用いた場合、その含有量は、外用剤組成物の総重量の２～１０重量％が好ましく、４～８重量％がより好ましく、５～７重量％がさらに好ましい。
　非水系基剤を含む外用剤組成物において、水の含有量は、外用剤組成物の総重量の０．１～５．０重量％が好ましく、０．２～３重量％がより好ましく、０．２～１重量％がさらに好ましく、０．５～０．８重量％がさらにより好ましい。
基剤としてゴム系共重合体を用いた場合、水の含有量は、外用剤組成物の総重量の０．６～０．８重量％が好ましい。
基剤としてアクリル酸系樹脂を用いた場合、水の含有量は、外用剤組成物の総重量の０．３～０．８重量％が好ましく、０．３～０．７重量％がより好ましい。
［その他の添加剤］
　本開示の外用剤組成物は、苦味剤を添加することができる。苦味剤としては安息香酸デナトニウムが挙げられる。
［貼付剤］
　本開示の外用剤組成物を用いて貼付剤を製造することができる。貼付剤は、本発明の化合物（例えば、ヒドロモルホン）、イオン液体、水、及び非水系基剤外用剤組成物と支持体を含む。また、本開示の貼付剤は、貼付剤の製造中にイオン液体を形成してもよい。そのため、本開示の貼付剤は、カルボン酸化合物及びアルカノールアミンを含んでいてもよい。前記の通り、非水系基剤のうち、固形基剤は、粘着剤組成物であることが好ましく、例えば、貼付剤は、ヒドロモルホン、イオン液体、水、液体基剤、及び粘着剤組成物である固体基剤を含む組成物からなる粘着剤層を含む。粘着剤層は、適宜な支持体の片面に形成されていてもよい。
［支持体］
　支持体としては、揮発性溶媒を透過する溶媒透過性支持体、及び揮発性溶媒を透過しない溶媒非透過性支持体のいずれを用いてもよい。溶媒透過性支持体としては、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリウレタン、塩化ビニル等の樹脂、パルプ等からなる職務又は不織布、多孔性シート等が例示できる。溶媒非透過性支持体としては、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ポリアミド、塩化ビニル等の樹脂からなるフィルム、職務又は不織布にＰＥＴ等の樹脂コーティングを施したフィルム等が例示できる。
　ある実施態様において、貼付剤は、第１及び第２の粘着剤層と、第１及び第２の支持体とを有する積層体とすることができる。第１の支持体は溶媒透過性支持体であり、第２の支持体は溶媒非透過性支持体である。第１の粘着剤層は医薬活性成分を含まず、第２の粘着剤層は本発明の化合物（例えば、ヒドロホルモン）を含む。すなわち、積層体の構造を有する貼付剤において、本発明の外用剤組成物は第２の粘着剤層と同一の組成物である。第１の粘着剤層は、貼付製剤を皮膚に接着する役割を担い、第２の粘着剤層は薬物を貯蔵し、皮膚に適応後薬物を放出する役割を担う。第１の支持体、第１の粘着剤層、第２の支持体、及び第２の粘着剤層はこの順に積層され、これらの面積は下式を満たす。
　ある実施態様において、これらの面積は下式を満たす。
　第１の粘着剤層　＞　第２の支持体　≧　第２の粘着剤層
　特に好ましくは、下式を満たす。
第１の支持体　≧　第１の粘着剤層　＞　第２の支持体　≧　第２の粘着剤層
［外用剤組成物の製造方法］
　本開示の外用剤組成物は、本発明の化合物、イオン液体、及び水を混合することにより、調製することができる。なお、本発明の製造方法におけるイオン液体は、酸成分と塩基成分からなるものであるが、各成分を予め混合してイオン液体としてもよいし、他の成分と同時または順番に混合して、混合物中でイオン液体としてもよい。また、本発明の外用剤組成物では、水が含まれていればよい。そのため、水を含む成分が含まれていれば、水を添加しなくてもよい。
　すなわち、本発明の外用剤組成物の製造方法は、本発明の化合物（例えば、ヒドロモルホン）、イオン液体、及び水を混合するものであり、好ましくは、非水系基剤及び揮発性溶媒を混合するものである。特に非水系基剤及び揮発性溶媒を含有する外用剤組成物は、貼付剤の粘着剤層に適しており、貼付剤に用いることが好ましい。
　ある実施形態において、イオン液体は予め調製して、すなわち酸成分及び塩基成分を混合して、ヒドロモルホン及び水と混合される。ある実施形態において、ヒドロモルホン、イオン液体を構成する酸成分及び塩基成分、及び水を混合し、ヒドロモルホンを含む液中でイオン液体を生成させることができる。ある実施形態においてヒドロモルホン、イオン液体、及び水に、液体基剤の一部又は全部を混合し、主薬液を調製することができる。ある実施態様において、ヒドロモルホン、水、イオン液体、水溶性抗酸化剤、及び乳化剤に、液体基剤の一部又は全部を混合し、主薬液を調製することができる。この主薬液を、残りの非水系基剤、及び必要に応じて添加される乳化剤、水溶性抗酸化剤、その他の添加剤を混合することができる。
　好ましくは、水と水溶性抗酸化剤を最初に混合し、次に液体基剤及び乳化剤を混合し、ヒドロモルホンを添加して主薬液を調製する。
［貼付剤の製造方法］
　貼付剤を製造する場合は、粘着剤組成物を含む外用剤組成物に、溶媒（例えば、酢酸エチル、ヘプタン等の揮発性溶媒）を添加して粘度を調節し、支持体上に塗布することもできる。当該溶媒は、塗布後蒸発させて除去する。
　すなわち、本発明の貼付剤の製造方法は、本発明の化合物（例えば、ヒドロモルホン）、イオン液体、水、非水系基剤及び揮発性溶媒を含有する外用剤組成物を支持体上に塗工し、乾燥するものであることが好ましい。
　乾燥は、揮発性溶媒を除去するために行うが、外用剤組成物中に含有される水も除去される場合がある。得られる貼付剤の支持体上に形成される粘着剤層である外用剤組成物には、水が含まれていることが好ましく、乾燥前の外用剤組成物に含有される水の量と同量が含まれることが特に好ましいが、最終的に得られる粘着剤層の水の量は乾燥前の外用剤組成物に含有される水の量より減少しても良い。さらに最終的に得られる粘着剤層に実質的に水が残存しない場合も、外用剤組成物製造時及び乾燥前に水を含まない場合と比べると、経皮吸収性及び安定性が良好である。
　以下、実施例及び試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるものではない。
（実施例１）
［ヒドロモルホンを含有する貼付製剤の製造］
　表１の組成に従って水、ピロ亜硫酸ナトリウムを混合し、溶解して水溶液を調製した。この水溶液に、１，３－ブタンジオール、グリセリン、オレイン酸、ジイソプロパノールアミン、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、グリセリンモノステアリン酸エステル、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン及びオレイルアルコールを加え、混合し、一様にしたところへ、ヒドロモルホン塩酸塩を加え混合し、主薬液とした。主薬液に残りのすべての基剤と酢酸エチルを適量加え、混合し、塗工液とした。塗工液を、表面をシリコーン処理したＰＥＴフィルムに均一に塗工し、乾燥し、酢酸エチルを蒸去し、布をラミネートし、実施例１の貼付剤を製造した。
（比較例１）
　表１の組成に従い、水を添加しないこと以外は実施例１と同様の操作を行い、比較例１の貼付剤を製造した。
（実施例２）
　表１の組成に従い、実施例１と同様の操作を行い、実施例２の貼付剤を製造した。
（試験例１）
［ｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験］
　フランツセルを用いて皮膚透過試験を行った。フランツセルにリザーバ液（８ｍＬ）を充填し、摘出ミニブタ皮膚を設置し、皮膚に実施例１及び比較例１の貼付剤を貼付した。貼付後、リザーバ液は攪拌しながら３２℃に保ち、２４時間後のリザーバ液のヒドロモルホン量をＨＰＬＣにて測定した。測定結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（実施例３）
表２の組成に従い、液体基剤として流動パラフィンを用いないこと、そして、固形基剤としてテルペン樹脂及びＳＩＳの代わりにアクリル酸系樹脂を用いること以外は実施例１と同様の操作を行い、実施例３の貼付剤を製造した。
また、試験例１のｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験と同様の試験を行い、実施例３の貼付剤におけるヒドロモルホンの皮膚透過量を測定した。測定結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（実施例４）
　表３の組成に従って水、ピロ亜硫酸ナトリウムを混合し、溶解して水溶液とした。この水溶液に、１，３－ブタンジオール、グリセリン、安息香酸デナトニウム、オレイン酸、ジイソプロパノールアミン、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、グリセリンモノステアリン酸エステル、オレイルアルコール、及びブチルヒドロキシトルエンを加え、混合し、一様にしたのちにヒドロモルホン塩酸塩を加え混合し、主薬液とした。主薬液に残りのすべての基剤と酢酸エチル及びヘプタンを適量加え、混合し、塗工液とした。塗工液を表面をシリコーン処理したＰＥＴフィルムに均一に塗工し、乾燥し、粘着剤層を形成した。乾燥は、酢酸エチル及びヘプタンの含有量が表３に記載の量になるように制御して行われた。粘着剤層上に布をラミネートし、実施例４の貼付剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（実施例５）
　表４の組成に従い、実施例１と同様の操作を行い、実施例５の貼付剤を製造した。
（比較例２）
　表４の組成に従い、水を添加しないこと以外は実施例５と同様の操作を行い、比較例２の貼付剤を製造した。
（試験例２）
［安定性試験］
　実施例５及び比較例２の貼付剤にテトラヒドロフラン及び０．１重量％リン酸水溶液を適宜加え、完全に溶解させた後、メタノールで希釈して濾過し、高速液体クロマトグラフィーにて、ヒドロモルホンの量を測定した。次に、別の実施例５及び比較例２の貼付剤を６０℃の恒温槽に１週間入れ、前記と同様の操作により、保存後のヒドロモルホンの量を測定した。初期のヒドロモルホンの量を１００％としたときの減少率を表４に示す。減少率が少ないほど、安定である。実施例５の貼付剤は比較例２の貼付剤より安定であることがわかる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　本発明は、６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物（例えば、ヒドロモルホン）を薬効成分として含有し、基剤として非水性の基剤を使用しながらも、少量の水とイオン液体を含有する外用剤用の組成物に関するものである。基剤として非水性の基剤を使用しながらも、少量の水とイオン液体を含有することによって本発明の化合物（例えば、ヒドロモルホン）の経皮吸収性が良好な貼付剤を作製することができた。従来、経皮吸収性が悪く、投与ルートが経口投与に限定されていたヒドロモルホンにおいても、本発明を使用して、外用剤を作製できることが明らかになった。これにより、徐放的にヒドロモルホンを投与することができ、副作用を軽減し、長期にわたって鎮痛効果を示すことができるようになった。

Claims (28)

  1. 　６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物、イオン液体及び水を含有する外用剤組成物。
  2. 　６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物が、オピオイド系鎮痛剤である、請求項１記載の外用剤組成物。
  3. 　オピオイド系鎮痛剤が、オキシコドン又はヒドロモルホンである、請求項２記載の外用剤組成物。
  4. 　オピオイド系鎮痛剤が、ヒドロモルホンである、請求項２又は３に記載の外用剤組成物。
  5. 　水の含有量が、イオン液体１モルに対し、１．０～１０モルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
  6. 　水の含有量が、イオン液体１モルに対し、２．０～６．０モルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
  7. 　水の含有量が、化合物１モルに対し、１．０～８．０モルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
  8. 　水の含有量が、化合物１モルに対し、２．２～４．５モルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
  9. 　イオン液体が、カルボン酸化合物とＣ２－９アルカノールアミンとからなる等モル塩である、請求項１～８のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
  10. 　イオン液体が、Ｃ２４脂肪酸系イオン液体である、請求項９記載の外用剤組成物。
  11. 　イオン液体の含有量が、化合物１モルに対し、０．１５～４モルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
  12. 　さらに、非水系基剤を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
  13. 　非水系基剤が、液体基剤及び固体基剤を含む、請求項１２記載の外用剤組成物。
  14. 　固体基剤が粘着剤組成物である、請求項１３記載の外用剤組成物。
  15. 　さらに、乳化剤を含む、請求項１～１４のいずれかの一項に記載の外用剤組成物。
  16. 　乳化剤が、グリセリン脂肪酸エステルである、請求項１５記載の外用剤組成物。
  17. 　乳化剤の量が、水１重量部に対して、１．０～５．０重量部である、請求項１５又は１６に記載の外用剤組成物。
  18. 　さらに、抗酸化剤を含む、請求項１～１７のいずれかの一項に記載の外用剤組成物。
  19. 　抗酸化剤が、水溶性抗酸化剤を含む、請求項１８記載の外用剤組成物。
  20. 　水溶性抗酸化剤が、ピロ亜硫酸ナトリウムである、請求項１９記載の外用剤組成物。
  21. 　請求項１～２０のいずれか一項に記載の外用剤組成物からなる粘着剤層を支持体上に形成した、貼付剤。
  22. 　非水系貼付剤である、請求項２１記載の貼付剤。
  23. 　６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物、イオン液体、及び水を混合することを特徴とする、外用剤組成物の製造方法。
  24. 　さらに、非水系基剤及び揮発性溶媒を混合することを特徴とする、請求項２３記載の製造方法。
  25. 　６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物、イオン液体、水、非水系基剤及び揮発性溶媒を含有する外用剤組成物を支持体上に塗工し、乾燥することを特徴とする、貼付剤の製造方法。
  26. 　６－デオキシ－７，８－ジヒドロ－６－オキソモルヒネ骨格を有する化合物、カルボン酸化合物、Ｃ２－９アルカノールアミン、及び水を含有する外用剤組成物。
  27. 　カルボン酸化合物とＣ２－９アルカノールアミンの等モル塩、及び水を含有する、請求項２６記載の外用剤組成物。
  28. 　請求項２６又は２７に記載の外用剤組成物から成る粘着剤層を支持体上に形成した、貼付剤。
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