TW201717920A

TW201717920A - 經皮吸收型製劑

Info

Publication number: TW201717920A
Application number: TW105131286A
Authority: TW
Inventors: 加藤卓也; 石川傑; 山根教郎
Original assignee: 王子控股股份有限公司
Priority date: 2015-09-29
Filing date: 2016-09-29
Publication date: 2017-06-01
Also published as: JP2017066123A; JP6459148B2

Abstract

本發明所提供的經皮吸收型製劑，係具有支撐體與含藥物層的經皮吸收型製劑，其中，該含藥物層含有作為有效成分之瑞奧茲特、及羥酸或磷酸。

Description

經皮吸收型製劑

本發明係關於含有瑞奧茲特(Riociguat)作為有效成分的經皮吸收型製劑。

肺動脈高壓症(pulmonary hypertension：PH)係定義為平均肺動脈壓(mean PAP)達25mmHg以上的情況，成為原因的疾病極多樣，PH的疾病進程亦視潛在疾病而有大幅差異。慢性血栓塞栓性肺動脈高壓症(CTEPH)係分類為WHO的肺動脈高壓症臨床分類之第四群，肺動脈性肺動脈高壓症(PAH)被分類於同分類的第一群，但與其他PH同樣地，屬於病態隨肺血管阻力的增加進行，呼吸困難惡化、導致右心功能不全的預後不良疾病。

瑞奧茲特(Riociguat)(Methyl N-(4,6-diamino-2-{1-[(2-fluorophenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}pyrimidin-5-yl)-N-methylcarbamate；甲基4,6-二胺基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)胺基甲酸鹽)係由BAYER公司發現的嘧啶基胺甲酸系化合物，通稱「可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)刺激劑」(guanylate cyclase)的新類型藥劑(專利文獻1)。瑞奧茲特係具有下述化學式(I)的化學構造，含有瑞奧茲特的藥劑(ADEMPAS(註冊商標)錠)針對CTEPH及PAH的治療，容許作為3次/1日服用的口服藥。sGC係一氧化氮(NO)的受體，若NO與sGC結合，該酵素促進屬於傳訊分子(signal molecule)的環狀鳥苷三磷酸(cGMP)生成。cGMP係除了負責調整血管擴張、增殖、纖維化、發炎的重要功用之外，尚有關於平滑肌的鬆弛。PH的病態係隨內皮細胞機能失調、NO合成障害，導致對sGC的刺激不足。瑞奧茲特具有藉由使NO-sGC結合安定化，而提高sGC對內因性NO反應性的作用，以及即使沒有因NO造成刺激的狀況，但仍經由不同的結合部位而直接刺激sGC的作用等2項機序。瑞奧茲特作為sGC的刺激劑，藉由使NO-sGC-cGMP路徑回復而解決NO缺乏，結果促進cGMP產生，使肺動脈擴張(非專利文獻1)。

瑞奧茲特在以CTEPH患者為對象的國際合作第三期臨床試驗中，相較於安慰劑之下，6分鐘歩行距離、肺血管阻力及肺動脈平均壓均有意義改善，於長期試驗中亦維持6分鐘歩行距離改善。另一方面，在國際合作第三期臨床2試驗(以慢性血栓栓塞性肺動脈高壓症患者為對象的安慰劑對照雙盲比較試驗、及以肺動脈性肺動脈高壓症患者為對象的安慰劑對照雙盲比較試驗)中，於投藥瑞奧茲特的490例(包含日本人30例)中，有304例(62.0%)發現副作用(包含臨床檢查值異常)。報告指出主要副作用係頭痛93例(19.0%)、消化不良72例(14.7%)、浮動性目眩65例(13.3%)、低血壓43例(8.8%)等(許可時)(非專利文獻1)。瑞奧茲特的特性已確認在血中濃度與血液循環力學(hemodynamics)之間具有明顯相關聯，不僅肺血管阻力，全身血管阻力(systemic vascular resistance)亦同時減少(非專利文獻1)，推測該等副作用係在瑞奧茲特的血中濃度較高區域出現。又，關於消化不良，在小鼠的藥效藥理試驗中，推測有因瑞奧茲特的平滑肌鬆弛作用、導致消化管運動性降低，而造成的腸毒血症，以及因黏膜變性及再生所伴隨的慢性發炎(非專利文獻2)，認為係因經口投藥造成的副作用。又，因為瑞奧茲特係3次/1日投藥，因而亦有忘記吃藥等服藥順從性降低的問題。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利第4455321號公報

[非專利文獻]

[非專利文獻1]ADEMPAS(註冊商標)錠概要說明(2015年2月修訂第4版：BAYER藥品股份有限公司)

[非專利文獻2]ADEMPAS錠審議結果報告書(平成25年12月10日)

期望能更加降低因瑞奧茲特的投藥所伴隨之頭痛、消化不良、浮動性目眩、低血壓等副作用的出現頻度。推測該等副作用係起因於瑞奧茲特所具有之血管擴張作用，副作用的風險推測係在瑞奧茲特的血中濃度較高區域、亦即經口投藥最高血漿中濃度(Cmax)時為較大。又，關於消化不良，推測因瑞奧茲特的平滑肌鬆弛作用，導致消化管的運動性降低，而造成慢性發炎，認為係因經口投藥所伴隨的副作用。所以，若藉由將瑞奧茲特施行經皮吸收型製劑化，可抑制血中濃度過度上升，判斷可抑制上述副作用。又，從因降低投藥次數(3次/1日→1次/1日~數日)俾提升服藥順從性的觀點而言，則瑞奧茲特的經皮吸收型製劑化將屬有效。

本發明目的在於提供：避免因經口投藥所伴隨的副作用，能發揮優異藥理效果的瑞奧茲特之新穎投藥手段。又本發明目的在於提供：慢性血栓塞栓性肺動脈高壓症(CTEPH)及肺動脈性肺動脈高壓症(PAH)的新穎預防手段或治療手段。

本發明人等為達成上述目的經深入鑽研，結果發現習知經口投藥的瑞奧茲特可作為經皮吸收型製劑進行投藥，並藉由適當控制瑞奧茲特的皮膚穿透速度，可使CTEPH及PAH的預防或治療之有效量瑞奧茲特經皮吸收，可使瑞奧茲特的血中濃度維持一定以上。

本發明者等根據此等發現更進一步深入研究，遂完成本發明。

即，本發明係如下。

[1]一種經皮吸收型製劑，係具有支撐體與含藥物層的經皮吸收型製劑，其中，該含藥物層係含有：a)瑞奧茲特；及b)從羥酸或磷酸選擇之至少1種的酸。

[2]如[1]所記載的經皮吸收型製劑，其中，於含藥物層含有黏著劑。

[3]如[2]所記載的經皮吸收型製劑，其中，上述黏著劑係含有丙烯酸系樹脂或橡膠系樹脂之至少1種作為主成分。

[4]如[1]~[3]中任一項所記載的經皮吸收型製劑，其中，於上述含藥物層含有吸收促進劑。

[5]如[4]所記載的經皮吸收型製劑，其中，吸收促進劑係從碳數10~22之脂肪族醇類、碳數10~22之脂肪酸類、碳數10~22之聚氧乙烯烷基醚類、脂肪酸烷醇醯胺類、酯類選擇之至少1種。

[6]如[1]~[5]中任一項所記載的經皮吸收型製劑，其中，於上述含藥物層含有無水矽酸。

[7]如[1]~[6]中任一項所記載的經皮吸收型製劑，其中，更進一步具有剝離襯墊，依照支撐體、含藥物層及剝離襯墊的順序積層。

[8]一種製造方法，係上述[1]所記載之經皮吸收型製劑的製造方法，包括有：製備含有瑞奧茲特、從羥酸或磷酸之中選擇至少1種酸、及視需要其他成分(例如黏著劑、吸收促進劑、無水矽酸等)的混合物；將該混合物塗佈或展延於剝離襯墊上而形成含藥物層；以及在該含藥物層上貼合支撐體。

[9]一種方法，係慢性血栓塞栓性肺動脈高壓症或肺動脈性肺動脈高壓症的治療或預防方法，係包括有藉由將[1]~[7]中任一項所記載的經皮吸收型製劑黏貼於對象皮膚上，而將有效量之瑞奧茲特經皮投藥至對象。

[10]一種使用，係瑞奧茲特在供慢性血栓塞栓性肺動脈高壓症或肺動脈性肺動脈高壓症之治療或預防用的經皮吸收型製劑之製造時的使用，該經皮吸收型製劑係[1]~[7]中任一項所記載的經皮吸收型製劑。

[11]如[1]~[7]中任一項所記載的經皮吸收型製劑，其係供慢性血栓塞栓性肺動脈高壓症或肺動脈性肺動脈高壓症的治療或預防用。

根據本發明，藉由將瑞奧茲特施行經皮吸收型製劑化，可輕易將瑞奧茲特的血中濃度維持於不產生副作用的程度。所以，可避免推測因血中濃度高峰所造成的副作用、及因平滑肌鬆弛作用造成的消化管運動性降低而引起的副作用(頭痛、消化不良、目眩、低血壓等)。假設發現到副作用的徵兆時，藉由將經皮吸收型製劑馬上從皮膚上剝離即可立刻中止投藥。又，經口投藥係3次/1日投藥，但藉由經皮吸收製劑化則可持續保持血中濃度，可設為1次/1日~數日投藥，故亦能期待服藥順從性提升。又，根據本發明，使CTEPH及PAH治療或預防的有效量瑞奧茲特經皮吸收，可輕易將奧茲特的血中濃度維持一定以上，故能在迴避副作用之情況下，執行CTEPH及PAH的預防或治療。

圖1係本發明經皮吸收型製劑之製造流程一例。

圖2係試驗例3的活體外皮膚穿透性試驗結果。

圖3係試驗例4的活體內皮膚穿透性試驗結果。

本發明所謂「經皮吸收型製劑」係非經口製劑，使有效成分通過皮膚被吸收再送達至血液。本發明的經皮吸收型製劑係具有支撐體與含藥物層的黏貼劑，例如貼布劑、泥罨劑、硬膏劑等。

本發明的經皮吸收型製劑係可為於含藥物層含有黏著劑的矩陣型貼附製劑，亦可為在含藥物層的皮膚黏貼側，更進一步設有用於調節藥劑經皮吸收之釋放控制膜及用於貼附於皮膚之黏著層的儲藥式貼附製劑。藉由此種構造，可使瑞奧茲特有效率地經皮吸收。

從製劑設計及製造容易度的觀點而言，較佳係矩陣型貼附製劑。以下，以矩陣型貼附製劑為例進行說明，惟本發明並不僅侷限於此。

本說明書中，「含有...」或「包含...」係涵括「本質上由...構成」或「僅由..構成」的含義。

<含藥物層> 1.有效成分

本發明的經皮吸收型製劑中，含藥物層係含有瑞奧茲特作為有效成分。瑞奧茲特被認為藉由刺激sGC、促進產生cGMP，使肺動脈擴張。利用本發明經皮吸收型製劑能治療或預防的疾病係可舉例如慢性血栓栓塞性肺動脈高壓症(CTEPH)及肺動脈性肺動脈高壓症(PAH)等肺動脈高壓症，惟並不僅限定於該等。

本說明書中，「慢性血栓栓塞性肺動脈高壓症(CTEPH)」係肺動脈高壓症(PH)的臨床分類之一，因器質化的血栓而阻塞肺動脈，導致肺血液循環分佈及肺循環動態出現異常達6個月以上的固定病態。

「肺動脈性肺動脈高壓症(PAH)」係肺動脈高壓症(PH)的臨床分類之一，因肺小動脈狹窄導致肺血管阻力增加，造成肺動脈血壓上升的病態。

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓症(CTEPH)或肺動脈性肺動脈高壓症(PAH)的預防或治療係指針對人類等對象，能遲延或抑制慢性血栓栓塞性肺動脈高壓症(CTEPH)或肺動脈性肺動脈高壓症(PAH)發病、以及發病後的病狀態治療、遲延或抑制發病後之再發。

本發明中，瑞奧茲特係可為自由態、亦可為藥學上容許的鹽。藥學上容許的鹽係可舉例如：無機酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；及有機酸鹽，例如蟻酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、麩胺酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、戊二酸鹽、莰酸鹽、己二酸鹽、山梨酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、亞麻油酸鹽、次亞麻油酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、酞酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、異硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、撲酸鹽、對甲苯磺酸鹽(tosylate)、苯磺酸鹽(besilate)等；惟並不僅侷限於該等。瑞奧茲特或其藥學上容許的鹽係可形成共結晶、溶劑合物(例如水合物、較佳半水合物)，亦可可單獨使用任一者、或適當組合使用2種以上。本發明中，最好使用已被確認經口投藥有用性的瑞奧茲特自由態。

本發明經皮吸收型製劑中的瑞奧茲特含有量係對象疾病(例如CTEPH或PAH)的預防或治療有效量。此處所謂「有效量」，係指當將本發明經皮吸收型製劑使用於生體皮膚時，可達成對對象疾病(例如CTEPH或PAH)的預防或治療有效的瑞奧茲特血中濃度的量。此種含有量係可根據經口投藥之藥物動態相關資訊再行適當調整，依照投藥對象、疾病、症狀等有所差異。例如相對於含藥物層(即以含藥物層總質量為基準；以下亦同)較佳係0.5~40質量%、更佳係0.5~30質量%、特佳係1~25質量%。

對對象疾病(例如、CTEPH或PAH)預防或治療有效之瑞奧茲特血中濃度，係可設為與瑞奧茲特經口藥的情況為相同程度。

本發明的經皮吸收型製劑係藉由調整瑞奧茲特的皮膚穿透速度，可達成對對象疾病(例如CTEPH或PAH)預防或治療有效之血中濃度。皮膚穿透速度的調整可藉由調整含藥物層中的瑞奧茲特含有量、在含藥物層中添加後述吸收促進劑等任意手段而實施。另外，本發明中，瑞奧茲特的皮膚穿透速度係指利用後述實施例所記載活體外皮膚穿透性試驗測定的值。

瑞奧茲特的皮膚穿透速度通常係0.1~30μg/cm²/小時、較佳係0.2~30μg/cm²/小時、更佳係0.4~30μg/cm²/小時、特佳係0.8~30μg/cm²/小時。若皮膚穿透速度達0.1μg/cm²/小時以上，可獲得充分的血中濃度。若皮膚穿透速度在30μg/cm²/小時以下，血中濃度不過高，從安全性的觀點而言係屬較佳。

2. 酸

本發明經皮吸收型製劑中，為了提升瑞奧茲特的皮膚穿透速度，在含藥物層中含有從羥酸或磷酸之中選擇至少1種酸。羥酸係可舉例如：甘醇酸、乳酸、檸檬酸、異檸檬酸、酒石酸、3-羥基丙酸、羥基丙二酸、甘油酸、2-羥基丁酸、3-羥基丁酸、γ-羥基丁酸、蘋果酸、檸蘋酸、異檸檬酸、亮胺酸、甲基二羥戊酸、泛解酸(pantoic acid)、蓖麻油酸(ricinoleic acid)、次亞麻油酸(linolenic acid)、腦酮酸(cerebronic acid)、喹寧酸、莽草酸(shikimic acid)、葡糖酸、水楊酸、杏仁酸等。從羥酸或磷酸之中選擇至少1種的酸，較佳係碳數2~8之羥酸或磷酸，更佳係甘醇酸、乳酸、檸檬酸、水楊酸、杏仁酸、或磷酸，特佳係乳酸。從羥酸或磷酸之中所選擇酸的含有量係在能達成瑞奧茲特的充分皮膚穿透速度之前提下，其餘並無特別的限定，相對於瑞奧茲特100質量份，較佳係120~400質量份、更佳係140~400質量份、特佳係170~300質量份。從羥酸或磷酸之中所選擇酸相對於含藥物層的含有量，較佳係0.6~60質量%、更佳係0.7~50質量%、特佳係1.7~50質量%。藉由含有從羥酸或磷酸之中所選擇酸，可提高瑞奧茲特的溶解性、提升瑞奧茲特的皮膚穿透性。特別係藉由將從羥酸或磷酸之中所選擇酸的含有量設定在上述範圍內，相較於在上述範圍外的情況下，皮膚穿透性的提升效果將更為明顯。

3. 吸收促進劑

含藥物層係為了提升瑞奧茲特的皮膚穿透性，亦可更進一步含有吸收促進劑。吸收促進劑係可為在經皮投藥中能呈現皮膚穿透促進作用的任一化合物，例如：醋酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山梨酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸等脂肪酸；肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、異硬脂酸十六烷基酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、油酸油酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、中鏈脂肪酸三酸甘油酯、三(辛酸‧癸酸)甘油酯、單油酸甘油酯、單辛酸丙二醇酯、單癸酸丙二醇酯、單月桂酸丙二醇酯、單棕櫚酸丙二醇酯、單硬脂酸丙二醇酯、單油酸丙二醇酯、單萮樹酸丙二醇酯、二癸酸丙二醇酯、甘油三乙酸酯、乳酸乙酯、檸檬酸三乙酯等酯類；山梨糖醇酐單月桂酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯類；聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(聚山梨酸酯80)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類；單油酸聚乙二醇酯；單硬脂酸聚乙二醇酯、單棕櫚酸聚乙二醇酯、單月桂酸聚乙二醇酯等聚氧乙烯脂肪酸酯類；草酸、反丁烯二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、癸二酸、苯甲酸、菸鹼酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、糖精等有機酸或該等的鹽；癸醇、月桂醇、肉荳蔻醇、油醇、異硬脂醇、十六醇、己基癸醇、辛基十二醇、苄醇等脂肪族或芳香族醇類或該等的醚類；碳數3~8的多元醇類(例如丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、甘油、二丙二醇、辛二醇等)；聚氧乙烯壬基苯醚、聚氧乙烯辛基苯醚等酚醚類；篦麻油或硬化篦麻油；油醯基肌胺酸、月桂基二甲胺基醋酸甜菜、月桂基硫酸鈉等離子性界面活性劑；碳數10~22的聚氧乙烯烷基醚(例如聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯硬脂醚、聚氧乙烯鯨蠟醚、聚氧乙烯廿二烷醚等)；二甲基月桂基氧化胺等非離子性界面活性劑；月桂酸二乙醇醯胺、棕櫚酸二乙醇醯胺、硬脂酸二乙醇醯胺、油酸二乙醇醯胺、月桂酸單異丙醇醯胺等脂肪酸烷醇醯胺類；二甲亞碸、癸基甲亞碸等烷基甲亞碸類；2-吡咯啶酮、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-乙基-2-吡咯啶酮等吡咯啶酮類；1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮、1-香葉草基氮雜環庚烷-2-酮等氮雜環烷烴類；藍醇、樟腦、檸檬烯等萜烯類等等。其中，較佳係酯類、碳數10~22的脂肪族醇類、碳數10~22的脂肪酸類、碳數10~22的聚氧乙烯烷基醚類、脂肪酸烷醇醯胺類。吸收促進劑係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。

吸收促進劑的含有量係相對於含藥物層較佳為0.1~30質量%、更佳0.1~25質量%、特佳0.2~25質量%。

4. 黏著劑

含藥物層係可更進一步含有黏著劑。含藥物層中所含有的黏著劑係可舉例如含有丙烯酸系樹脂、橡膠系樹脂及聚矽氧系樹脂等者。

黏著劑較佳係含有從丙烯酸系樹脂、橡膠系樹脂及聚矽氧系樹脂所構成群組中選擇至少1種作為主成分，更佳係含有從丙烯酸系樹脂及橡膠系樹脂所構成群組中選擇至少1種作為主成分。此處所謂「主成分」係指相對於黏著劑總質量，通常為70質量%以上、較佳80質量%以上、更佳90質量%以上、特佳100質量%。

丙烯酸系樹脂係可舉例如含有至少1種以丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-羥乙酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯等所代表的(甲基)丙烯酸酯作為單體單位的聚合體或共聚合體。具體係可舉例如：丙烯酸‧丙烯酸辛酯共聚合體、丙烯酸-2-乙基己酯‧乙烯吡咯啶酮共聚合體溶液、丙烯酸-2-乙基己酯‧N-乙烯基-2-吡咯啶酮‧二甲基丙烯酸-1,6-己二醇酯共聚合體、丙烯酸酯‧醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯‧丙烯酸-2-羥乙酯‧醋酸乙烯酯共聚合體、丙烯酸-2-乙基己酯‧甲基丙烯酸-2-乙基己酯‧甲基丙烯酸十二烷基酯共聚合體溶液、丙烯酸甲酯‧丙烯酸-2-乙基己酯共聚合樹脂乳劑、丙烯酸樹脂烷醇胺液等。又，亦可使用例如：DURO-TAK(註冊商標)丙烯酸系黏著劑系列(DURO TAK 87-900A、DURO TAK 87-9301、DURO TAK 87-4098、DURO TAK 387-2510、DURO TAK 87-2510、DURO TAK 387-2287、DURO TAK 87-2287、DURO TAK 87-4287、DURO TAK 387-2516、DURO TAK 87-2516、DURO TAK 87-2074、DURO TAK 387-235A、DURO TAK 387-2353、DURO TAK 87-2353、DURO TAK 87-2852、DURO TAK 387-2051、DURO TAK 87-2051、DURO TAK 387-2052、DURO TAK 87-2052、DURO TAK 387-2054、DURO TAK 87-2054、DURO TAK 87-2194、DURO TAK 87-2196：Henkel公司製)、GELVA系列(GELVA GMS 3083、GELVA GMS 3253、GELVA GMS 788、GELVA GMS 9073：Henkel公司製)、MAS-683、MAS-811、MASCOS10、MAS11D1(CosMED製藥公司製)等市售丙烯酸系樹脂。

橡膠系樹脂係可舉例如：苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合體(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚合體(SBS)、苯乙烯-丁二烯橡膠(SBR)、苯乙烯-異戊二烯橡膠、聚異丁烯(PIB)、聚丁烯、丁基橡膠、天然橡膠、生橡膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯樹膠粉末、異戊二烯橡膠等，較佳係SIS。又，亦可使用例如：Quintac(註冊商標)系列(Quintac 3570C等：日本ZEON公司製)、Kraton D聚合物系列(Kraton Polymers Japan公司製)、JSR SIS/TR系列(JSR Life Sciences公司製)等市售橡膠系樹脂。

聚矽氧系樹脂係可舉例如具有機聚矽氧烷骨架的聚合物及其衍生物，具體係可舉例如：二甲基聚矽氧烷、聚甲基乙烯基矽氧烷、聚甲基苯基矽氧烷、二苯基矽氧烷等。又，亦可使用BIO-PSA系列(Dow Corning公司製)等市售聚矽氧系樹脂。

本發明經皮吸收型製劑的含藥物層中所含有黏著劑，可將上述丙烯酸系樹脂、橡膠系樹脂、及聚矽氧系樹脂單獨使用1種、或者亦可組合使用2種以上。更佳係使用丙烯酸系或橡膠系樹脂。

含藥物層中所含有的黏著劑量，係考慮含藥物層形成、瑞奧茲特的充分皮膚穿透性等再行調整。黏著劑的含有量係相對於含藥物層，通常為10~98.9質量%、較佳15~98.8質量%。在黏著劑為橡膠系樹脂的情況，黏著劑的含有量係相對於含藥物層較佳為5~98.9質量%、更佳10~98.8質量%、特佳15~97.3質量%。當黏著劑係丙烯酸系樹脂的情況，黏著劑的含有量係相對於含藥物層較佳為15~98.9質量%、更佳18~98.8質量%、特佳20~97.3質量%。當黏著劑係聚矽氧系樹脂的情況，係相對於含藥物層較佳為15~98.9質量%、更佳18~98.8質量%、特佳20~97.3質量%。

5. 賦黏劑

含藥物層係為了提升黏著力亦可更進一步含有賦黏劑。賦黏劑係可舉例如：松脂、松脂的甘油酯、氫化松脂、氫化松脂的甘油酯等松脂衍生物；脂環族飽和烴樹脂、脂環族烴樹脂、萜烯樹脂、脂肪族飽和烴樹脂、脂肪族烴樹脂、順丁烯二酸樹脂、棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、三仙膠、幾丁聚醣、甘油、矽酸鎂鋁、輕質無水矽酸、醋酸苄酯、滑石、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸部分中和物、聚乙烯醇等。又，賦黏劑亦可適當使用例如：ARKON系列(荒川化學公司製)、 PINECRYSTAL系列(荒川化學公司製)、CLEARON系列(YASUHARA CHEMICAL公司製)、YS樹脂系列(YASUHARA CHEMICAL公司製)等市售物。特別係當黏著劑為使用上述橡膠系樹脂的情況，較佳係將氫化松脂的甘油酯、脂環族飽和烴樹脂、萜烯樹脂、脂肪族飽和烴樹脂使用為賦黏劑。賦黏劑係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。

賦黏劑的含有量，係考慮作為貼附劑時的充分黏著力，當黏著劑係使用橡膠系樹脂的情況，係相對於含藥物層較佳為5~70質量%、更佳5~60質量%、特佳10~50質量%。當黏著劑係使用丙烯酸系樹脂的情況，係相對於含藥物層較佳為0~40質量%、更佳0~30質量%、特佳0~20質量%。當黏著劑係使用聚矽氧樹脂的情況，係相對於含藥物層較佳為0~30質量%、更佳0~20質量%、特佳0~10質量%。

6. 可塑劑

含藥物層亦可更進一步含有可塑劑。可塑劑係可舉例如：石油系油(例如：烷烴系加工處理油、萘環系加工處理油、芳香族系加工處理油、液態石蠟等)、角鯊烷、角鯊烯、植物系油(例如：橄欖油、苦茶油、篦麻油、松脂油、花生油等)、聚矽氧油、二元酸酯(例如：對苯二甲酸二丁酯、對苯二甲酸二辛酯等)、液狀橡膠(例如：聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠等)、二乙二醇、聚乙二醇、水楊酸乙二醇酯、克羅他命酮(Crotamiton)等。又，可塑劑亦可適當使用MORESCO-WHITE系列(MORESCO公司製)、HIGHCALL系列 (KANEDA公司製)等市售物。特別當黏著劑係使用上述橡膠系樹脂的情況，可塑劑最好使用液態石蠟。可塑劑係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。

可塑劑的含有量，係考慮維持瑞奧茲特的充分穿透性、及作為經皮吸收型製劑時的充分凝聚力再行調整。當黏著劑係使用橡膠系樹脂的情況，係相對於含藥物層較佳為0~70質量%、更佳0~60質量%、特佳0~40質量%。當黏著劑係使用丙烯酸系樹脂的情況，係相對於含藥物層較佳為0~50質量%、更佳0~40質量%、特佳0~30質量%。當黏著劑係使用聚矽氧系樹脂的情況，係相對於含藥物層，合計較佳為0~40質量%、更佳0~30質量%、特佳0~20質量%。

7. 無水矽酸

含藥物層亦可更進一步含有無水矽酸。無水矽酸係可舉例如：微粒子表面未經任何處理者(親水性)、表面經施行親油化處理者等。無水矽酸的初級粒徑並無特別的限定，較佳係5~100nm、更佳係7~50nm。無水矽酸的比表面積(BET法)並無特別的限定，較佳係20~400m²/g、更佳係50~350m²/g。

無水矽酸的含有量係考慮維持瑞奧茲特的充分穿透性、及作為經皮吸收型製劑時的充分凝聚力、以及黏著力，相對於含藥物層較佳係0.1~10質量%、更佳係0.2~8質量%。

8. 其他任意成分

含藥物層視需要亦可更進一步含有例如：pH調節劑、交聯劑、抗氧化劑、著色劑、紫外線吸收劑、填充劑、或防腐劑等公知添加劑。

pH調節劑係在提升瑞奧茲特的溶解性、安定性及皮膚穿透性、以及提升對皮膚的安全性等目的下，為了調節含藥物層的pH而使用。pH調節劑若為在醫藥品領域中通常pH調整時所使用的酸或鹼或該等的鹽，則可使用任何化合物，例如：鹽酸、硫酸、琥珀酸、醋酸、甲磺酸、伸乙二胺四乙酸、氨水、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、甲葡胺、氨丁三醇、甘胺酸、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、檸檬酸鈉、醋酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉等。

交聯劑係可舉例如：胺基樹脂、酚樹脂、環氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等熱硬化性樹脂；異氰酸酯化合物、封端異氰酸酯化合物、有機系交聯劑、金屬或金屬化合物等無機系交聯劑。其中，較佳係異氰酸酯化合物或封端異氰酸酯化合物。

抗氧化劑係可舉例如：生育酚及該等的酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、降二氫癒創木酸(nordihydroguaiaretic acid)、二丁基羥甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚等。

著色劑係可舉例如：磺化靛藍、氧化鐵黃、黃色三氧化二鐵、碳黑、焦糖、感光素201號、山白竹精、氧化鐵黑、血竭、氧化鋅、氧化鈦、三氧化二鐵、莧菜紅、氫氧化鈉、滑石、葉綠素銅鈉、裸麥綠葉萃取物粉末、d-冰片、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、亞甲藍、磷酸錳銨、玫瑰油等。

紫外線吸收劑係可舉例如：胺基酸系化合物、二苯基酮系化合物、肉桂酸衍生物、氰基丙烯酸酯衍生物、對胺基苯甲酸衍生物、鄰胺苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二烷衍生物等。

填充劑係可舉例如：碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鈉、碳酸銨、碳酸鉀、碳酸氫鉀、矽酸鹽(例如：矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鈣、矽酸鎂鋁、矽酸鎂鈉等)、氫氧化鎂、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦等。

防腐劑係可舉例如：對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯等。

其他任意成分的合計含有量，係相對於含藥物層較佳為0~10質量%、更佳0~5質量%。

本發明經皮吸收型製劑的含藥物層面積，係可配合瑞奧茲特含有量及/或皮膚穿透速度等再行適當調整。典型係2~140cm²、較佳係2~100cm²、更佳係4~50cm²範圍。又，形狀並無特別的限定，可為正方形、長方形、圓形、橢圓形等。

本發明經皮吸收型製劑的含藥物層厚度，係可配合黏著劑的種類、瑞奧茲特含有量及/或皮膚穿透速度等再行適當調整，並無特別的限定，典型係20~300μm、較佳係30~200μm、更佳係30μm~150μm範圍。

本發明經皮吸收型製劑的含藥物層一態樣，係可舉例如含有瑞奧茲特及從羥酸或磷酸之中所選擇酸者(參照上述[1])。

相對於含藥物層，瑞奧茲特的含有量較佳係0.5~40質量%，從羥酸或磷酸之中所選擇酸的含有量較佳係0.6~60質量%。

本發明經皮吸收型製劑的含藥物層之更佳樣態，較佳係含有瑞奧茲特、從羥酸或磷酸之中所選擇酸、及黏著劑。黏著劑較佳係含有丙烯酸系樹脂作為主成分。丙烯酸系樹脂較佳係含有至少1種(甲基)丙烯酸酯的聚合體或共聚合體。

黏著劑較佳係含有橡膠系樹脂作為主成分。橡膠系樹脂特佳係SIS。

相對於含藥物層，瑞奧茲特的含有量較佳係0.5~40質量%，從羥酸或磷酸之中所選擇酸的含有量較佳係0.6~50質量%，黏著劑的含有量較佳係10~98.9質量%。

本發明經皮吸收型製劑的含藥物層之特佳樣態，較佳係含有：瑞奧茲特、從羥酸或磷酸之中所選擇酸、黏著劑及吸收促進劑。黏著劑較佳係含有丙烯酸系樹脂作為主成分。丙烯酸系樹脂較佳係含有至少1種(甲基)丙烯酸酯的聚合體或共聚合體。

黏著劑較佳係以橡膠系樹脂為主成分含有。橡膠系樹脂特佳係SIS。

吸收促進劑較佳係從碳數10~22的脂肪族醇類、碳數10~22的脂肪酸類、碳數10~22的聚氧乙烯烷基醚類、脂肪酸烷醇醯胺類、酯類所構成群組中選擇至少1種。

相對於含藥物層，瑞奧茲特的含有量較佳係0.5~40質量%，從羥酸或磷酸之中所選擇酸的含有量較佳係0.6~50質量%，黏著劑的含有量較佳係10~98.8質量%，吸收促進劑的含有量較佳係0.1~30質量%。

<支撐體>

本發明經皮吸收型製劑的支撐體，係可使用藥物不穿透性、且伸縮性或非伸縮性的支撐體。此種支撐體若為醫藥品領域通常使用者，則無特別的限定，可舉例如：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚合體、聚氯乙烯、聚酯(聚對苯二甲酸乙二酯等)、尼龍、聚胺基甲酸酯等合成樹脂薄膜、或薄片或該等的積層體、多孔質體、發泡體、在薄膜上蒸鍍鋁者。又，為了獲得與黏著層間之良好錨定性，支撐體亦可使用紙、織布、不織布、或該等與薄膜的積層體。

<剝離襯墊>

本發明經皮吸收型製劑亦可更進一步具有剝離襯墊。此情況，剝離襯墊係積層於在支撐體上所積層之含藥物層之、與鄰接支撐體之面相反側的面上，可在直到經皮吸收型製劑使用於皮膚之前保護含藥物層。剝離襯墊若為至少對含藥物層中的瑞奧茲特而言屬不穿透性，其餘並無特別的限定，可舉例如由：聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚對苯二甲酸乙二酯等高分子材料製作的薄膜、在薄膜上蒸鍍鋁者、在紙上塗敷聚矽氧油等者等。

<經皮吸收型製劑之製造>

本發明的經皮吸收型製劑係可依照公知方法製造。製備含有：瑞奧茲特、從羥酸或磷酸之中所選擇酸、以及視需要的其他成分之混合物，將該混合物塗佈或展延於剝離襯墊上而形成含藥物層，於該含藥物層上貼合支撐體則可製造。

具體而言，將上述瑞奧茲特、從羥酸或磷酸之中所選擇酸、以及視需要的其他成分，依成為上述含有量的方式添加於有機溶劑中，施行混合攪拌而製備塗佈液。

有機溶劑係可使用例如：醋酸乙酯、己烷、戊烷、庚烷、甲苯、環己烷、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、甲乙酮、環己酮、丙酮、該等的混合溶劑等。塗佈液中的有機溶劑含有量並無特別的限定，例如相對於塗佈液全體係30~90質量%、較佳係40~80質量%。

其次，將該塗佈液塗佈或展延於剝離襯墊上，使該塗佈液中的溶劑蒸發而形成含藥物層之後，藉由貼合支撐體可獲得經皮吸收型製劑。或者，將塗佈液塗佈或展延於支撐體上，使該塗佈液中的溶劑蒸發而形成含藥物層後，藉由貼合剝離襯墊亦可獲得經皮吸收型製劑。從是否製造容易的觀點而言，較佳係將塗佈液塗佈或展延於剝離襯墊上，使該塗佈液中的溶劑蒸發而形成含藥物層之後，貼合支撐體的方法。塗佈液的塗佈或展延係可使用刀式塗佈機、缺角輪塗佈機、反向塗佈機、模具塗佈機實施。製造流程一例係如圖1所示，惟並不僅侷限於此。

再者，本發明的經皮吸收型製劑係將上述瑞奧茲特、從羥酸或磷酸之中所選擇酸、以及視需要的其他成分施行加熱熔融，再將該熔融物塗佈或展延於剝離襯墊上，而形成含藥物層後，藉由貼合支撐體，亦可製造經皮吸收型製劑。亦可將熔融物塗佈或展延於支撐體上，而形成含藥物層之後，再藉由貼合剝離襯墊，便可製造經皮吸收型製劑。

<投藥方法>

利用本發明經皮吸收型製劑所進行之對象疾病(例如CTEPH或PAH)的預防或治療，係直接將本發明經皮吸收型製劑貼附於對象皮膚上，藉此將瑞奧茲特施行經皮投藥則可實施。本發明的對象係人類等哺乳動物，較佳係人類。

利用本發明經皮吸收型製劑經皮投藥瑞奧茲特時，係以能達成對對象疾病(例如CTEPH或PAH)預防或治療有效的血中濃度之方式，適當調整含藥物層中的瑞奧茲特含有量及/或皮膚穿透速度、以及含藥物層面積及/或含藥物層厚度等之後，才將本發明經皮吸收型製劑貼附於皮膚上。

本發明經皮吸收型製劑係在能貼附之前提下，可適用於身體任何部位的皮膚，可貼附於例如上臂部、腹部、胸部、頸部、腰背部、臀部或腳部等處。

本發明經皮吸收型製劑朝對象的經皮投藥，視需要亦可組合含有除瑞奧茲特以外之醫藥成分的醫藥組成物投藥。此情況，投藥形態係可為同時投藥、亦可隔開時間差投藥，且該醫藥組成物係可經由包括靜脈內、腹腔內、皮下及肌肉內、經口、局部或經黏膜的各種途徑投藥。又，含有除瑞奧茲特以外的醫藥成分之醫藥組成物，係利用相關該醫藥成分通常採用的投藥途徑投藥給對象。作為瑞奧茲特以外的醫藥成分，可舉例如：瑞奧茲特以外的CTEPH治療藥、PAH治療藥、抗血栓劑等，惟並不僅侷限於該等。

[實施例]

以下，根據實施例，針對本發明進行更具體的說明，惟本發明並不僅侷限於以下實施例。又，各實施例中，「%」在無特別聲明前提下，全部均指「質量%」。

(含瑞奧茲特之經皮吸收型製劑的製造) [實施例1] ‧橡膠系樹脂組成物(1)之製備

依固形份成為下述摻合比率的方式，將Quintac 3570C(苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合體、日本ZEON公司製)、PINECRYSTAL KE-311(超淡色松脂衍生物、荒川化學工業公司製)、及HIGHCALL M-352(液態石蠟、KANEDA公司製)溶解於甲苯中，獲得橡膠系樹脂組成物(1)。

‧經皮吸收型製劑之製造

依塗佈乾燥後的固形份成為下述摻合比率的方式，將有效成分之瑞奧茲特、羥酸之乳酸(武藏野化學研究所公司製)、以及黏著劑之橡膠系樹脂組成物(1)，在適量甲苯中施行混合攪拌後，獲得塗佈液。

將塗佈液在剝離薄膜(75μm單面矽處理PET薄膜、FILMBYNA 75E-0010 BD：藤森工業公司製)上，依溶劑餾除後的厚度成為約50μm方式施行塗佈，經乾燥後，貼合支撐體(25μm的PET薄膜、Lumirror T-60：東麗公司製)，製得經皮吸收型製劑。

[實施例2]

除了依塗佈乾燥後的固形份成為下述摻合比率的方式，將有效成分之瑞奧茲特、羥酸之乳酸(武藏野化學研究所公司製)、吸收促進劑之月桂酸二乙醇醯胺(和光純藥公司製)、以及黏著劑之橡膠系樹脂組成物(1)，在適量甲苯中施行混合攪拌後，獲得塗佈液之外，其餘均依照與實施例1同樣地製造經皮吸收型製劑。

[實施例3~4]

除將羥酸或磷酸變更為表1所示化合物之外，其餘均依照與實施例2同樣地製造實施例3~4的經皮吸收型製劑。

[實施例5] ‧橡膠系樹脂組成物(2)之製備

依固形份成為下述摻合比率的方式，將Quintac 3570C(苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合體、日本ZEON公司製)、及PINECRYSTAL KE-311(超淡色松脂衍生物、荒川化學工業公司製)溶解於甲苯中，獲得橡膠系樹脂組成物(2)。

成分名摻合比率

‧經皮吸收型製劑之製造

除了依塗佈乾燥後的固形份成為下述摻合比率的方式，將有效成分之瑞奧茲特、羥酸之乳酸(武藏野化學研究所公司製)、吸收促進劑之月桂酸二乙醇醯胺(和光純藥公司製)及油醇(CRODA公司製)、無水矽酸之Aerosil 200(日本矽石公司製)、以及黏著劑之橡膠系樹脂組成物(2)，在適量甲苯中施行混合攪拌後，獲得塗佈液之外，其餘均依照與實施例1同樣地製造經皮吸收型製劑。

[實施例6~9]

除了將乳酸及橡膠系樹脂組成物的摻合比率變更為表1所示摻合比率之外，其餘均依照與實施例5同樣地製造實施例6~9的經皮吸收型製劑。

[實施例10~23]

除了將吸收促進劑變更為表1、表2及表3所示化合物之外，其餘均依照與實施例8同樣地製造實施例10~23的經皮吸收型製劑。

[實施例24]

[實施例25]

除了依塗佈乾燥後的固形份成為下述摻合比率的方式，將有效成分之瑞奧茲特、羥酸之乳酸(武藏野化學研究所公司製)、吸收促進劑之月桂酸二乙醇醯胺(和光純藥公司製)及油醇(CRODA公司製)、無水矽酸之Aerosil 200(日本矽石公司製)、以及黏著劑之DURO TAK 87-4098(無官能基丙烯酸系樹脂、Henkel公司製)，在適量甲苯中施行混合攪拌後，獲得塗佈液之外，其餘均依照與實施例1同樣地製造經皮吸收型製劑。

[實施例26~28]

除了將羥酸變更為表3所示化合物之外，其餘均依照與實施例25同樣地製造實施例26~28的經皮吸收型製劑。

[實施例29]

成分名摻合比率

[實施例30]

除了將瑞奧茲特、乳酸及黏著劑的摻合比率變更為表3所示摻合比率之外，其餘均依照與實施例29同樣地製造實施例30的經皮吸收型製劑。

[實施例31]

除了在實施例25中將油醇取代為油酸之外，其餘均依照與實施例25同樣地製造實施例31的經皮吸收型製劑。

[實施例32]

除了在實施例25中，將DURO TAK 87-4098改變為DURO TAK 387-2516(含羥基之丙烯酸系樹脂、Henkel公司製)之外，其餘均依照與實施例25同樣地製造實施例32的經皮吸收型製劑。

[實施例33]

除了在實施例32中將油醇取代為油酸之外，其餘均依照與實施例25同樣地製造實施例33的經皮吸收型製劑。

[實施例34]

依塗佈乾燥後的固形份成為下述摻合比率的方式，將有效成分之瑞奧茲特、羥酸之乳酸(武藏野化學研究所公司製)、吸收促進劑之月桂酸二乙醇醯胺(和光純藥公司製)及油醇(CRODA公司製)、無水矽酸之Aerosil 200(日本矽石公司製)、以及黏著劑之DURO TAK 387-2287(含羥基之丙烯酸系樹脂、Henkel公司製)，在適量甲苯中施行混合攪拌後，更進一步將交聯劑之聚異氰酸酯(CORONATE HL、東曹公司製)經利用適量醋酸乙酯稀釋後予以添加，施行混合攪拌後，獲得塗佈液。

除了將塗佈液在剝離薄膜(75μm單面矽處理PET薄膜、FILMBYNA 75E-0010BD：藤森工業公司製)上，依溶劑餾除後的厚度成為約50μm方式施行塗佈，經乾燥後，貼合支撐體(25μm的PET薄膜、Lumirror T-60：東麗公司製)，更進一步依60℃施行48小時熱處理，製得實施例34的經皮吸收型製劑。

[實施例35]

除了在實施例34中將油醇取代為油酸之外，其餘均依照與實施例34同樣地製造實施例35的經皮吸收型製劑。

[實施例36]

除了在實施例31中，將油酸、Aerosil 200及黏著劑的摻合比率變更為表4所示摻合比率之外，其餘均依照與實施例31同樣地製造實施例36的塗佈液。

將塗佈液在剝離薄膜(75μm單面矽處理PET薄膜、FILMBYNA 75E-0010BD：藤森工業公司製)上，依溶劑餾除後的塗佈量成為約8mg/cm²方式施行塗佈，經乾燥後，貼合支撐體(PET薄膜/PET不織布層合膜、EH-1212：日本Vilene公司製)的不織布側，製得實施例36的經皮吸收型製劑。

[實施例37]

除了在實施例36中，將乳酸與油酸的摻合比率變更為表4所示摻合比率之外，其餘均依照與實施例36同樣地製造實施例37的經皮吸收型製劑。

[比較例1]

除了在實施例1中，將橡膠系樹脂組成物(1)的摻合比率由85%改變為95%，且未使用乳酸之外，其餘均依照與實施例1同樣地製造經皮吸收型製劑。

[比較例2~3]

除了在實施例2中，取代乳酸，改為使用表4所示酸之外，其餘均依照與實施例2同樣地製造經皮吸收型製劑。

試驗例1 活體外(in vitro)皮膚穿透性試驗(無毛小鼠)

在7週齡雄性Hos：HR-1系無毛小鼠摘出皮膚(Laboskin、星野實驗動物飼育所公司製)的角質層側，分別黏貼各實施例及比較例的經皮吸收型製劑後，在外周部循環32℃溫水的直立式擴散槽(商品名：PERMCELL直立式TP-6：Vidrex公司製)中，依皮膚基底膜成為接收側的方式裝設。在接收槽中充滿40%聚乙二醇400水溶液，經時取樣接收液，利用HPLC法測定接收液中的瑞奧茲特量。由測定結果，計算出從試驗開始後經24小時的瑞奧茲特累積穿透量，並計算出皮膚穿透速度(n=3的平均值)。所獲得結果如表1~表4所示。

<HPLC測定條件>

裝置：ACQUITY UPLC H-Class系統(Waters公司製)

管柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm、2.1×50mm(Waters公司製)

管柱溫度：40℃

流速：0.5mL/min

檢測波長：235nm

移動相：0.1%三氟醋酸水溶液/乙腈混合溶液

[參考例1]

在實施例8中，除了未使用瑞奧茲特之外，其餘均依照與實施例8同樣地製造經皮吸收型製劑。

[參考例2]

在實施例36中，除了未使用瑞奧茲特之外，其餘均依照與實施例36同樣地製造經皮吸收型製劑。

試驗例2 天竺鼠皮膚原發性刺激性試驗

使用6週齡的Hartley雄性天竺鼠。在投藥的前日將天竺鼠的左右側胸圍部除毛‧剃毛約3×7尺寸。在除毛的隔天，將實施例8、實施例36、參考例1及參考例2的經皮吸收型製劑(15mm)貼附於背部，利用具黏著劑之發泡墊片M(3M醫療保健公司製)固定，於軀體包捲聚乙烯薄膜膠帶(KEEPPORE A、NICHIBAN公司製)後，利用Silkytex(ALCARE、5號)固定。經投藥24小時後，除去各貼附劑，利用經丙酮潤濕的脫脂綿擦拭貼附部位。觀察從投藥起經24、48、及72小時後的皮膚反應，參考表4所示Draize基準(1959 年)計算出皮膚刺激指數(Primary irritation index：P.I.I.)，並評價皮膚刺激性。依每個受驗物質計算出投藥經24、48及72小時後的個體評分，除以觀察次數(3次)，計算出各個體的P.I.I.(Individual P.I.I.)。合計Individual P.I.I.值，將其平均值設為經皮吸收型製劑的P.I.I.。

結果如表6所示。另外，相關刺激性的評價，當P.I.I.為0時評為「無刺激物」，大於0且未滿2的情況評為「輕度刺激物」，2以上且未滿5的情況評為「中度刺激物」，達5以上時評為「強度刺激物」。評價時並未實施統計處理。

由表6中得知，實施例8及實施例36的經皮吸收型製劑之皮膚刺激性係屬於輕度。

試驗例3 活體外(in vitro)皮膚穿透性試驗(人類皮膚)

在經利用皮節(dermatome)處理成約400μm的人類皮膚(高加索人、由KAC公司取得)的角質層側，分別黏貼實施例25及實施例30所製造的經皮吸收型製劑後，在外周部循環32℃溫水的直立式擴散槽(商品名：PERMCELL直立式TP-6：Vidrex公司製)中，依皮膚基底膜成為接收側的方式裝設。在接收槽中充滿40%聚乙二醇400水溶液，經時取樣接收液，利用HPLC法測定接收液中的瑞奧茲特量。由測定結果，計算出從試驗開始後經24小時的瑞奧茲特累積穿透量，並計算出皮膚穿透速度(n=3的平均值)。所獲得結果如圖2所示。

由圖2得知，本發明的經皮吸收型製劑係即使是人類皮膚仍呈較高的皮膚穿透性。

試驗例4 活體內(in vivo)皮膚穿透性試驗

針對7週齡雄性SD系大鼠(Charles River公司製、n=6)的背部皮膚，使用電推剪進行剪毛。將實施例36所製造的經皮吸收型製劑(10cm²)貼附於背部，包捲棉餅(白十字公司製)、Tagaderm Roll(3M Health Care公司製)、不織布黏著繃帶(Silkytex、ALCARE公司製)，進行24小時阻塞貼附，經24小時後除去製劑。經貼附後，於0.5、1、3、6、12、20及24小時，在異氟烷吸入麻醉下，從鎖骨下靜脈進行採血(約0.35mL)，將血液移入聚丙烯製容器。從所獲得血液利用離心分離機(4℃、1000g)分離血漿。針對使用Oasis所獲得血漿施行固相萃取，再使用LC/MS/MS測定各時間點的瑞奧茲特之血漿中濃度(ng/mL)，計算出6個檢體的平均值。瑞奧茲特的定量係利用LC/MS法實施。該結果係如圖3所示。

裝置：ACQUITY UPLC H-Class系統(Waters公司製)

管柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm,2.1×50mm(Waters公司製)

檢測器：Xevo G2-S Q-Tof(Waters公司製)

檢測條件：Resolution‧Positive,m/z=423.17

流速：約0.4mL/min

移動相：0.1%蟻酸水溶液與0.1%蟻酸-乙腈溶液的混合液

由圖3得知，將本發明經皮吸收型製劑貼附於大鼠時，確認到瑞奧茲特持續性地被經皮吸收，在貼附的24小時期間內均維持一定以上的血漿中濃度。

(產業上之可利用性)

根據本發明能提供可避免因經口投藥所伴隨之副作用之含有瑞奧茲特的經皮吸收型製劑。本發明的經皮吸收型製劑係可提供：順從性高、副作用少的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓症及肺動脈性肺動脈高壓症之預防或治療的有效新穎投藥手段。

Claims

一種經皮吸收型製劑，係具有支撐體與含藥物層的經皮吸收型製劑，其中，該含藥物層係含有：a)瑞奧茲特；及b)從羥酸或磷酸選擇之至少1種的酸。
如請求項1之經皮吸收型製劑，其中，於含藥物層含有黏著劑。
如請求項2之經皮吸收型製劑，其中，上述黏著劑係含有丙烯酸系樹脂或橡膠系樹脂之至少1種作為主成分。
如請求項1至3中任一項之經皮吸收型製劑，其中，於上述含藥物層含有吸收促進劑。
如請求項4之經皮吸收型製劑，其中，吸收促進劑係從碳數10~22之脂肪族醇類、碳數10~22之脂肪酸類、碳數10~22之聚氧乙烯烷基醚類、脂肪酸烷醇醯胺類、酯類選擇之至少1種。
如請求項1至5中任一項之經皮吸收型製劑，其中，於上述含藥物層含有無水矽酸。
如請求項1至6中任一項之經皮吸收型製劑，其中，更進一步具有剝離襯墊，依照支撐體、含藥物層及剝離襯墊的順序積層。