JP4317693B2 - 経皮吸収用医薬組成物 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は経皮吸収用の医薬組成物に関する。より詳しくは、本発明は抗不整脈薬を有効成分として含む経皮吸収用の医薬組成物に関するものである。
背景技術
薬物を経皮的に吸収させて全身循環系への薬物送達を制御する新しい投与剤型が知られている。経皮的に薬物を投与することによって、注射時の疼痛を回避し、あるいは消化管吸収による薬効発現の遅延や初回通過効果による薬効のばらつきを回避することができ、薬効発現に応じて投与量を容易に調節できるとともに、投与中止により速やかに薬効を消失させることができるので、経皮吸収による投与方法は安全で患者への負担の少ない方法として注目されている。
例えば、ナトリウムチャネル遮断薬であるリドカインやアジマリンを含有する経皮吸収製剤（特許第３１１５６２５号、特開平６−１４５０５１号公報、特開平７−７６５２６号公報など）、β遮断薬であるアテノロール、ブプラノロール、ピンドロールなどを含む経皮吸収用製剤（特開平８−３１０９４６号公報、特許第２５０９５８５号、特開平７−７６５２６号公報など）が知られている。しかしながら、リドカインを含む上記製剤はもっぱら局所麻酔剤として用いられるものであり、不整脈治療の目的で使用されるものではない。また、アジマリンを含む製剤に関しても、特定の吸収促進剤との組み合わせで経皮吸収が促進されるものの、基剤の種類によっては吸収促進効果が必ずしも十分とは言えない場合があった。さらに、オクタノール又はラウリルアルコールなどの高級アルコールとエタノール又は多価アルコールとを組み合わせた経皮吸収促進用の組成物が知られているが（国際公開ＷＯ００／５３２２６、国際公開ＷＯ００／５３１８４）、不整脈治療を目的とした経皮吸収用製剤として実用化されてはいない。
発明の開示
本発明の課題は、有効成分として抗不整脈薬を含む経皮吸収用製剤を提供することにある。より詳しくは、本発明の課題は、皮膚への貼付により抗不整脈薬を持続的に経皮吸収させ、長時間にわたって不整脈を有効に抑制し、あるいは不整脈の発現を有効に予防することができる製剤を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、テルペン類、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる物質を抗不整脈薬と組み合わせることにより、抗不整脈薬の経皮吸収が促進されることを見出した。また、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質と、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質とを組み合わせて含む組成物が抗不整脈薬の経皮吸収を顕著に促進することを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、経皮吸収用の医薬組成物であって、下記の成分：
（１）抗不整脈薬、及び
（２）高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、テルペン類、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種または２種以上の物質
を含む医薬組成物を提供するものである。
この発明の好ましい態様によれば、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、テルペン類、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種または２種以上の物質がオクタノール、ラウリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸デカグリセリル、ｌ−メントール、エタノール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジイソプロパノールアミン、及びトリエタノールアミンからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質である上記の医薬組成物が提供される。
別の観点からは、本発明により、経皮吸収用の医薬組成物であって、下記の成分：
（１）抗不整脈薬、
（２）高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、
（３）低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質
を含む医薬組成物、並びに
経皮吸収用の医薬組成物であって、下記の成分：
（１）抗不整脈薬、
（２）高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、
（３）低級アルコール及び多価アルコールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、及び
（４）１種又は２種以上のアミン化合物
を含む医薬組成物が提供される。
これらの発明の好ましい態様によれば、
高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質が、オクタノール、ラウリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸デカグリセリル、及び１−メントールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質である上記の医薬組成物；
低級アルコール及び多価アルコールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質がエタノール、プロピレングリコール、及び１，３−ブタンジオールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質である上記の医薬組成物；
低級アルコール及び多価アルコールの組み合わせを含む上記の医薬組成物；
低級アルコールがエタノールであり、多価アルコールがプロピレングリコール及び／又は１，３−ブタンジオールである上記の医薬組成物；並びに
アミン化合物がジイソプロパノールアミン及びトリエタノールアミンからなる群から選ばれる１種又は２種以上のアミン化合物である上記の医薬組成物
が提供される。
特に好ましい態様として、（１）抗不整脈薬、（２）オクタノール、ｌ−メントール、ラウリルアルコール、ラウリル酸ジエタノールアミド、ラウリン酸デカグリセリルからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、（３）エタノール、（４）ジイソプロパノールアミン及びトリエタノールアミンからなる群から選ばれるアミン化合物、（５）プロピレングリコール及び１，３−ブタンジオールからなる群から選ばれる多価アルコールを含む上記の医薬組成物が提供される。
本発明においては、上記の各医薬組成物において、抗不整脈薬がナトリウムチャネルと結合能を有する抗不整脈薬であることが好ましい。抗不整脈薬の分子量は例えば２００以上５００以下であることが好ましく、抗不整脈薬のｐＫａは７以上であることが好ましい。また、抗不整脈薬が下記の式（Ｉ）：
Ａ−Ｘ−Ｂ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）
（式中、Ａは置換されていてもよいアリール基を示し；Ｘは酸素原子、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｒ３）（ＣＯＮＨ２）−（Ｒ３は水素原子又は一価の置換基を示す）を示し；Ｂは置換されていてもよい炭素原子数２又は３のアルキレン基を示し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示すが、Ｒ１及び／又はＲ２はＢが示すアルキレン上の置換基とともに環を形成してもよい）で表される抗不整脈薬であることも好ましい。
式（Ｉ）で表され、本発明の医薬組成物に用いられる特に好ましい抗不整脈薬は、ジソピラミド［α−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−α−フェニル−２−ピリジンアセトアミド］、メキシレチン［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチルエチルアミン］、プロパフェノン［（±）−２’−［２−ヒドロキシ３−（プロピルアミノ）プロポキシ］−３−フェニルプロピオフェノン］、フレカイニド［（±）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）−２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド］、ピルジカイニド［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−８−ピロリチジニルアセトアミド］及びそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる抗不整脈薬である。
また、特に好ましい抗不整脈薬の他の例は、下記の式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ１２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ１３は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、又はハロゲン原子を示す）で表される８−置換ピロリチジン誘導体であり、最も好ましい抗不整脈薬は、ピルジカイニド［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−８−ピロリチジニルアセトアミド］及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる抗不整脈薬である。
別の観点からは、不整脈の予防及び／又は治療方法であって、上記のいずれかの医薬組成物を経皮的に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
さらに別の観点からは、抗不整脈薬の経皮吸収を促進させる物質であって、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、テルペン類、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる物質が本発明により提供される。
また、本発明により、抗不整脈薬の経皮吸収を促進させるための組成物であって、下記の成分：
（ａ）高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、及び
（ｂ）低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、並びに
抗不整脈薬の経皮吸収を促進させるための組成物であって、下記の成分：
（ａ）高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、並びに
（ｂ）低級アルコール及び多価アルコールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、及び
（ｃ）１種又は２種以上のアミン化合物
を含む組成物が提供される。
さらに本発明により、上記の経皮吸収用の医薬組成物の製造のための抗不整脈薬の経皮吸収を促進させる上記物質又は上記組成物の使用が提供される。
発明を実施するための最良の形態
日本国特願２００１−１６４５４５号（２００１年５月３１日出願）の明細書及び特許請求の範囲の開示の全てを参照として本明細書の開示に含める。
本発明の医薬組成物は、抗不整脈薬を有効成分として含む経皮吸収用の医薬組成物であり、抗不整脈薬の経皮吸収を促進する物質として、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、テルペン類、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種または２種以上の物質を含むことを特徴としている。また、より好ましい医薬組成物では、抗不整脈薬の経皮吸収を促進する組成物として、（ａ）高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、（ｂ）低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質を含むことを特徴としている。さらに好ましい医薬組成物では、抗不整脈薬の経皮吸収を促進する組成物として、（ａ）高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、（ｂ）低級アルコール及び多価アルコールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、並びに（ｃ）１種又は２種以上のアミン化合物を含む組成物を含むことを特徴としている。
「高級アルコール」としては炭素原子数８〜１２個程度の１価のアルコールを用いることができる。高級アルコールの構造は特に限定されず、直鎖状又は分枝鎖状のいずれであってもよく、１個又は２個以上の不飽和結合を含んでいてもよい。好ましくは直鎖状で飽和のアルコールを用いることができる。より具体的には、例えば、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデカノール、又はラウリルアルコールなどを用いることができ、好ましい高級アルコールとしてオクタノール又はラウリルアルコールを挙げることができる。
本明細書において「脂肪酸アミド」とは脂肪酸のカルボキシル基においてアミン化合物とアミド結合を形成した化合物を意味している。脂肪酸アミドを構成する脂肪酸の種類は特に限定されないが、例えば炭素原子数６〜１８程度、好ましくは炭素原子数８〜１６程度の飽和又は不飽和脂肪酸が好ましく、直鎖状又は分枝鎖状のいずれの脂肪酸であってもよい。より具体的には、脂肪酸としてカプリン酸、オレイン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、又はパルミチン酸を例示することができ、これらのうちカプリン酸又はラウリン酸がより好ましい。アミン化合物の種類も特に限定されないが、アミノアルコールなどが好ましく、ジエタノールアミンなどが好適である。好ましい脂肪酸アミドとしてラウリン酸ジエタノールアミドを挙げることができる。
本明細書において「グリセリン脂肪酸エステル」とはグリセリンと脂肪酸とのエステルを意味している。グリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の種類は特に限定されないが、例えば炭素原子数６〜１８程度、好ましくは炭素原子数８〜１６程度の飽和又は不飽和脂肪酸が好ましく、直鎖状又は分枝鎖状のいずれの脂肪酸であってもよい。より具体的には、脂肪酸としてカプリン酸、オレイン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、又はパルミチン酸を例示することができ、これらのうちカプリン酸又はラウリン酸がより好ましい。好ましいグリセリン脂肪酸エステルとしてラウリン酸デカグリセリルを挙げることができる。
本明細書において「テルペン類」はモノテルペン類、鎖状テルペンアルコール類、トリテルペン類などを包含する意味で用いる。モノテルペン類としては、例えば、シネオール、ｌ−メントール、メントン、ｄ−リモネン、ネロリドール、α−テルピネオールなどを挙げることができ、鎖状テルペンアルコール類としてはゲラニオールなどを挙げることができ、トリテルペン類としてはグリチルレチン酸を挙げることができる。好ましいテルペン類としてｌ−メントールを挙げることができる。
本明細書において「低級アルコール」とは炭素原子数６以下のアルコールを意味している。低級アルコールは、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなる低級アルカノールであることが好ましいが、１又は２以上の不飽和結合を含んでいてもよい。低級アルコールとしてエタノール、プロパノール、イソプロパノールなどを挙げることができ、エタノールが特に好ましい。
本明細書において「多価アルコール」とは二価以上のアルコールを意味しており、例えば二価又は三価のアルコールが好ましい。多価アルコールとして、例えば、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，３−プロピレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、又はグリセリンなどを用いることができ、より好ましくはプロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオールなどを挙げることができる。これらのうち、プロピレングリコール又は１，３−ブタンジオールが好ましい。
本明細書において「アミン化合物」の種類は特に限定されず、アミノ基を有するものであればいかなるものを用いてもよい。アミン化合物はアミノ基以外の他の置換基を１個又は２個以上有していてもよい。例えば、アミノアルコールなどを好適に用いることができ、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミンなどが好ましい。特に好ましいアミン化合物はジイソプロパノールアミン又はトリエタノールアミンである。
好ましい組成物中における上記成分の組み合わせとして特に好適には、（１）抗不整脈薬、（２）オクタノール、ｌ−メントール、ラウリルアルコール、ラウリル酸ジエタノールアミド、ラウリン酸デカグリセリルからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、（３）エタノール、（４）ジイソプロパノールアミン及びトリエタノールアミンからなる群から選ばれるアミン化合物、（５）プロピレングリコール及び１，３−ブタンジオールからなる群から選ばれる多価アルコールを含む上記の医薬組成物を挙げることができる。
本発明の医薬組成物に含まれる抗不整脈薬の種類は当業者が適宜選択可能であるが、例えば、ナトリウムチャネルと結合能を有する抗不整脈薬、分子量が２００以上、５００以下である抗不整脈薬、又はｐＫａが７以上、好ましくは９〜１１の範囲である抗不整脈薬などを好適に使用できる。本発明の医薬組成物には水溶性の抗不整脈薬を好適に配合することができる。また、抗不整脈薬はＶａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ分類に従い、Ｉ群（ナトリウムチャネル遮断薬）、ＩＩ群（β遮断薬）、ＩＩＩ群（カリウムチャネル遮断薬）、及びＩＶ群（カルシウム拮抗薬）に分類される。本発明の医薬組成物の有効成分としては、Ｉ群に分類される抗不整脈薬を用いることが好ましい。
好ましい抗不整脈薬の一例として、上記式（Ｉ）で表される抗不整脈薬を挙げることができる。Ａは置換されていてもよいアリール基を示すが、アリール基としては単環性又は縮合環性のアリール基のいずれでもよい。例えばフェニル基、ナフチル基などを用いることができ、フェニル基を好適に用いることができる。アリール環上の置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されないが、例えばアルキル基（メチル基、エチル基など）、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基など）、ハロゲン化アルキル基（トリフルオロメチル基など）、ハロゲン化アルコキシ基（２，２，２−トリフルオロエトキシ基など）、アルカノイル基（アセチル基、プロパノイル基、３−フェニルプロパノイル基など）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、水酸基、アミノ基（アルキル基、アルカノイル基などで置換されていてもよい）などを挙げることができる。置換基を有するアリール基の例としては、例えば、２，６−ジメチルフェニル基、２，５−ジ（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基、２−（３−フェニルプロパノイル）フェニル基などを挙げることができる。
Ｘが−Ｃ（Ｒ３）（ＣＯＮＨ２）−を示す場合、Ｒ３は水素原子又は一価の置換基を示す。一価の置換基の種類は特に限定されないが、例えば、ヘテロアリール基（ピリジル基など）などが好適である。特に好ましいのは２−ピリジル基である。Ｂが示す炭素原子数２又は３のアルキレン基上には置換基が存在していてもよいが、置換基の種類、置換位置、及び個数は特に限定されない。好ましい置換基として、例えば、低級アルキル基、アミノ基、水酸基などを挙げることができる。Ｒ１又はＲ２が示すアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などが好ましい。Ｒ１又はＲ２がともにアルキル基を示す場合には両者は同一でも異なっていてもよい。Ｒ１及び／又はＲ２とＢが示すアルキレン上の置換基とが形成する環の種類は特に限定されず、単環性又は多環性のいずれの環状構造であってもよいが、例えば、ピペリジン環、ピロリチジン環などを例示することができる。
式（Ｉ）で表される抗不整脈薬のうち、特に好ましい抗不整脈薬としては、ジソピラミド［α−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−α−フェニル−２−ピリジンアセトアミド］、メキシレチン［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチルエチルアミン］、プロパフェノン［（±）−２’−［２−ヒドロキシ３−（プロピルアミノ）プロポキシ］−３−フェニルプロピオフェノン］、フレカイニド［（±）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）−２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド］、ピルジカイニド［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−８−ピロリチジニルアセトアミド（又は８−（２’，６’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン）］を挙げることができる。
好ましい抗不整脈薬の他の一例として、上記式（ＩＩ）で表される抗不整脈薬を挙げることができる。この抗不整脈薬は特公平４−４６９５６号公報に記載されており、その開示を参照として本明細書の開示に含める。Ｒ１１及びＲ１２がともに水素原子であり、Ｒ１３がメチル基、メトキシ基、アミノ基、塩素原子、又は臭素原子である場合；Ｒ１１が水素原子であり、Ｒ１２とＲ１３がそれぞれ独立にメチル基、エチル基、メトキシ基、又は塩素原子である場合；Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３がいずれもメチル基である場合が好ましい。Ｒ１１が水素原子であり、Ｒ１２とＲ１３がそれぞれ独立にメチル基である場合が特に好ましく、この場合にベンゼン環上のＲ１２とＲ１３の置換位置は２位及び６位であることが好ましい。
式（ＩＩ）に包含される好ましい抗不整脈薬として、８−（２’−メチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（４’−メチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’−クロロアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’−ブロモアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’−メトキシアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（３’−メトキシアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（４’−メトキシアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’−アミノアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’，３’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’，４’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’，５’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’，６’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（３’，４’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（３’，５’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’，５’−ジメトキシアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’，６’−ジクロロアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’，６’−ジエチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、及び８−（２’，４’，６’−トリメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジンを挙げることができる。特に好ましい抗不整脈薬は８−（２’，６’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン［別名：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−８−ピロリチジニルアセトアミド：ピルジカイニド］である。
本発明の医薬組成物に含まれる抗不整脈薬として、は、遊離形態の物質のほか、生理学的に許容される塩の形態の物質、あるいは遊離形態又は塩の形態の物質の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、アセトン、テトラヒドロフランなどを挙げることができる。また、抗不整脈薬が不斉炭素を有する場合には、光学活性体又はジアステレオ異性体などの純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。例えば、上記の好ましい抗不整脈薬を用いる場合、塩酸ピルジカイニド、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン、酢酸フレカイニドなどの塩の形態が好ましく、塩酸ピルジカイニドを用いる場合には塩酸塩の水和物（例えば塩酸塩・１／２水和物など）が好ましい。
本発明の医薬組成物における各成分の配合量は特に限定されないが、例えば、抗不整脈薬を組成物全重量に対して１〜７０重量％、好ましくは１０〜６０重量％程度を配合することができ、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、テルペン類、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種または２種以上の物質を組成物全重量に対して１〜９０重量％、好ましくは２０〜７０重量％程度の割合で配合することができる。
より好ましい態様では、抗不整脈薬を組成物全重量に対して１〜７０重量％、好ましくは１０〜６０重量％程度を配合することができ、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質を組成物全重量に対して０．５〜５０重量％、好ましくは１〜２０重量％、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種または２種以上の物質を組成物全重量に対して５〜８０重量％、好ましくは２０〜６０重量％程度の割合で配合することができる。
さらに好ましい態様では、抗不整脈薬を組成物全重量に対して１〜７０重量％、好ましくは１０〜６０重量％程度を配合することができ、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質を組成物全重量に対して０．５〜５０重量％、好ましくは１〜２０重量％、低級アルコール及び多価アルコールからなる群から選ばれる１種または２種以上の物質を組成物全重量に対して５〜８０重量％、好ましくは２０〜６０重量％程度の割合で配合することができ、１種又は２種以上のアミン化合物を組成物全重量に対して０．１〜２０重量％、好ましくは１〜５重量％程度の割合で配合することができる。
本発明の医薬組成物の形態は、経皮吸収用の製剤として適する形態であれば特に限定されることはない。例えば、軟膏剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、リニメント剤、パップ剤、硬膏剤（プラスター剤）、テープ剤、パッチ剤、ゲル剤、リザーバー型製剤などの一般的な外用製剤の形態として調製することができる。
本発明の医薬組成物の調製方法も特に限定されず、製剤形態に応じて、当業者に周知・慣用の調製方法を採用することができる。本発明の医薬組成物の製造にあたっては、１種又は２種以上の製剤用添加物を用いることができるが、それらの必要性及び種類は、製剤形態の種類に応じて当業者が適宜選択することが可能である。例えば、マクロゴールなどの水性基剤；ワセリン、流動パラフィンなどの油性基剤；アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの水溶性高分子；エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、ヒドロキシアニソール、無水亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；防腐剤；着色剤などを製剤用添加物として用いることができるが、これらに限定されることはない。なお、これらの製剤用添加物は本発明の医薬組成物の経皮吸収性を損なわないように選択する必要があるが、本明細書の実施例に具体的に説明した皮膚吸収性試験を行なうことによって、望ましい製剤用添加物を選択することが可能である。また、抗不整脈薬が酸やアルカリ中で不安定になる場合には、医薬組成物を中性付近になるように調製することが好ましい。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
試験例１：皮膚透過試験
Ｙｕｃａｔａｎ ｍｉｃｒｏｐｉｇ（ミニブタ）の摘出皮膚を３７℃の水を循環させた縦型拡散セル（フランツ型拡散セル、適用面積：０．９５ｃｍ２）に挟み、レシーバー（真皮）側に等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）４ｍｌを入れ、マグネティックスターラーにより攪拌した。ドナー（角質）側に各試料を０．５ｍｌ適用し、レシーバー中の溶液を経時的に採取して、その中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、皮膚を透過した薬物の量を求めた。各試料は、表１に記載した組成で配合混合し、透過試験用の試料とした。結果を表１に示す（表中のパーセントはすべて重量％である）。
試験例２：皮膚透過試験−その２
ポリエチレン多孔膜（薬物放出制御膜）にアクリル系粘着剤を塗工・乾燥し、粘着剤面に剥離ライナーを被覆し積層膜を作成した。支持体フィルムに熱と圧力で窪みをつくり、その窪みに試料溶液又は試料ゲル０．１ｍｌを滴下し、その上に作成した積層膜をポリエチレン多孔膜を下にしてのせ、周辺をヒートシールして試験用製剤を得た。皮膚のドナー（角質）側に各製剤を貼付けて試料適用すること以外は試験例１と同様な方法で薬物の皮膚透過性を試験した。結果を表２に示す（表中のパーセントはすべて重量％で示してあり、「累積皮膚透過量」は薬物が皮膚をどれくらい透過したかを累積量（μｇ／ｃｍ２）で示したものである）。また、組成物中の成分を変化させて同様の試験を行った結果を表３に示す（表中のパーセントはすべて重量％である）。
試験例３：皮膚透過試験−その３
Ｙｕｃａｔａｎ ｍｉｃｒｏｐｉｇ（ミニブタ）に代えてヘアレスマウス皮膚の摘出皮膚を用いた以外は試験例１と同様の方法で薬物皮膚透過性を試験した。結果を表４に示す（表中のパーセントはすべて重量％である）。
産業上の利用可能性
本発明の医薬組成物は、有効成分である抗不整脈薬を持続的に経皮吸収させ、長時間にわたって不整脈を有効に抑制でき、あるいは不整脈の発現を有効に予防することができる。
本発明は経皮吸収用の医薬組成物に関する。より詳しくは、本発明は抗不整脈薬を有効成分として含む経皮吸収用の医薬組成物に関するものである。
背景技術
薬物を経皮的に吸収させて全身循環系への薬物送達を制御する新しい投与剤型が知られている。経皮的に薬物を投与することによって、注射時の疼痛を回避し、あるいは消化管吸収による薬効発現の遅延や初回通過効果による薬効のばらつきを回避することができ、薬効発現に応じて投与量を容易に調節できるとともに、投与中止により速やかに薬効を消失させることができるので、経皮吸収による投与方法は安全で患者への負担の少ない方法として注目されている。
例えば、ナトリウムチャネル遮断薬であるリドカインやアジマリンを含有する経皮吸収製剤（特許第３１１５６２５号、特開平６−１４５０５１号公報、特開平７−７６５２６号公報など）、β遮断薬であるアテノロール、ブプラノロール、ピンドロールなどを含む経皮吸収用製剤（特開平８−３１０９４６号公報、特許第２５０９５８５号、特開平７−７６５２６号公報など）が知られている。しかしながら、リドカインを含む上記製剤はもっぱら局所麻酔剤として用いられるものであり、不整脈治療の目的で使用されるものではない。また、アジマリンを含む製剤に関しても、特定の吸収促進剤との組み合わせで経皮吸収が促進されるものの、基剤の種類によっては吸収促進効果が必ずしも十分とは言えない場合があった。さらに、オクタノール又はラウリルアルコールなどの高級アルコールとエタノール又は多価アルコールとを組み合わせた経皮吸収促進用の組成物が知られているが（国際公開ＷＯ００／５３２２６、国際公開ＷＯ００／５３１８４）、不整脈治療を目的とした経皮吸収用製剤として実用化されてはいない。
発明の開示
本発明の課題は、有効成分として抗不整脈薬を含む経皮吸収用製剤を提供することにある。より詳しくは、本発明の課題は、皮膚への貼付により抗不整脈薬を持続的に経皮吸収させ、長時間にわたって不整脈を有効に抑制し、あるいは不整脈の発現を有効に予防することができる製剤を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、テルペン類、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる物質を抗不整脈薬と組み合わせることにより、抗不整脈薬の経皮吸収が促進されることを見出した。また、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質と、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質とを組み合わせて含む組成物が抗不整脈薬の経皮吸収を顕著に促進することを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、経皮吸収用の医薬組成物であって、下記の成分：
（１）抗不整脈薬、及び
（２）高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、テルペン類、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種または２種以上の物質
を含む医薬組成物を提供するものである。
この発明の好ましい態様によれば、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、テルペン類、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種または２種以上の物質がオクタノール、ラウリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸デカグリセリル、ｌ−メントール、エタノール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジイソプロパノールアミン、及びトリエタノールアミンからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質である上記の医薬組成物が提供される。
別の観点からは、本発明により、経皮吸収用の医薬組成物であって、下記の成分：
（１）抗不整脈薬、
（２）高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、
（３）低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質
を含む医薬組成物、並びに
経皮吸収用の医薬組成物であって、下記の成分：
（１）抗不整脈薬、
（２）高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、
（３）低級アルコール及び多価アルコールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、及び
（４）１種又は２種以上のアミン化合物
を含む医薬組成物が提供される。
これらの発明の好ましい態様によれば、
高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質が、オクタノール、ラウリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸デカグリセリル、及び１−メントールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質である上記の医薬組成物；
低級アルコール及び多価アルコールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質がエタノール、プロピレングリコール、及び１，３−ブタンジオールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質である上記の医薬組成物；
低級アルコール及び多価アルコールの組み合わせを含む上記の医薬組成物；
低級アルコールがエタノールであり、多価アルコールがプロピレングリコール及び／又は１，３−ブタンジオールである上記の医薬組成物；並びに
アミン化合物がジイソプロパノールアミン及びトリエタノールアミンからなる群から選ばれる１種又は２種以上のアミン化合物である上記の医薬組成物
が提供される。
特に好ましい態様として、（１）抗不整脈薬、（２）オクタノール、ｌ−メントール、ラウリルアルコール、ラウリル酸ジエタノールアミド、ラウリン酸デカグリセリルからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、（３）エタノール、（４）ジイソプロパノールアミン及びトリエタノールアミンからなる群から選ばれるアミン化合物、（５）プロピレングリコール及び１，３−ブタンジオールからなる群から選ばれる多価アルコールを含む上記の医薬組成物が提供される。
本発明においては、上記の各医薬組成物において、抗不整脈薬がナトリウムチャネルと結合能を有する抗不整脈薬であることが好ましい。抗不整脈薬の分子量は例えば２００以上５００以下であることが好ましく、抗不整脈薬のｐＫａは７以上であることが好ましい。また、抗不整脈薬が下記の式（Ｉ）：
Ａ−Ｘ−Ｂ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）
（式中、Ａは置換されていてもよいアリール基を示し；Ｘは酸素原子、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｒ３）（ＣＯＮＨ２）−（Ｒ３は水素原子又は一価の置換基を示す）を示し；Ｂは置換されていてもよい炭素原子数２又は３のアルキレン基を示し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示すが、Ｒ１及び／又はＲ２はＢが示すアルキレン上の置換基とともに環を形成してもよい）で表される抗不整脈薬であることも好ましい。
式（Ｉ）で表され、本発明の医薬組成物に用いられる特に好ましい抗不整脈薬は、ジソピラミド［α−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−α−フェニル−２−ピリジンアセトアミド］、メキシレチン［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチルエチルアミン］、プロパフェノン［（±）−２’−［２−ヒドロキシ３−（プロピルアミノ）プロポキシ］−３−フェニルプロピオフェノン］、フレカイニド［（±）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）−２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド］、ピルジカイニド［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−８−ピロリチジニルアセトアミド］及びそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる抗不整脈薬である。
また、特に好ましい抗不整脈薬の他の例は、下記の式（ＩＩ）：
別の観点からは、不整脈の予防及び／又は治療方法であって、上記のいずれかの医薬組成物を経皮的に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
さらに別の観点からは、抗不整脈薬の経皮吸収を促進させる物質であって、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、テルペン類、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる物質が本発明により提供される。
また、本発明により、抗不整脈薬の経皮吸収を促進させるための組成物であって、下記の成分：
（ａ）高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、及び
（ｂ）低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、並びに
抗不整脈薬の経皮吸収を促進させるための組成物であって、下記の成分：
（ａ）高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、並びに
（ｂ）低級アルコール及び多価アルコールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、及び
（ｃ）１種又は２種以上のアミン化合物
を含む組成物が提供される。
さらに本発明により、上記の経皮吸収用の医薬組成物の製造のための抗不整脈薬の経皮吸収を促進させる上記物質又は上記組成物の使用が提供される。
発明を実施するための最良の形態
日本国特願２００１−１６４５４５号（２００１年５月３１日出願）の明細書及び特許請求の範囲の開示の全てを参照として本明細書の開示に含める。
本発明の医薬組成物は、抗不整脈薬を有効成分として含む経皮吸収用の医薬組成物であり、抗不整脈薬の経皮吸収を促進する物質として、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、テルペン類、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種または２種以上の物質を含むことを特徴としている。また、より好ましい医薬組成物では、抗不整脈薬の経皮吸収を促進する組成物として、（ａ）高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、（ｂ）低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質を含むことを特徴としている。さらに好ましい医薬組成物では、抗不整脈薬の経皮吸収を促進する組成物として、（ａ）高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、（ｂ）低級アルコール及び多価アルコールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、並びに（ｃ）１種又は２種以上のアミン化合物を含む組成物を含むことを特徴としている。
「高級アルコール」としては炭素原子数８〜１２個程度の１価のアルコールを用いることができる。高級アルコールの構造は特に限定されず、直鎖状又は分枝鎖状のいずれであってもよく、１個又は２個以上の不飽和結合を含んでいてもよい。好ましくは直鎖状で飽和のアルコールを用いることができる。より具体的には、例えば、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデカノール、又はラウリルアルコールなどを用いることができ、好ましい高級アルコールとしてオクタノール又はラウリルアルコールを挙げることができる。
本明細書において「脂肪酸アミド」とは脂肪酸のカルボキシル基においてアミン化合物とアミド結合を形成した化合物を意味している。脂肪酸アミドを構成する脂肪酸の種類は特に限定されないが、例えば炭素原子数６〜１８程度、好ましくは炭素原子数８〜１６程度の飽和又は不飽和脂肪酸が好ましく、直鎖状又は分枝鎖状のいずれの脂肪酸であってもよい。より具体的には、脂肪酸としてカプリン酸、オレイン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、又はパルミチン酸を例示することができ、これらのうちカプリン酸又はラウリン酸がより好ましい。アミン化合物の種類も特に限定されないが、アミノアルコールなどが好ましく、ジエタノールアミンなどが好適である。好ましい脂肪酸アミドとしてラウリン酸ジエタノールアミドを挙げることができる。
本明細書において「グリセリン脂肪酸エステル」とはグリセリンと脂肪酸とのエステルを意味している。グリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の種類は特に限定されないが、例えば炭素原子数６〜１８程度、好ましくは炭素原子数８〜１６程度の飽和又は不飽和脂肪酸が好ましく、直鎖状又は分枝鎖状のいずれの脂肪酸であってもよい。より具体的には、脂肪酸としてカプリン酸、オレイン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、又はパルミチン酸を例示することができ、これらのうちカプリン酸又はラウリン酸がより好ましい。好ましいグリセリン脂肪酸エステルとしてラウリン酸デカグリセリルを挙げることができる。
本明細書において「テルペン類」はモノテルペン類、鎖状テルペンアルコール類、トリテルペン類などを包含する意味で用いる。モノテルペン類としては、例えば、シネオール、ｌ−メントール、メントン、ｄ−リモネン、ネロリドール、α−テルピネオールなどを挙げることができ、鎖状テルペンアルコール類としてはゲラニオールなどを挙げることができ、トリテルペン類としてはグリチルレチン酸を挙げることができる。好ましいテルペン類としてｌ−メントールを挙げることができる。
本明細書において「低級アルコール」とは炭素原子数６以下のアルコールを意味している。低級アルコールは、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなる低級アルカノールであることが好ましいが、１又は２以上の不飽和結合を含んでいてもよい。低級アルコールとしてエタノール、プロパノール、イソプロパノールなどを挙げることができ、エタノールが特に好ましい。
本明細書において「多価アルコール」とは二価以上のアルコールを意味しており、例えば二価又は三価のアルコールが好ましい。多価アルコールとして、例えば、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，３−プロピレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、又はグリセリンなどを用いることができ、より好ましくはプロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオールなどを挙げることができる。これらのうち、プロピレングリコール又は１，３−ブタンジオールが好ましい。
本明細書において「アミン化合物」の種類は特に限定されず、アミノ基を有するものであればいかなるものを用いてもよい。アミン化合物はアミノ基以外の他の置換基を１個又は２個以上有していてもよい。例えば、アミノアルコールなどを好適に用いることができ、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミンなどが好ましい。特に好ましいアミン化合物はジイソプロパノールアミン又はトリエタノールアミンである。
好ましい組成物中における上記成分の組み合わせとして特に好適には、（１）抗不整脈薬、（２）オクタノール、ｌ−メントール、ラウリルアルコール、ラウリル酸ジエタノールアミド、ラウリン酸デカグリセリルからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質、（３）エタノール、（４）ジイソプロパノールアミン及びトリエタノールアミンからなる群から選ばれるアミン化合物、（５）プロピレングリコール及び１，３−ブタンジオールからなる群から選ばれる多価アルコールを含む上記の医薬組成物を挙げることができる。
本発明の医薬組成物に含まれる抗不整脈薬の種類は当業者が適宜選択可能であるが、例えば、ナトリウムチャネルと結合能を有する抗不整脈薬、分子量が２００以上、５００以下である抗不整脈薬、又はｐＫａが７以上、好ましくは９〜１１の範囲である抗不整脈薬などを好適に使用できる。本発明の医薬組成物には水溶性の抗不整脈薬を好適に配合することができる。また、抗不整脈薬はＶａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ分類に従い、Ｉ群（ナトリウムチャネル遮断薬）、ＩＩ群（β遮断薬）、ＩＩＩ群（カリウムチャネル遮断薬）、及びＩＶ群（カルシウム拮抗薬）に分類される。本発明の医薬組成物の有効成分としては、Ｉ群に分類される抗不整脈薬を用いることが好ましい。
好ましい抗不整脈薬の一例として、上記式（Ｉ）で表される抗不整脈薬を挙げることができる。Ａは置換されていてもよいアリール基を示すが、アリール基としては単環性又は縮合環性のアリール基のいずれでもよい。例えばフェニル基、ナフチル基などを用いることができ、フェニル基を好適に用いることができる。アリール環上の置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されないが、例えばアルキル基（メチル基、エチル基など）、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基など）、ハロゲン化アルキル基（トリフルオロメチル基など）、ハロゲン化アルコキシ基（２，２，２−トリフルオロエトキシ基など）、アルカノイル基（アセチル基、プロパノイル基、３−フェニルプロパノイル基など）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、水酸基、アミノ基（アルキル基、アルカノイル基などで置換されていてもよい）などを挙げることができる。置換基を有するアリール基の例としては、例えば、２，６−ジメチルフェニル基、２，５−ジ（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基、２−（３−フェニルプロパノイル）フェニル基などを挙げることができる。
Ｘが−Ｃ（Ｒ３）（ＣＯＮＨ２）−を示す場合、Ｒ３は水素原子又は一価の置換基を示す。一価の置換基の種類は特に限定されないが、例えば、ヘテロアリール基（ピリジル基など）などが好適である。特に好ましいのは２−ピリジル基である。Ｂが示す炭素原子数２又は３のアルキレン基上には置換基が存在していてもよいが、置換基の種類、置換位置、及び個数は特に限定されない。好ましい置換基として、例えば、低級アルキル基、アミノ基、水酸基などを挙げることができる。Ｒ１又はＲ２が示すアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などが好ましい。Ｒ１又はＲ２がともにアルキル基を示す場合には両者は同一でも異なっていてもよい。Ｒ１及び／又はＲ２とＢが示すアルキレン上の置換基とが形成する環の種類は特に限定されず、単環性又は多環性のいずれの環状構造であってもよいが、例えば、ピペリジン環、ピロリチジン環などを例示することができる。
式（Ｉ）で表される抗不整脈薬のうち、特に好ましい抗不整脈薬としては、ジソピラミド［α−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−α−フェニル−２−ピリジンアセトアミド］、メキシレチン［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチルエチルアミン］、プロパフェノン［（±）−２’−［２−ヒドロキシ３−（プロピルアミノ）プロポキシ］−３−フェニルプロピオフェノン］、フレカイニド［（±）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）−２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド］、ピルジカイニド［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−８−ピロリチジニルアセトアミド（又は８−（２’，６’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン）］を挙げることができる。
好ましい抗不整脈薬の他の一例として、上記式（ＩＩ）で表される抗不整脈薬を挙げることができる。この抗不整脈薬は特公平４−４６９５６号公報に記載されており、その開示を参照として本明細書の開示に含める。Ｒ１１及びＲ１２がともに水素原子であり、Ｒ１３がメチル基、メトキシ基、アミノ基、塩素原子、又は臭素原子である場合；Ｒ１１が水素原子であり、Ｒ１２とＲ１３がそれぞれ独立にメチル基、エチル基、メトキシ基、又は塩素原子である場合；Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３がいずれもメチル基である場合が好ましい。Ｒ１１が水素原子であり、Ｒ１２とＲ１３がそれぞれ独立にメチル基である場合が特に好ましく、この場合にベンゼン環上のＲ１２とＲ１３の置換位置は２位及び６位であることが好ましい。
式（ＩＩ）に包含される好ましい抗不整脈薬として、８−（２’−メチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（４’−メチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’−クロロアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’−ブロモアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’−メトキシアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（３’−メトキシアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（４’−メトキシアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’−アミノアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’，３’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’，４’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’，５’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’，６’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（３’，４’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（３’，５’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’，５’−ジメトキシアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’，６’−ジクロロアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、８−（２’，６’−ジエチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン、及び８−（２’，４’，６’−トリメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジンを挙げることができる。特に好ましい抗不整脈薬は８−（２’，６’−ジメチルアニリノ）カルボニルメチルピロリチジン［別名：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−８−ピロリチジニルアセトアミド：ピルジカイニド］である。
本発明の医薬組成物に含まれる抗不整脈薬として、は、遊離形態の物質のほか、生理学的に許容される塩の形態の物質、あるいは遊離形態又は塩の形態の物質の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、アセトン、テトラヒドロフランなどを挙げることができる。また、抗不整脈薬が不斉炭素を有する場合には、光学活性体又はジアステレオ異性体などの純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。例えば、上記の好ましい抗不整脈薬を用いる場合、塩酸ピルジカイニド、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン、酢酸フレカイニドなどの塩の形態が好ましく、塩酸ピルジカイニドを用いる場合には塩酸塩の水和物（例えば塩酸塩・１／２水和物など）が好ましい。
本発明の医薬組成物における各成分の配合量は特に限定されないが、例えば、抗不整脈薬を組成物全重量に対して１〜７０重量％、好ましくは１０〜６０重量％程度を配合することができ、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、テルペン類、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種または２種以上の物質を組成物全重量に対して１〜９０重量％、好ましくは２０〜７０重量％程度の割合で配合することができる。
より好ましい態様では、抗不整脈薬を組成物全重量に対して１〜７０重量％、好ましくは１０〜６０重量％程度を配合することができ、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質を組成物全重量に対して０．５〜５０重量％、好ましくは１〜２０重量％、低級アルコール、多価アルコール、及びアミン化合物からなる群から選ばれる１種または２種以上の物質を組成物全重量に対して５〜８０重量％、好ましくは２０〜６０重量％程度の割合で配合することができる。
さらに好ましい態様では、抗不整脈薬を組成物全重量に対して１〜７０重量％、好ましくは１０〜６０重量％程度を配合することができ、高級アルコール、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、及びテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質を組成物全重量に対して０．５〜５０重量％、好ましくは１〜２０重量％、低級アルコール及び多価アルコールからなる群から選ばれる１種または２種以上の物質を組成物全重量に対して５〜８０重量％、好ましくは２０〜６０重量％程度の割合で配合することができ、１種又は２種以上のアミン化合物を組成物全重量に対して０．１〜２０重量％、好ましくは１〜５重量％程度の割合で配合することができる。
本発明の医薬組成物の形態は、経皮吸収用の製剤として適する形態であれば特に限定されることはない。例えば、軟膏剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、リニメント剤、パップ剤、硬膏剤（プラスター剤）、テープ剤、パッチ剤、ゲル剤、リザーバー型製剤などの一般的な外用製剤の形態として調製することができる。
本発明の医薬組成物の調製方法も特に限定されず、製剤形態に応じて、当業者に周知・慣用の調製方法を採用することができる。本発明の医薬組成物の製造にあたっては、１種又は２種以上の製剤用添加物を用いることができるが、それらの必要性及び種類は、製剤形態の種類に応じて当業者が適宜選択することが可能である。例えば、マクロゴールなどの水性基剤；ワセリン、流動パラフィンなどの油性基剤；アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの水溶性高分子；エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、ヒドロキシアニソール、無水亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；防腐剤；着色剤などを製剤用添加物として用いることができるが、これらに限定されることはない。なお、これらの製剤用添加物は本発明の医薬組成物の経皮吸収性を損なわないように選択する必要があるが、本明細書の実施例に具体的に説明した皮膚吸収性試験を行なうことによって、望ましい製剤用添加物を選択することが可能である。また、抗不整脈薬が酸やアルカリ中で不安定になる場合には、医薬組成物を中性付近になるように調製することが好ましい。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
試験例１：皮膚透過試験
Ｙｕｃａｔａｎ ｍｉｃｒｏｐｉｇ（ミニブタ）の摘出皮膚を３７℃の水を循環させた縦型拡散セル（フランツ型拡散セル、適用面積：０．９５ｃｍ２）に挟み、レシーバー（真皮）側に等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）４ｍｌを入れ、マグネティックスターラーにより攪拌した。ドナー（角質）側に各試料を０．５ｍｌ適用し、レシーバー中の溶液を経時的に採取して、その中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、皮膚を透過した薬物の量を求めた。各試料は、表１に記載した組成で配合混合し、透過試験用の試料とした。結果を表１に示す（表中のパーセントはすべて重量％である）。
ポリエチレン多孔膜（薬物放出制御膜）にアクリル系粘着剤を塗工・乾燥し、粘着剤面に剥離ライナーを被覆し積層膜を作成した。支持体フィルムに熱と圧力で窪みをつくり、その窪みに試料溶液又は試料ゲル０．１ｍｌを滴下し、その上に作成した積層膜をポリエチレン多孔膜を下にしてのせ、周辺をヒートシールして試験用製剤を得た。皮膚のドナー（角質）側に各製剤を貼付けて試料適用すること以外は試験例１と同様な方法で薬物の皮膚透過性を試験した。結果を表２に示す（表中のパーセントはすべて重量％で示してあり、「累積皮膚透過量」は薬物が皮膚をどれくらい透過したかを累積量（μｇ／ｃｍ２）で示したものである）。また、組成物中の成分を変化させて同様の試験を行った結果を表３に示す（表中のパーセントはすべて重量％である）。
Ｙｕｃａｔａｎ ｍｉｃｒｏｐｉｇ（ミニブタ）に代えてヘアレスマウス皮膚の摘出皮膚を用いた以外は試験例１と同様の方法で薬物皮膚透過性を試験した。結果を表４に示す（表中のパーセントはすべて重量％である）。
本発明の医薬組成物は、有効成分である抗不整脈薬を持続的に経皮吸収させ、長時間にわたって不整脈を有効に抑制でき、あるいは不整脈の発現を有効に予防することができる。
Claims (4)
- 経皮吸収用の医薬組成物であって、下記の成分：
(1)下記の式（II）：
(2)組成物全重量に対して１〜２０重量％のオクタノール及び組成物全重量に対して２０〜６０重量％のエタノールを含む医薬組成物。 - さらに組成物全重量に対して１〜５重量％のジイソプロパノールアミンを含む請求項１に記載の医薬組成物。
- さらにプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、及びトリエタノールアミンからなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質を含む請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 抗不整脈薬がピルジカイニド及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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