JP5230596B2

JP5230596B2 - 経皮吸収用医薬組成物

Info

Publication number: JP5230596B2
Application number: JP2009501265A
Authority: JP
Inventors: 誉之古石; 和夫伴野; 豊史鈴木; 啓朗深水
Original assignee: Nihon University; Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nihon University; Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-03-01
Filing date: 2008-02-27
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2028-02-27
Also published as: JPWO2008105445A1; WO2008105445A1

Description

本発明は、臭化水素酸エプタゾシンを有効成分として含有する経皮吸収用医薬組成物並びに臭化水素酸エプタゾシンの経皮吸収促進方法に関する。

従来から、非麻薬性の鎮痛薬が経口剤、注射剤、坐薬等の剤形で患者に投与されているが、経口剤の場合には、吸収が良くない或いはバイオアベイラビリティが低い等の問題が生じることがあり、注射剤は頻回投与が必要となり患者に苦痛を与えるという欠点がある。一方、坐薬は、経口剤および注射剤が有する上記欠点を改善するものの、その改善効果は十分ではなく、坐薬の投与経路に起因する患者の不快感が大きいという欠点が指摘されている。

近年、上記欠点の解消を目的として、上記薬剤類を経皮吸収させる研究が種々行われている。しかし、薬剤を経皮的に投与する場合には、皮膚表面の角質層が薬剤吸収に対するバリアー機能を有するため、薬剤の透過性が低いという基本的な問題がある。そのため、薬剤を効果的に経皮吸収させるため、何らかの方法で薬剤の経皮吸収性を促進させることが不可欠である。この問題を解決するため、例えば、ペンタゾシンに、経皮吸収促進剤として特定の脂肪酸エステル及びグリセリン脂肪酸エステル又はソルビタン脂肪酸を配合した経皮吸収用医薬組成物が開示されている（特許文献１参照）。

一方、非麻薬性鎮痛薬である臭化水素酸エプタゾシンは、オピオイドκ受容体アゴニストの拮抗性鎮痛薬であり、各種癌疼痛時や術後疼痛時等に使用されており、他の非麻薬性鎮痛薬と比較して、身体依存、呼吸抑制等の副作用が少ないという優れた特徴を有する薬剤である。そして、注射剤しか存在しない臭化水素酸エプタゾシンは、血中半減期が短く頻回投与が必要であることから、治療上充分量の薬剤を持続的に経皮吸収できるような外用製剤の開発が望まれていたが、これまでに実用レベルにまで経皮吸収性を高める技術は存在しなかった。フリーのエプタゾシンに特許文献１と同様の経皮吸収促進剤であるミリスチン酸イソプロピル及びカプリル酸モノグリセリド（モノカプリル酸グリセリン）を併用することにより皮膚透過性が向上することが学会で報告されているが（非特許文献１参照）、臭化水素酸エプタゾシンについてはこれらの添加剤によっては未だ実用的な経皮吸収は達成できなかった。

そこで、本発明者らは、臭化水素酸エプタゾシンに各種の添加剤を組合わせることによる皮膚透過性の向上について検討した。臭化水素酸エプタゾシンは水溶液状態ではほとんど経皮吸収されないため、特許文献１に開示されている脂肪酸エステル及びグリセリン脂肪酸エステル又はソルビタン脂肪酸を用いた場合、親水性の高い臭化水素酸エプタゾシンは、親油性であるこれら添加剤となじみが悪く、両者が均一に混合されないという困難が生じ、製剤上無理があった。

そこで、本発明者らは、更に研究を重ねた結果、上記臭化水素酸エプタゾシンに、脂肪酸エステル及びグリセリン脂肪酸エステル、さらにグリコール類又はピロリドン類を加えることにより、臭化水素酸エプタゾシンと添加剤との親和性における問題も解消され、経皮吸収性についても顕著に改善されるということを見出し、本発明を完成させた。

国際公開ＷＯ２００６／０８５５２１号公報日本薬学会第126年会講演要旨集演題：P30[S]am-543「エプタゾシンの経皮吸収性に及ぼすカプリル酸モノグリセリドの影響」

本発明の目的は、有効成分である臭化水素酸エプタゾシンの皮膚透過性を亢進させ、優れた鎮痛効果を発揮させるための、新規な経皮吸収用医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは、臭化水素酸エプタゾシンの経皮吸収は、特定の脂肪酸エステル及びグリセリン脂肪酸エステルに、さらにグリコール類又はピロリドン類を組み合わせることで、顕著に改善されるという知見を得て、本発明を完成するに至った。

本発明による経皮吸収用医薬組成物は、臭化水素酸エプタゾシンの皮膚吸収性を顕著に改善するものであり、長時間にわたり充分量の該薬剤を皮膚透過させることができるため、顕著に高い鎮痛効果が実現され、実用性を有するものである。また、フリーのエプタゾシンでは、特にその臨床的な副作用等のデータが存しない問題があるが、臭化水素酸エプタゾシンでは、既存の注射剤として長年使用されているため、その毒性等の様々なデータが蓄積されており、実用上非常に有利である。

図１は、実施例に示される臭化水素酸エプタゾシンに各種添加剤を配合した場合における累積皮膚透過量の結果を経時的に示すグラフである。

本発明は、臭化塩素酸エプタゾシンを有効成分とし、これに脂肪酸エステル及びグリセリン脂肪酸エステル並びにグリコール類又はピロリドン類を配合した新規な経皮吸収用医薬組成物、並びに臭化水素酸エプタゾシンの経皮吸収促進方法に関する。

本発明経皮吸収用医薬組成物の有効成分は、注射剤の鎮痛薬として市販され広く臨床的に用いられているエプタゾシンの臭化水素酸塩（臭化水素酸エプタゾシン）であり、その立体異性体や水和物、溶媒和物も本発明の有効成分である臭化水素酸エプタゾシンとして包含される。臭化水素酸エプタゾシンの配合量は、後述する剤形などによって異なるが、組成物の全重量に対して、0.01〜10重量％であり、好ましくは、0.05〜5.0重量％であり、より好ましくは0.1〜3.0重量％である。

本発明で利用可能な脂肪酸エステルとしては、炭素数6〜22の脂肪酸及び炭素数1〜12のアルコールからなる脂肪酸エステル等が挙げられる。炭素数6〜22の脂肪酸としては、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等のモノカルボン酸やアジピン酸、セバシン酸等のジカルボン酸等が挙げられる。一方、炭素数1〜12までのアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、ヘキサノール、オクタノール等が挙げられる。従って、脂肪酸エステルとしては、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ブチル、ラウリン酸へキシル、パルチミン酸オクチル、オレイン酸エチル等が挙げられ、特にミリスチン酸イソプロピルが好ましい。また、これらの脂肪酸エステルを単独あるいは2種以上を混合して用いてもよい。脂肪酸エステルの配合量は、後述する剤形などによって異なるが、組成物の全重量に対して、0.05〜10重量％であり、好ましくは、0.1〜5.0重量％である。

本発明で利用可能なグリセリン脂肪酸エステルとしては、炭素数5〜25の中鎖脂肪酸グリセリンエステル等が挙げられる。より具体的には、カプリル酸グリセリン、カプリン酸グリセリン、ラウリン酸グリセリン、パルミチン酸グリセリン、オレイン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリン、ジカプリル酸グリセリン、トリカプリル酸グリセリン、ジ・トリカプリル酸グリセリン、カプリン酸ソルビタン等が挙げられる。好ましくは、モノカプリル酸グリセリン、モノカプリン酸グリセリン及びモノラウリン酸グリセリンが挙げられ、なかでも、モノカプリル酸グリセリンが特に好ましい。また、これらのグリセリン脂肪酸エステルを単独あるいは2種以上を混合して用いてもよい。グリセリン脂肪酸エステルの配合量は、後述する剤形などによって異なるが、組成物の全重量に対して、0.1〜40重量％であり、好ましくは、0.5〜25重量％である。

本発明で利用可能なグリコール類としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、1,7-ヘプタンジーオール、1,8-オクタンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等が挙げられ、プロピレングリコールが特に好ましい。尚、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等の高分子量のものについては、汎用されている200〜20000の重量平均分子量のものが好ましく使用できる。グリコール類の配合量は、後述する剤形などによって異なるが、組成物の全重量に対して、5〜90重量％であり、好ましくは、10〜80重量％である。

本発明で利用可能なピロリドン類としては、2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、5-メチル-2-ピロリドン、1,5-ジメチル-2-ピロリドン、1-エチル-2-ピロリドン、1-ドデシル-2-ピロリドン等が挙げられ、N-メチル-2-ピロリドンが特に好ましい。ピロリドン類の配合量は、後述する剤形などによって異なるが、組成物の全重量に対して、0.1〜40重量％であり、好ましくは、0.5〜25重量％である。

本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の剤形は、特に限定されず、薬剤を皮膚から吸収させる種々の剤形とすることができる。かかる剤形の具体例としては、貼付剤、テープ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤（ハードゲル剤を含む。）等が挙げられる。

本発明に係る経皮吸収用医薬組成物は、常法により、前記医薬組成物を構成する各成分に、製造する剤形に必要な成分、すなわち、基剤、補助剤、添加剤などを必要に応じて組み合わせることにより製造することができる。なお、本発明に係る医薬組成物は、各構成成分を適宜添加し、混合して調製することができる。

本発明に係る医薬組成物が適用される貼付剤は、支持体と、薬物を放出しうる感圧接着性を有する膏体層、膏体層を保護する剥離フイルムから構成される。膏体層には、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分が配合され、さらに、貼付剤用基剤も配合される。貼付剤用基剤は粘着成分を含む、かかる成分として、天然又は合成ゴム、高吸水性高分子、親水性高分子等が挙げられる。

本発明に係る医薬組成物が適用されるテープ剤は、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分を粘着剤に混合して得られる膏体を、柔軟な支持体上に塗布することにより製造することができる。本発明で用いる粘着剤としては、アクリル酸エステル系、ゴム系、シリコン系の接着剤等が挙げられる。

本発明に係る医薬組成物が適用されるクリーム剤は、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分に、パルミチン酸エステル等の高級脂肪酸エステル、流動パラフィン等の炭化水素類、精製水、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類等の乳化剤等を含有させて製造することができる。尚、液剤の場合には、上記各成分に、液状高級脂肪酸、植物油等を含有させて製造することができる。

本発明に係る医薬組成物が適用されるローション剤は、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分を、エチルアルコール等の低級アルコール及び／又は精製水に溶解、乳化又は懸濁させて製造することができる。

本発明に係る医薬組成物が適用される軟膏剤は、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分のほか、ワセリン、マクロゴール等の軟膏基剤、パラフィン、軽質無水ケイ酸、界面活性剤等の補助剤、ジブチルヒドロキシトルエン等の安定化剤、また必要に応じてpH調製剤等を含有させて製造することができる。

本発明に係る医薬組成物が適用されるゲル剤（ハードゲル剤を含む。）は、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分のほか、エチルアルコール等の低級アルコール、精製水、カルボキシビニル重合体、エチルセルロース等のゲル化剤、トリエタノールアミン等の中和剤等を含有させて製造することができる。

以下に、本発明の実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。

ヘアレスマウス（5〜10週齢）を、エーテル麻酔後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪を除去して皮膚片を得た。得られた皮膚は、Franz型拡散セル（Hanson Research社製Vertical Diffusion Cell）に装着した。
ドナー相には、1重量％臭化水素酸エプタゾシン水溶液（全量1000mg）に、添加剤として10重量％のモノカプリル酸グリセリン（C8）、1重量％のミリスチン酸イソプロピル（IPM）、50重量％プロピレングリコール（PG）、5重量％のN-メチル-2-ピロリドン（NMP）を表1に示される組み合わせで加えた試料溶液200μLを各々前記セルに添加して（添加面積1.77cm²）、皮膚透過性試験に供した。また、1重量％臭化水素酸エプタゾシン水溶液に、添加剤としてモノカプリン酸グリセリンのみを10重量％加えた溶液をコントロールとして用いた。
一方、レセプター相には、あらかじめ、32℃に加温した等張リン酸緩衝液（PBS、pH7.4）を充填し、経時的にセル中レセプター相のPBSを0.5mL採取し、それらを測定試料とした。尚、採取後にはPBSを0.5mL補充した。

各試料溶液から皮膚を透過したエプタゾシンの濃度を測定し、その累積皮膚透過量から透過速度及び立ち上がり時間を算出した（コントロールはn=4、それ以外はn=2）。なお、試料溶液のエプタゾシンの濃度は、以下の条件にて、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量を行った。各試料溶液における累積皮膚透過量の結果の一例を図1に、また透過速度、立ち上がり時間、累積透過量のまとめを表1に示す。
（HPLC条件）
検出器：紫外吸光度計（測定波長：278nm）
カラム：Inertsil ODS-3
移動相：50mMリン酸溶液：アセトニトリル＝85：15
流量：毎分1.0mL
標準溶液：臭化水素酸エプタゾシン濃度0.1mg／mLとしたPBS溶液

図1は臭化水素酸エプタゾシンに各種添加剤を配合した場合の単位面積当たりの累積皮膚透過量を経時的に追ったグラフであるが、この結果から明らかなように、脂肪酸エステルであるミリスチン酸イソプロピルと、グリセリン脂肪酸エステルであるモノカプリル酸グリセリンに、さらにグリコール類であるプロピレングリコール又はピロリドン類であるN-メチル-2-ピロリドンの3種を組合わせることにより、臭化水素酸エプタゾシンの経皮吸収を顕著に亢進させることができた。特に、グリコール類を配合した場合（C8+IPM+PG）は、コントロールや比較例（例えば、C8+IPMが特許文献１や非特許文献１に記載の処方）の結果と比較すると、本発明組成物は、臭化水素酸エプタゾシンの透過の立ち上がりを改善させるとともに、透過速度を著しく増大させた。また、ピロリドン類を配合した場合（C8+IPM+NMP）には、立ち上がりは上記組成（C8+IPM+PG）に劣るものの、累積透過量は先行文献記載の組成に比べて格段に増加した。尚、1重量％臭化水素酸エプタゾシン水溶液に添加剤を何も加えない場合においては、臭化水素酸エプタゾシンの皮膚透過性は全く認められなかった。この様に臭化水素酸エプタゾシンの皮膚からの透過性が改善されることによって、より高い鎮痛効果が期待される。

本発明経皮吸収用医薬組成物は、臭化水素酸エプタゾシンの皮膚吸収性が顕著に改善され、長時間にわたり充分量の臭化水素酸エプタゾシンを皮膚透過させることができるため、優れた鎮痛効果を有する医薬として非常に有用性が高いものである。

Claims

臭化水素酸エプタゾシンに、脂肪酸エステル及びグリセリン脂肪酸エステル並びにエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、1,7-ヘプタンジーオール、1,8-オクタンジオール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコールからなる群から選択されるグリコール類又はピロリドン類を配合したことを特徴とする経皮吸収用医薬組成物。
臭化水素酸エプタゾシン1重量部に対して、脂肪酸エステル0.05〜10重量部及びグリセリン脂肪酸エステル0.1〜40重量部並びにエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、1,7-ヘプタンジーオール、1,8-オクタンジオール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコールからなる群から選択されるグリコール類5〜90重量部又はピロリドン類0.1〜40重量部を配合したことを特徴とする経皮吸収用医薬組成物。
臭化水素酸エプタゾシン1重量部に対して、脂肪酸エステル0.1〜5.0重量部及びグリセリン脂肪酸エステル0.5〜25重量部並びにエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、1,7-ヘプタンジーオール、1,8-オクタンジオール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコールからなる群から選択されるグリコール類10〜80重量部又はピロリドン類0.5〜25重量部を配合したことを特徴とする経皮吸収用医薬組成物。
前記脂肪酸エステルが炭素数6〜22の脂肪酸及び炭素数1〜12のアルコールからなる脂肪酸エステルである請求項1乃至3のいずれか一項に記載の経皮吸収用医薬組成物。
前記脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピルである請求項4記載の経皮吸収用医薬組成物。
前記グリセリン脂肪酸エステルが炭素数5〜25の中鎖グリセリン脂肪酸エステルである請求項1乃至5のいずれか一項に記載の経皮吸収用医薬組成物。
前記グリセリン脂肪酸エステルがカプリル酸グリセリン、カプリン酸グリセリン及びラウリン酸グリセリンからなる群から選択される請求項6記載の経皮吸収用医薬組成物。
前記グリセリン脂肪酸エステルがモノカプリル酸グリセリンである請求項7記載の経皮吸収用医薬組成物。
前記グリコール類又はピロリドン類が、グリコール類である請求項1乃至8のいずれか一項に記載の経皮吸収用医薬組成物。
前記グリコール類がプロピレングリコールである請求項9記載の経皮吸収用医薬組成物。
前記グリコール類又はピロリドン類が、ピロリドン類である請求項1乃至8のいずれか一項に記載の経皮吸収用医薬組成物。
前記ピロリドン類が2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、5-メチル-2-ピロリドン、1,5-ジメチル-2-ピロリドン、1-エチル-2-ピロリドン及び1-ドデシル-2-ピロリドンからなる群から選択される請求項11記載の経皮吸収用医薬組成物。
前記ピロリドン類がN-メチル-2-ピロリドンである請求項12記載の経皮吸収用医薬組成物。
前記組成物は、貼付剤、テープ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤及びゲル剤からなる群から選択される剤形に適する請求項1乃至13のいずれか一項に記載の経皮吸収用医薬組成物。
鎮痛剤である請求項1乃至14のいずれか一項に記載の経皮吸収用医薬組成物。
臭化水素酸エプタゾシンに、脂肪酸エステル及びグリセリン脂肪酸エステル並びにエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、1,7-ヘプタンジーオール、1,8-オクタンジオール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコールからなる群から選択されるグリコール類又はピロリドン類を配合させる臭化水素酸エプタゾシンの経皮吸収用医薬組成物の製造方法。
臭化水素酸エプタゾシン１重量部に対して、脂肪酸エステル0.05〜10重量部及びグリセリン脂肪酸エステル0.1〜40重量部並びにエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、1,7-ヘプタンジーオール、1,8-オクタンジオール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコールからなる群から選択されるグリコール類5〜90重量部又はピロリドン類0.1〜40重量部を配合させる臭化水素酸エプタゾシンの経皮吸収用医薬組成物の製造方法。
臭化水素酸エプタゾシン１重量部に対して、脂肪酸エステル0.1〜5.0重量部、グリセリン脂肪酸エステル0.5〜25重量部及びエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、1,7-ヘプタンジーオール、1,8-オクタンジオール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコールからなる群から選択されるグリコール類10〜80重量部又はピロリドン類0.1〜40重量部を配合させる臭化水素酸エプタゾシンの経皮吸収用医薬組成物の製造方法。