KR102424701B1 - 수성 첩부제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 광학 이성체로서 S체와 R체가 존재하는 약물의 일방의 광학 이성체만을 비교적 고농도로 장기간에 걸쳐 안정적으로 배합할 수 있고, 뛰어난 점착성 및 보형성을 가지면서, 높은 약물 피부 투과성을 나타내는 수성 첩부제를 제공한다. 구체적으로는 본 발명은 고체 중에 약물의 광학 이성체의 일방만을 유효 성분으로서 함유하는 수성 첩부제를 제공한다.

Description

수성 첩부제
본 발명은 광학 활성을 나타내는 약물을 배합하는 수성 첩부(貼付)제의 치료 효과를 높이기 위해서, 광학 활성을 나타내는 약물을 비교적 고농도로 장기간 안정적으로 배합하고, 또한 뛰어난 약물 피부 투과성을 겸비한 수성 첩부제에 관한 것이다.
약물에는 광학 이성체인 S체와 R체가 존재하는 것이 있고, 예를 들면 소염 진통제인 플루르비프로펜에는 광학 이성체인 (＋)-2-(2-플루오로-4-비페닐)프로피온산(이하, S플루르비프로펜)과 (-)-2-(2-플루오로-4-비페닐)프로피온산(이하, R플루르비프로펜)이 있다.
플루르비프로펜의 경우, 의약 분야에서는 통상 광학 이성체인 S플루르비프로펜과 R플루르비프로펜이 등량으로 된 저렴한 라세미체(이하, 라세미 플루르비프로펜)가 사용되고 있다.
최근, S체의 소염 진통제를 함유한 수성 첩부제(또는 파프제)에 관련하는 기술로서, 특허문헌 1 및 특허문헌 2가 개시되어 있다. 특허문헌 1에는 S플루르비프로펜 및 다가 알코올을 함유하는 외용 제제(製劑)가 기재되고, 그 중에 수성 첩부제도 예시되어 있다. 또 특허문헌 2에는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 폴리아크릴산나트륨을 구성 기제(基劑)로 하는 S플루르비프로펜 함유 수성 첩부제가 기재되어 있다.
각 특허문헌에 기재된 수성 첩부제는 약리 작용이 강한 S체를 이용함으로써, 치료 효과 개선의 가능성을 나타내고 있지만, 제제 안정성은 거의 검토되어 있지 않았다. 특히 약물을 비교적 고농도로 배합한 경우의 약물 용해성, 혹은 장기간 보존한 제제의 약물 용해성, 제제 물성의 유지 등, 개선해야 할 점이 많아, 치료 효과 개선과 제제 안정성을 겸비한 수성 첩부제가 요망되고 있다.
일본 특개 평06-199701호 공보 일본 특개 평08-119859호 공보
일반적으로 약물 농도가 높을수록 경피 흡수성이 양호해져 치료 효과를 기대할 수 있다. 따라서, 치료 효과를 높이려면, 약물의 배합량을 늘리면 되지만, 경피 흡수 제제에 배합되어 온 약물에 대해서는 지용성이 높은 물질이 많아, 물을 주성분으로 하는 수성 첩부제로는 고농도, 용해 상태로 안정적으로 배합하는 것은 매우 곤란했다.
예를 들면, 종래의 수성 첩부제로는 S플루르비프로펜을 고체(膏體)에 고농도로 배합하는 것은 어렵고, 이의 농도는 고체 질량에 대해서, 0.3w/w% 정도로 매우 낮은 것이었다.
플루르비프로펜의 경우, S체의 약물인 S플루르비프로펜 자체는 매우 강한 소염 진통 작용을 가지고 있다고는 해도, 수성 첩부제에 어느 정도 고농도로 배합하지 않으면, 추가적인 치료 효과를 기대할 수 없다. 따라서, 고농도의 약물을 제제 중에서 장기간 안정적으로 유지시키는 것이, 실용화를 향한 큰 문제점이었다.
상기 문제점을 감안하여, 본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 광학 이성체로서 S체와 R체가 존재하는 약물의 이의 일방의 광학 이성체만을, 바람직하게는 수용성 유기 아민과 조합시키는 것, 더욱 바람직하게는 물, 보습제, 수용성 고분자, 가교제, 및 pH 조절제 등을 적절히 조합한 고체 기제와 배합함으로써, 뛰어난 점착성, 보형성을 가지면서, 약물을 비교적 고농도로 장기간에 걸쳐 안정적으로 배합할 수 있고, 추가로 높은 약물 피부 투과성을 나타내는 수성 첩부제가 얻어지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
[1]고체 중에 약물의 광학 이성체의 일방만을 유효 성분으로서 함유하는 수성 첩부제.
[2]약물이 소염제 혹은 진통제, 또는 이의 보조제인 [1]에 기재된 수성 첩부제.
[3]약물이 플루르비프로펜, 케토프로펜, 및 이부프로펜으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [1] 또는 [2]에 기재된 수성 첩부제.
[4]약물이 플루르비프로펜인 [1]~[3]의 어느 하나에 기재된 수성 첩부제.
[5]약물의 배합량이 고체 질량에 대해서 0.5~6 w/w%인 [1]~[4]의 어느 하나에 기재된 수성 첩부제.
[6]고체 중에 수용성 유기 아민을 추가로 포함하는 [1]~[5]의 어느 하나에 기재된 수성 첩부제.
[7]수용성 유기 아민이, 모노메탄올아민, 모노에탄올아민, 모노프로판올아민, 모노이소프로판올아민, 디메탄올아민, 디에탄올아민, 디프로판올아민, 디이소프로판올아민, 디부탄올아민, 디이소부탄올아민, 트리메탄올아민, 트리에탄올아민, 트리프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 트리부탄올아민, 트리이소부탄올아민, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 트리이소프로필아민으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [6]에 기재된 수성 첩부제.
[8]수용성 유기 아민의 배합량이 고체 질량에 대해서 0.2~5 w/w%인 [6] 또는 [7]에 기재된 수성 첩부제.
[9]수용성 유기 아민의 배합 비율이, 약물의 광학 이성체에 대해서, 질량비로 0.25~5인 [6]~[8]의 어느 하나에 기재된 수성 첩부제.
[10]약물의 광학 이성체가 S체인 [1]~[9]의 어느 하나에 기재된 수성 첩부제.
[11]고체 중에 물, 폴리아크릴산 또는 이의 염류, 셀룰로오스 유도체, 가교제, 보습제, 및 pH 조절제로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 성분을 추가로 포함하는 [1]~[10]의 어느 하나에 기재된 수성 첩부제.
[12]폴리아크릴산 또는 이의 염류가 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 및 폴리아크릴산 부분 중화물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이며;
셀룰로오스 유도체가 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히드록시메틸셀룰로오스로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이며;
가교제가 디히드록시알루미늄아미노아세테이트, 메타규산알루민산마그네슘, 수산화 알루미늄, 및 합성 히드로탈사이트로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이며;
보습제가 글리세린, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, D-소르비톨, 및 폴리에틸렌글리콜 400으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이며; 또한
pH 조절제가 주석산, 락트산, 및 사과산으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [11]에 기재된 수성 첩부제.
[13]고체 질량에 대해서 물의 배합량이 20~70 w/w%이며, 폴리아크릴산 또는 이의 염류의 배합량이 2~20 w/w%이며, 셀룰로오스 유도체의 배합량이 2~20 w/w%이며, 가교제의 배합량이 0.02~3.5 w/w%이며, 보습제의 배합량이 5~60 w/w%이며, 또한 pH 조절제의 배합량이 0.2~10 w/w%인 [11] 또는 [12]에 기재된 수성 첩부제.
또, 본 발명은 이하에도 관한 것이다.
[14]약물이 S플루르비프로펜, S케토프로펜, 및 S이부프로펜으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [1]~[13]의 어느 하나에 기재된 수성 첩부제.
[15]약물이 S플루르비프로펜인 [1]~[14]의 어느 하나에 기재된 수성 첩부제.
[16]수용성 유기 아민이 디이소프로판올아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 및 트리에틸아민으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [6]~[15]의 어느 하나에 기재된 수성 첩부제.
[17]고체 중에 크로타미톤을 추가로 포함하는 [1]~[16]의 어느 하나에 기재된 수성 첩부제.
[18]고체 중에 폴리아크릴산 또는 이의 염류 및 셀룰로오스 유도체 이외의 수용성 고분자, 부형제, 안정화제, 및 방부제로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 성분을 추가로 포함하는 [1]~[17]의 어느 하나에 기재된 수성 첩부제.
[19]고체가 약물의 광학 이성체의 일방, 수용성 유기 아민, 물, 폴리아크릴산 또는 이의 염류, 셀룰로오스 유도체, 가교제, 보습제, 및 pH 조절제, 및 임의 성분으로서의 크로타미톤, 폴리아크릴산 또는 이의 염류 및 셀룰로오스 유도체 이외의 수용성 고분자, 부형제, 안정화제, 및 방부제로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 성분으로 이루어지는, [1]~[18]의 어느 하나에 기재된 수성 첩부제.
본 발명에 의하면, 약물의 광학 이성체의 일방만을 배합한 수성 첩부제에서, 바람직하게는 광학 이성체와 수용성 유기 아민을 조합시킴으로써, 제제 중에 약물을 고농도로 안정적으로 배합·유지할 수 있고, 또한 높은 약물 피부 투과성을 나타내면서, 뛰어난 점착성, 보형성을 가지는 수성 첩부제를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 수성 첩부제 및 비교예의 수성 첩부제를 이용해 S플루르비프로펜의 피부 누적 투과량을 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명의 수성 첩부제에 관하여, 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 수성 첩부제란, 높은 치료 효과를 얻기 위해서, 통상은 고체 중에 약물을 비교적 고농도로 안정적으로 배합하고, 피부로부터의 약물 투과량이 양호하며, 약물의 보존 안정성이 뛰어난 수성 첩부제이다. 고체는 약물을 함유하는 점착성의 페이스트상 조성물이다. 또, 고체 기제란 고체로부터 약물을 제외한 것을 의미한다.
본 발명의 수성 첩부제에 배합할 수 있는 약물로서는 광학 이성체로서 S체와 R체가 존재하는 약물이면 한정되지 않지만, 예를 들면 소염제 혹은 진통제, 또는 이의 보조제; 항고혈압제; 제토제; 뇌순환 개선제; 항우울제; 성호르몬; 진해약; 항종양제; 항히스타민제; 관(冠)혈관 확장제; 항진균제; 항균제; 전신 마취약; 최면 진정제; 항인지증약; 항파킨슨약; 정신 안정제; 및 살균 소독제 등을 들 수 있지만, 수성 첩부제가 나타내는 냉감과의 종합 작용을 기대할 수 있는 소염제 혹은 진통제, 또는 이의 보조제가 바람직하다. 본 발명의 수성 첩부제에 사용할 수 있는 소염제 혹은 진통제, 또는 이의 보조제에는 소염 진통제, 국소 마취제, 오피오이드, 및 오피오이드 길항약 등을 들 수 있고, 구체적으로는 플루르비프로펜, 케토프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 록소프로펜, 잘토프로펜, 케트로락, 코르티솔, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타존, 베타메타존, 모르핀, 옥시코돈, 메사돈, 코데인, 부프레노르핀, 트라마돌, 타펜타돌, 펜타조신, 나롤르핀, 부토르파놀, 레발로판, 엡타조신, 날부핀, 날푸라핀, 날록손, 프릴로케인, 메피바카인, 부피바케인, 로피바케인, 및 이들의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 등이 예시되고, 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용해도 된다. 바람직한 소염제 혹은 진통제, 또는 이의 보조제는 소염 진통제이며, 더욱 바람직하게는 플루르비프로펜, 케토프로펜, 및 이부프로펜으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이며, 특히 바람직하게는 플루르비프로펜이다. 이들 약물에는 광학 이성체로서 S체와 R체가 존재하지만, 배합하는 광학 이성체는 이의 일방만으로 하여야 하며, S체만이어도 R체만이어도 되지만, 약리 효과가 현저한 S체를 이용하는 것이 바람직하다. 다만, 원약 제조상, 어쩔수 없이 혼입하는 타방의 광학 이성체, 혹은 원약 보관시의 분해 반응에 의해 생성되는 타방의 광학 이성체의 양은 미량이며 실질적으로 문제가 되지 않는다.
약물의 배합량은 바람직하게는 고체 질량에 대해서 0.5~6 w/w%, 보다 바람직하게는 1~3 w/w%, 더욱 바람직하게는 1~2 w/w%이다. 배합량이 0.5 w/w% 미만이면 치료 효과가 부족하고, 6 w/w%를 넘으면, 고체 중에 약물이 석출되어, 수성 첩부제로부터의 경피 흡수성이 악화될 우려가 있다. 또한 본 명세서에서, 약물의 배합량에 관해, "비교적 고농도"라는 용어가 사용되는 경우, 상기 범위를 나타내는 것으로 한다.
일 실시 태양에서는 본 발명의 수성 첩부제는 고체 중에 수용성 유기 아민을 포함한다. 수용성 유기 아민은 약물의 일방의 광학 이성체를 고체 중에 안정적으로 용해시키는 기능이 있다.
여기서 수용성 유기 아민이란, 1~3개의 비치환의 알킬기(예를 들면, C1-C4 알킬기), 또는 치환기, 바람직하게는 1~3개의 수산기를 가지는 1~3개의 알킬기(예를 들면, C1-C4 알킬기)로 치환된 아민으로서, 추가로 물에 안정 용해되는 것으로부터 선택되고, 바람직하게는 모노메탄올아민, 모노에탄올아민, 모노프로판올아민, 모노이소프로판올아민, 디메탄올아민, 디에탄올아민, 디프로판올아민, 디이소프로판올아민, 디부탄올아민, 디이소부탄올아민, 트리메탄올아민, 트리에탄올아민, 트리프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 트리부탄올아민, 트리이소부탄올아민, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 트리이소프로필아민 등이며, 이들의 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있다. 보다 바람직하게는 디이소프로판올아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 및 트리에틸아민으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 조합이다.
수용성 유기 아민의 배합량은 약물의 일방의 광학 이성체의 배합량에 따른 조절을 수행하지만, 바람직하게는 고체 질량에 대해서 0.2~5 w/w%, 보다 바람직하게는 0.5~3 w/w%, 더욱 바람직하게는 0.8~2 w/w%이다. 배합량이 0.2 w/w% 미만에서는 약물이 고체 중에서 용해되지 못하고, 5 w/w%를 넘어 배합하면 고체의 점착력이 악화되어 바람직하지 않다.
약물의 광학 이성체에 대한 수용성 유기 아민의 배합 비율(질량비)은 바람직하게는 0.25~5, 보다 바람직하게는 0.25~3, 더욱 바람직하게는 0.3~1이다. 0.25 미만에서는 고체 중에 약물 석출물이 생기고 5를 넘으면 고체의 점착성, 보형성이 악화되어 바람직하지 않다.
일 실시 태양에서는 본 발명의 수성 첩부제는 고체 중에 물, 수용성 고분자, 가교제, 보습제, 및 pH 조절제로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 성분을 포함하고 있어도 된다.
물은 수용성 고분자를 용해하기 위한 매체가 되고, 배합량은 바람직하게는 고체 질량에 대해서 20~70 w/w%, 보다 바람직하게는 30~60 w/w%, 보다 바람직하게는 30~50 w/w%이다. 배합량이 20 w/w% 미만이면 수용성 고분자가 충분히 용해되지 않고 불균일해져, 고체의 점착력, 보형성이 불충분해진다. 70w/w%를 넘으면, 고체의 보형성이 연약해져 바람직하지 않다. 또한 해당 배합량은 첩부제 작성시에 가하는 정제수 및 다른 성분(소르비톨액 등)에 포함되는 물을 포함하는 모든 물의 총량을 의미한다.
수용성 고분자는 물에 용해될 때의 증점 기능과 가교체 형성에 의해, 고체의 점착력을 높여 보형성을 유지하는 기능이 있고, 통상은 폴리아크릴산 또는 이의 염류와, 셀룰로오스 유도체로부터 선택되는 재료를 조합하여 사용한다.
폴리아크릴산 또는 이의 염류는 물에 용해될 때의 증점 기능과 가교제에 의해 가교체를 형성함으로써, 고체의 점착력을 높인다. 폴리아크릴산 또는 이의 염류로서는 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 및 폴리아크릴산 부분 중화물 등을 들 수 있고, 이들의 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있고, 폴리아크릴산과 폴리아크릴산나트륨의 조합이 바람직하다.
폴리아크릴산 또는 이의 염류의 배합량은 바람직하게는 고체 질량에 대해서 2~20 w/w%, 보다 바람직하게는 3~15 w/w%, 더욱 바람직하게는 5~10 w/w%이다. 2 w/w% 미만이면, 고체의 점착력이 저하되고, 20 w/w%를 넘으면, 물에 불용이 되는 부분이 생겨 고체는 불균일해져 점착력이 불충분해진다.
셀룰로오스 유도체는 물에 용해될 때의 증점 기능에 의해, 고체의 보형성을 조정하는 기능이 있다. 셀룰로오스 유도체로서는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히드록시메틸셀룰로오스 등을 들 수 있고, 이들의 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있으며, 특히 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 포함하는 1종 또는 2종 이상의 조합이 바람직하다.
셀룰로오스 유도체의 배합량은 바람직하게는 고체 질량에 대해서 2~20 w/w%, 보다 바람직하게는 3~15 w/w%, 더욱 바람직하게는 3~10 w/w%이다. 2 w/w% 미만이면, 점성이 낮고 고체의 보형성을 유지할 수 없다. 또 20 w/w%를 넘으면, 물에 불용이 되는 부분이 생겨 고체는 불균일해져, 보형성을 일정하게 유지할 수 없게 된다.
가교제는 폴리아크릴산 또는 이의 염류의 가교체를 형성시켜, 고체의 보형성을 유지하는 기능이 있고, 난용성 다가 금속염으로부터 선택된다. 디히드록시알루미늄아미노아세테이트, 메타규산알루민산마그네슘, 수산화 알루미늄, 및 합성 히드로탈사이트 등을 들 수 있고, 이들의 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있으며, 디히드록시알루미늄아미노아세테이트, 메타규산알루민산마그네슘, 및 합성 히드로탈사이트로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이 바람직하다.
가교제의 배합량은 바람직하게는 고체 질량에 대해서 0.02~3.5 w/w%, 보다 바람직하게는 0.03~2 w/w%, 더욱 바람직하게는 0.04~0.5 w/w%이다. 0.02 w/w% 미만이면, 가교체 형성이 불충분하고, 고체의 보형성이 악화된다. 3.5 w/w%를 넘으면 가교체 형성이 많아져 제제의 점착성이 악화된다.
보습제는 피부에 대한 보습 효과를 높이는 것과, 고체의 보형성을 조정하는 기능이 있다.
이들 보습제는 물에 용해할 수 있는 다가 알코올로부터 선택되고, 바람직하게는 글리세린, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, D-소르비톨, 및 폴리에틸렌글리콜 400이며, 이들의 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있다. 특히 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 D-소르비톨로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 조합이 바람직하다.
보습제의 배합량은 바람직하게는 고체 질량에 대해서 5~60 w/w%, 보다 바람직하게는 10~50 w/w%, 더욱 바람직하게는 20~40 w/w%이다. 5 w/w% 미만이면, 고체의 보형성이 불충분해지고, 60 w/w%를 넘으면, 다른 배합 재료, 특히 물이 부족해, 고체의 점착성, 보형성이 불충분해져 바람직하지 않다.
pH 조절제는 고체의 pH를 조절하는 기능이 있고, 유기산으로부터 선택되며, 주석산, 락트산, 및 사과산 등을 들 수 있고, 이들의 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있고, 주석산이 바람직하다.
pH 조절제의 배합량은 바람직하게는 고체 질량에 대해서 0.2~10 w/w%, 보다 바람직하게는 0.3~7 w/w%, 보다 바람직하게는 0.5~5 w/w%이지만, 고체 중에서 약물을 용해 상태로 유지하기 위해서와, 점착력과 보형성을 유지하기 위해서, 고체 pH를 4~7의 범위로 조정하는 것이 바람직하다.
또 냉소 보관이 매우 장기가 되는 등의 환경 조건에 대해, 약물의 용해 상태를 안정화시키는 소재를 검토한 결과, 수성 기제에 배합할 수 있는 것으로서 크로타미톤이 발견되었다. 이의 배합량은 바람직하게는 고체 질량에 대해서 0.1~3 w/w%, 보다 바람직하게는 0.1~2 w/w%, 더욱 바람직하게는 0.1~1 w/w%이다.
그 외에, 본 발명의 수성 첩부제에는 다른 치료 효과가 있는 약제를 배합해도 된다. 또 일반적으로 수성 첩부제에 사용되는 재료, 예를 들면 상기의 폴리아크릴산 또는 이의 염류 및 셀룰로오스 유도체 이외의 수용성 고분자(예를 들면 폴리비닐알코올 등이며, 이의 배합량은 고체 질량에 대해서 0.1~3 w/w%, 보다 바람직하게는 0.1~2 w/w%, 더욱 바람직하게는 0.1~1 w/w%이다), 부형제(예를 들면 카올린 등이며, 이의 배합량은 고체 질량에 대해서 0.1~10 w/w%, 보다 바람직하게는 0.3~5 w/w%, 더욱 바람직하게는 0.5~3 w/w%이다), 안정화제(예를 들면 에데트산나트륨 등이며, 이의 배합량은 고체 질량에 대해서 0.01~1 w/w%, 보다 바람직하게는 0.03~0.5 w/w%, 더욱 바람직하게는 0.05~0.1 w/w%이다), 및 방부제(예를 들면 파라옥시벤조산에스테르 등이며, 이의 배합량은 고체 질량에 대해서 0.1~3 w/w%, 보다 바람직하게는 0.1~2 w/w%, 더욱 바람직하게는 0.1~1 w/w%이다) 등은 장기 보관 또 사용시에, 이의 재료 자체가 휘산해, 약물이 고체 중에 석출되거나 하는 등하여, 경피 흡수성의 악화, 나아가서는 치료 효과를 손상시키거나 하는 것이 없는 한, 모두 배합할 수 있다.
본 발명의 수성 첩부제에서는 고체는 지지체와 박리 라이너의 사이에 전연 또는 도포된다. 지지체는 도포한 고체를 유지할 수 있는 것이면, 특별히 한정되는 것은 아니다.
지지체로서는, 예를 들면 부직포, 직포 등의 천(布), 천에 얇은 플라스틱 필름을 첩합한 것, 천과 천의 사이에 얇은 필름을 사이에 둔 적층재 등을 들 수 있다. 이들 지지체의 재료로서는 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 폴리에스테르, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 나일론, 폴리우레탄, 레이온, 폴리아크릴로니트릴, 폴리스티렌, 및 폴리에틸렌나프탈레이트 등을 들 수 있다. 지지체에 환기성의 유무는 어느 쪽이어도 되지만, 적층재의 경우, 필름 자체에 투습성이 있는 것을 선택해도 되고, 혹은 필름에 관통공을 마련하는 등의 처리를 수행해도 된다.
고체의 지지체에 대한 도포 방법은 특별히 한정되는 것이 아니고, 일반적인 수성 첩부제의 제조 방법이 채용된다. 또한 도포하는 고체의 질량은 바람직하게는 200~1500 g/m2, 보다 바람직하게는 300~1200 g/m2이며, 완성한 수성 첩부제는 질환 환부에 따라 적당한 형상, 사이즈로 절단하여 이용할 수 있다.
박리 라이너는, 예를 들면 폴리에스테르, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 또는 종이 등을 이용할 수 있으며, 특히 폴리에스테르가 바람직하다. 박리 라이너는 박리력을 지적(至適)으로 하기 위해서 필요에 따라서 실리콘 처리해도 된다.
이하, 본 발명을 실시예, 비교예, 및 시험예에 의해 구체적으로 설명한다. 또한 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
표 1의 제제 조성으로 이하 절차에 의해서 수성 첩부제를 제작했다.
정제수에, S플루르비프로펜과 디이소프로판올아민을 가해 용해했다(용해액).
농글리세린에, 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산 부분 중화물, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 합성 히드로탈사이트를 가해 분산했다(분산액).
정제수, 정제수에 폴리비닐알코올을 용해한 액, 정제수에 폴리아크릴산을 용해한 액, 소르비톨액(70% D-소르비톨), 카올린, 및 주석산을 혼합해, 이 액을 교반하면서 분산액을 서서히 가했다. 다음에 용해액을 가하고 교반하여 고체를 제작했다.
고체를 부직포와 폴리에스테르 필름의 사이에 전연하고, 적절한 치수로 재단하여, 수성 첩부제를 제작했다.
실시예 2
표 1에 나타내는 제제 조성으로, 실시예 1에 준한 절차에 따라, 원하는 수성 첩부제를 제작했다.
비교예 1, 2, 및 3
표 1에 나타내는 제제 조성으로, 실시예 1에 준한 절차에 따라, 원하는 수성 첩부제를 제작했다.
Figure 112019045090169-pct00001
시험예 1
편광 현미경을 사용하여, 제작한 각 제제의 고체 중의 약물의 결정 석출의 유무를 관찰했다.
그 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1, 실시예 2는 고체 중에 약물의 석출은 없었지만, 비교예는 모두 약물의 결정 석출이 관찰되었다. 특히 광학 이성체비가 1 대 1(라세미체)인 비교예 1에서는 약물의 결정이 다량으로 석출되었다. 배합하는 약물을 일방의 광학 이성체만으로 한 제제는 약물이 양호하게 용해되지만, 광학 이성체가 혼재하면, 현저하게 용해성이 악화되었다.
Figure 112019045090169-pct00002
실시예 3, 4, 5, 및 6
표 3에 나타내는 제제 조성으로, 실시예 1에 준한 절차에 따라, 원하는 수성 첩부제를 제작했다.
비교예 4 및 5
표 3에 나타내는 제제 조성으로, 실시예 1에 준한 절차에 따라, 원하는 수성 첩부제를 제작했다.
Figure 112019045090169-pct00003
시험예 2
편광 현미경을 사용하여, 제작한 각 제제의 고체 중의 약물의 결정 석출의 유무를 관찰했다. 또, 고무 롤을 각 제제의 고체 위에 눌러 굴려, 고체의 점착성과 보형성을 관찰했다.
이들의 결과를 표 4에 나타낸다.
표 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 3~6에서는 고체 중에 약물의 석출은 보이지 않았다. 비교예 4에서는 약물의 석출이 관찰되고, 고체의 점착력도 악화되어 있었다. 비교예 5에서는 약물의 결정 석출이 관찰되고, 고체의 점착성과 보형성이 나쁘고, 수성 첩부제로서 사용할 수 없었다.
비교예 4는 수용성 유기 아민이 무첨가이기 때문에 S플루르비프로펜은 고체에 용해되지 않고, 비교예 5는 수용성 유기 아민 대신에 무기 수용성 알칼리 금속염인 수산화 나트륨을 이용했기 때문에, S플루르비프로펜이 안정적으로 고체에 용해되지 않았던 것이라고 생각된다.
Figure 112019045090169-pct00004
실시예 7 및 8
표 5에 나타내는 제제 조성으로, 실시예 1에 준한 절차에 따라, 원하는 수성 첩부제를 제작했다.
비교예 6 및 7
표 5에 나타내는 제제 조성으로, 실시예 1에 준한 절차에 따라, 원하는 수성 첩부제를 제작했다.
Figure 112019045090169-pct00005
시험예 3
편광 현미경을 사용하여, 제작한 각 제제의 고체 중의 약물의 결정 석출의 유무를 관찰했다. 또, 고무 롤을 각 제제의 고체 위에 눌러 굴려, 고체의 점착성과 보형성을 관찰했다.
이들의 결과를 표 6에 나타낸다.
표 6에 나타낸 바와 같이, 실시예 7과 8에서는 고체 중에 약물의 결정 석출은 없고, 고체의 점착성과 보형성도 양호했다. 비교예 6에서는 고체에 다량의 약물의 석출이 있었다. 비교예 7에서는 고체에 약물 석출물은 없었지만, 고체가 굳어지지 않고 점착성과 보형성이 나쁘고, 수성 첩부제로서 사용할 수 없었다.
Figure 112019045090169-pct00006
실시예 9, 10, 11, 12, 및 13
표 7에 나타내는 제제 조성으로, 실시예 1에 준한 절차에 따라, 원하는 수성 첩부제를 제작했다.
비교예 8 및 9
표 7에 나타내는 제제 조성으로, 실시예 1에 준한 절차에 따라, 원하는 수성 첩부제를 제작했다.
Figure 112019045090169-pct00007
시험예 4
편광 현미경을 사용하여, 제작한 각 제제의 고체 중의 약물의 결정 석출의 유무를 관찰했다. 또, 고무 롤을 각 제제의 고체 위에 눌러 굴려, 고체의 점착성과 보형성을 관찰했다.
이들의 결과를 표 8에 나타낸다.
표 8에 나타낸 바와 같이, 실시예 9~13에서는 고체 중에 약물의 석출은 없고, 고체의 점착성과 보형성도 양호했다. 비교예 8에서는 고체에 약물의 결정 석출이 있었다. 비교예 9에서는 고체에 약물의 결정 석출은 없었지만, 고체의 덩어리가 약하고 점착성과 보형성이 나쁘고, 수성 첩부제로서 사용할 수 없었다.
실시예 9~13의 디이소프로판올아민/S플루르비프로펜의 질량비는 0.25~5의 범위 내였다.
비교예 8은 해당 질량비가 0.20와 0.25를 하회하고 있고, 약물의 배합량에 대해서 디이소프로판올아민의 배합량이 적으며, 그 결과, 고체에 약물의 석출이 생겼다고 생각된다. 비교예 9는 디이소프로판올아민의 배합량이 6 w/w%이며, 디이소프로판올아민/S플루르비프로펜의 질량비가 6이 되고, 이 비율에서는 디이소프로판올아민의 배합량이 너무 많기 때문에, 고체의 점착성, 보형성을 유지할 수 없게 되었다고 생각된다.
Figure 112019045090169-pct00008
실시예 14, 15, 16, 및 17
표 9에 나타내는 제제 조성으로, 실시예 1에 준한 절차에 따라, 원하는 수성 첩부제를 제작했다.
비교예 10 및 11
표 9에 나타내는 제제 조성으로, 실시예 1에 준한 절차에 따라, 원하는 수성 첩부제를 제작했다.
Figure 112019045090169-pct00009
시험예 5
편광 현미경을 사용하여, 제작한 각 제제의 고체 중의 약물의 결정 석출의 유무를 관찰했다. 또, 고무 롤을 각 제제의 고체 위에 눌러 굴려, 고체의 점착성과 보형성을 관찰했다. 추가로 각 제제의 고체 pH도 측정했다.
이들의 결과를 표 10에 나타낸다.
표 10에 나타낸 바와 같이, 실시예 14~17에서는 고체 중에 약물의 결정 석출은 없고, 고체의 점착성과 보형성도 양호했다. 비교예 10에서는 고체에 약물의 결정이 석출되었다. 비교예 11은 고체에 약물의 결정 석출은 없었지만, 고체의 덩어리가 약하고, 점착성과 보형성이 나쁘고, 수성 첩부제로서 사용할 수 없었다.
고체 pH는 각 실시예가 4~7의 범위 내가 되며, 비교예 10은 pH 3.6, 및 비교예 11은 pH 7.8이었다. pH가 4~7의 범위인 실시예의 제제는 양호한 약물 용해성 및 뛰어난 점착성, 보형성을 나타냈지만, 비교예 10의 제제는 약물 용해성이 낮고, 비교예 11의 제제는 점착성, 보형성이 나빴다. 비교예 10의 제제는 디이소프로판올아민/S플루르비프로펜의 질량비가 실시예 14~16과 동일하게 0.67인 것에도 불구하고, 고체 pH가 낮기 때문에 고체에 약물의 결정이 석출된 것이라고 생각된다. 비교예 11은 고체 pH가 너무 높기 때문에, 점착성, 및 보형성을 유지할 수 없었다고 생각된다.
Figure 112019045090169-pct00010
실시예 18
표 11의 제제 조성으로 이하 순서에 의해서 수성 첩부제를 제작했다.
정제수에, S플루르비프로펜과 디이소프로판올아민을 가해 용해했다(용해액).
농글리세린에, 폴리아크릴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 디히드록시알루미늄아미노아세테이트를 가해 분산했다(분산액).
정제수, 정제수에 폴리비닐알코올을 용해한 액, 정제수에 폴리아크릴산을 용해한 액, 소르비톨액(70% D-소르비톨), 카올린, 주석산, 에데트산나트륨, 및 크로타미톤을 가해 이 액을 교반하면서 분산액을 서서히 가했다. 다음에 용해액을 가해 교반하여 고체를 제작했다.
고체를 폴리에스테르 부직포와 폴리에스테르 필름의 사이에 전연하고, 적절한 치수로 재단하여, 수성 첩부제를 제작했다.
실시예 19, 20, 21, 22, 및 23
표 11에 나타내는 제제 조성으로, 실시예 18에 준한 절차에 따라, 원하는 수성 첩부제를 제작했다.
Figure 112019045090169-pct00011
시험예 6
각 시험 제제를 알루미늄 적층 필름으로 싸고, 주위를 히트 씰하여, 밀봉했다. 밀봉품을 4℃, 25℃, 또는 40℃의 항온조에 보존하고, 경시적으로 취출하여, 고체 중의 약물의 결정 석출의 유무를 편광 현미경으로 관찰했다.
관찰 결과를 표 12에 나타낸다.
표 12에 나타낸 바와 같이, 25℃, 또는 40℃에서는 실시예 18~23은 6개월 보존 후에서도 약물의 결정 석출은 없이 용해 상태를 유지했다. 추가로, 크로타미톤을 배합한 실시예 18, 및 20~23의 제제는 4℃의 보존 조건에서도 약물의 결정이 석출되지 않았다. 이상으로부터, 본 발명의 수성 첩부제는 높은 약물 안정성을 나타내는 제제인 것이 판명되었다. 추가로 크로타미톤을 배합한 본 발명의 수성 첩부제는 가혹한 저온 보존 조건에서도 약물 용해 상태를 장시간 유지할 수 있는 매우 안정성이 높은 제제인 것이 판명되었다.
Figure 112019045090169-pct00012
실시예 24
표 13의 제제 조성으로 이하 절차에 의해서 수성 첩부제를 제작했다.
정제수에, S플루르비프로펜과 디이소프로판올아민을 가해 용해했다(용해액).
농글리세린에, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 합성 히드로탈사이트를 가해 분산했다(분산액).
정제수, 소르비톨액(70% D-소르비톨), 카올린, 주석산, 및 크로타미톤을 가하고, 이 액을 교반하면서 분산액을 서서히 가했다. 다음에 용해액을 가하고 교반하여 고체를 제작했다.
고체를 폴리에스테르 부직포와 폴리에스테르 필름의 사이에 전연하고, 적절한 치수로 재단하여, 수성 첩부제를 제작했다.
비교예 12 및 13
비교예 12는 특허문헌 1에 기재된 실시예 6의 「본 발명품 12」를 재현해 제작했다. 또, 비교예 13은 비교예 12의 S플루르비프로펜 농도를 0.3%로부터 1.5%로 하고, 그 대신에 정제수 농도를 49.05%로부터 47.85%로 줄여 제작했다.
비교예 14 및 15
비교예 14는 특허문헌 2에 기재된 실시예 파프제 A를 재현해 제작했다. 비교예 15는 비교예 14의 S플루르비프로펜 농도를 0.2%로부터 1.5%로 하고, 그 대신에 정제수 농도를 49.2%로부터 47.9%로 줄여 제작했다.
Figure 112019045090169-pct00013
시험예 7
편광 현미경을 사용하여, 제작한 각 제제의 고체 중의 약물의 결정 석출의 유무를 관찰했다. 또, 고무 롤을 각 제제의 고체 위에 눌러 굴려, 고체의 점착성과 보형성을 관찰했다. 추가로 JISZ0237 택(tack) 시험 방법(이하, 볼택 시험으로 칭함)에 근거해, 각 제제의 고체의 택력을 측정했다. 이들의 결과를 표 14에 나타낸다.
표 14에 나타낸 바와 같이, 실시예 24에서는 고체 중에 약물의 결정 석출은 없고, 점착성과 보형성도 양호했다. 또, 고체의 택력을 측정한 결과, 직경 23.8 mm의 스틸 볼을 유지해, 수성 첩부제로서 적합한 택력을 가지는 것을 알 수 있었다.
한편, 비교예 12는 고체 중에 약물의 결정 석출은 없고, 고체의 점착성과 보형성도 양호했지만, 볼택 시험에서는 직경 14.3 mm로 약간 작은 스틸 볼밖에 유지 하지 못하고, 점착력이 약한 제제인 것이 판명되었다. 또, 비교예 12와 기제 구성이 동일하며, 약물 농도를 1.5%로 증가시킨 비교예 13에서는 다량의 약물의 결정이 생겨 점착성 및 보형성도 나쁜 것이었다. 또, 볼택 시험에서는 직경 9.5 mm의 스틸 볼을 유지하는 것에 머물러, 점착력이 매우 약한 제제인 것이 판명되었다.
추가로, 비교예 14는 고체 중에 약물의 결정의 석출은 없기는 했지만, 고체는 경화하지 않고, 점착성과 보형성은 현저하게 나쁜 것이었다. 비교예 14와 기제 구성이 동일하며, 약물 농도만 1.5%로 증가시킨 비교예 15도 동일하게, 고체는 경화하지 않고, 다량의 약물의 결정이 생겨 점착성과 보형성이 현저하게 나쁜 제제였다. 비교예 14 및 15는 모두 유지할 수 있는 스틸 볼은 전무하며, 택력도 매우 나쁜 제제였다.
Figure 112019045090169-pct00014
시험예 8
실시예 24 및 비교예 12, 13, 14, 및 15에 대해서, 헤어레스(hairless) 랫 복부 적출 피부를 사용한 약물의 인 비트로(in vitro) 피부 투과 시험을 수행했다. 시험 방법을 이하에 나타내며, 시험 결과를 도 1에 나타낸다.
(시험 방법)
헤어레스 랫 복부 피부를 적출하고, 프란츠형 확산 셀에 달았다. 진피측을 리셉터측으로 하고, 이의 내측에는 인산 완충액을 주입하고, 이의 온도를 37℃로 유지해 교반했다. 각 시험 제제를 직경 14 mm의 원으로 컷하고, 피부에 첩부하여, 리셉터액을 샘플링해, 시험 제제로부터 피부를 통과해 완충액으로 이행한 약물량(투과량)을, 액체 크로마토그래프 장치를 이용해 측정했다.
시험 결과는 시험 개시 후 24시간째의 누적 약물 투과량(μg/cm2·24 hr)으로 평가했다.
도 1에 나타낸 결과로부터, 실시예 24는 가장 높은 투과량을 나타내어, 뛰어난 치료 효과를 발휘하는 제제라고 생각되었다.
한편, 비교예 12와 14의 투과량은 꽤 낮았다. 각각 비교예 12 및 14와 기제 구성이 동일하며, 약물 함량만을 높게 한 비교예 13과 15는 약간 투과량이 증가했지만, 동일한 약물 함량의 실시예 24보다 투과량이 낮았다. 이것은 비교예 13 혹은 비교예 15의 고체 중에 약물의 결정 석출이 생기는 것이 영향을 주고 있는 것이라고 생각된다.
시험예 9
실시예 24, 및 실시예 24와 기제 구성이 동일하며, S플루르비프로펜 대신에 R플루르비프로펜을 배합한 실시예 25, 및 시판 테이프 제제(라세미 플루르비프로펜 2.38% 배합)를 공시 제제로 하고, 랫을 이용한 항염증 시험을 수행하여, 이의 효과를 비교했다. 시험 방법은 이하에 기재하며, 시험 결과를 표 15에 나타낸다.
(시험 방법)
랫의 다리 용적을 측정 후(초기 용적), 각 시험 제제(3×4 cm)를 동일한 다리에 첩부 고정했다. 첩부 4시간 후에 시험 제제를 제거해, 1% 카라게닌 현탁액 0.1 mL를 주사해 다리 부종을 야기했다. 야기 2, 3, 및 4시간 후에 다리 용적을 측정해, 각 동물의 부종율((카라게닌 주사 뒷다리 용적-초기 용적)/초기 용적×100)를 산출했다.
실시예 24와 25는 부종을 억제하여 항염증 작용이 있는 것을 알 수 있었다. 특히 S플루르비프로펜을 배합한 실시예 24의 효과는 현저하고, 이의 효과는 시판 테이프 제제보다 우수했다.
Figure 112019045090169-pct00015
실시예 26
표 16의 제제 조성으로 이하 절차에 의해서 수성 첩부제를 제작했다.
정제수에, 유효 성분과 디이소프로판올아민을 가해 용해했다(용해액).
농글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리아크릴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 메타규산알루민산마그네슘을 가해 분산했다(분산액).
정제수, 정제수에 폴리아크릴산을 용해한 액, 소르비톨액(70% D-소르비톨), 카올린, 및 주석산을 가해 이 액을 교반하면서 분산액을 서서히 가했다. 다음에 용해액을 가해 교반하여 고체를 제작했다.
고체를 부직포와 폴리에스테르 필름의 사이에 전연하고, 적절한 치수로 재단하여, 수성 첩부제를 제작했다.
실시예 27
표 16에 나타내는 제제 조성으로, 실시예 26에 준한 절차에 따라, 원하는 수성 첩부제를 제작했다.
비교예 16 및 17
표 16에 나타내는 제제 조성으로, 실시예 26에 준한 절차에 따라, 원하는 수성 첩부제를 제작했다.
Figure 112019045090169-pct00016
시험예 10
편광 현미경을 사용하여, 제작한 각 제제의 고체 중의 약물 상태를 관찰했다.
그 결과를 표 17에 나타낸다.
표 17에 나타낸 바와 같이, 실시예 26 및 실시예 27은 고체 중에 약물의 석출은 없었지만, 광학 이성체비가 1 대 1(라세미체)인 비교예 16 및 비교예 17에서는 약물이 다량으로 석출되었다.
배합하는 약물을 일방의 광학 이성체만으로 한 제제는 플루르비프로펜과 동일하게, 약물이 양호하게 용해되지만, 광학 이성체가 혼재하면, 현저하게 용해성이 악화되었다.
Figure 112019045090169-pct00017
본 발명에 의하면, 광학 이성체로서 S체와 R체가 존재하는 약물의 일방의 광학 이성체만을 비교적 고농도로 장기간에 걸쳐 안정적으로 배합할 수 있고, 뛰어난 점착성 및 보형성을 가지면서, 높은 약물 피부 투과성을 나타내는 수성 첩부제를 제공할 수 있다. 본 발명의 수성 첩부제는 예를 들면 소염 진통 작용을 가지는 수성 첩부제로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 고체(膏體) 중에 약물의 광학 이성체의 일방만을 유효 성분으로서 함유하는 수성 첩부제로서,
    상기 약물의 배합량이 고체 질량에 대해서 0.5~6 w/w%이고,
    상기 고체 중에 수용성 유기 아민을 추가로 포함하며,
    수용성 유기 아민의 배합량이 고체 질량에 대해서 0.2~5 w/w%이고,
    상기 약물이 플루르비프로펜, 케토프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 록소프로펜, 잘토프로펜, 케트로락, 코르티솔, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타존, 베타메타존, 모르핀, 옥시코돈, 메사돈, 코데인, 부프레노르핀, 트라마돌, 타펜타돌, 펜타조신, 나롤르핀, 부토르파놀, 레발로판, 엡타조신, 날부핀, 날푸라핀, 날록손, 프릴로케인, 메피바카인, 부피바케인, 로피바케인 및 이들의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 에스테르로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이고,
    상기 수용성 유기 아민의 배합 비율이, 상기 약물의 광학 이성체에 대해서, 질량비로 0.25~5이고,
    상기 고체의 pH가 4~7의 범위인, 수성 첩부제.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서,
    약물이 플루르비프로펜, 케토프로펜, 및 이부프로펜으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 수성 첩부제.
  4. 청구항 3에 있어서,
    약물이 플루르비프로펜인 수성 첩부제.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 청구항 1, 청구항 3 및 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    수용성 유기 아민이, 모노메탄올아민, 모노에탄올아민, 모노프로판올아민, 모노이소프로판올아민, 디메탄올아민, 디에탄올아민, 디프로판올아민, 디이소프로판올아민, 디부탄올아민, 디이소부탄올아민, 트리메탄올아민, 트리에탄올아민, 트리프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 트리부탄올아민, 트리이소부탄올아민, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 트리이소프로필아민으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 수성 첩부제.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 청구항 1, 청구항 3 및 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    약물의 광학 이성체가 S체인 수성 첩부제.
  11. 청구항 1, 청구항 3 및 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    고체 중에 물, 폴리아크릴산 또는 이의 염류, 셀룰로오스 유도체, 가교제, 보습제, 및 pH 조절제로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 성분을 추가로 포함하는 수성 첩부제.
  12. 청구항 11에 있어서,
    폴리아크릴산 또는 이의 염류가 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 및 폴리아크릴산 부분 중화물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이며;
    셀룰로오스 유도체가 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히드록시메틸셀룰로오스로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이며;
    가교제가 디히드록시알루미늄아미노아세테이트, 메타규산알루민산마그네슘, 수산화 알루미늄, 및 합성 히드로탈사이트로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이며;
    보습제가 글리세린, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, D-소르비톨, 및 폴리에틸렌글리콜 400으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이며; 또한
    pH 조절제가 주석산, 락트산, 및 사과산으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 수성 첩부제.
  13. 청구항 11에 있어서,
    고체 질량에 대해서 물의 배합량이 20~70 w/w%이며, 폴리아크릴산 또는 이의 염류의 배합량이 2~20 w/w%이며, 셀룰로오스 유도체의 배합량이 2~20 w/w%이며, 가교제의 배합량이 0.02~3.5 w/w%이며, 보습제의 배합량이 5~60 w/w%이며, 또한 pH 조절제의 배합량이 0.2~10 w/w%인 수성 첩부제.
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