JPWO2016208729A1 - ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤 - Google Patents

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麻希子 多田
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恵 八島
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健 佐伯
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Abstract

本発明は、支持体、薬物層、および制御層が順次積層されてなり、薬物層がナルフラフィンおよびその塩からなる群より選択される少なくとも１種の薬物を含有することを特徴とし、角層などが損傷し皮膚バリアが不十分な皮膚に適用しても、短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過することがなく、かつ一定の薬物皮膚透過量を維持できる、ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤に関する。

Description

本発明は、ナルフラフィンを含有する経皮吸収貼付剤に関する。
そう痒（痒み）は、皮膚、粘膜および角膜に特有の感覚で、我々が日常でも感じる症状であり、炎症を伴う皮膚疾患においては最も高頻度に苦痛として感じられる症状である。痒みを伴う疾患には、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎など皮膚疾患によるものに加え、腎疾患（慢性腎不全）、肝疾患、糖尿病、悪性腫瘍などの内臓疾患がある。内臓疾患による痒みは、皮膚疾患に伴う末梢性の痒みとは異なり、オピオイドシステム（内因性オピオイドおよびオピオイド受容体）が関与する中枢性の痒みであって、臨床的に難治性とされる。この中枢性の痒みが重度になると、引っ掻き行動やイライラ感が増大してじっとして居られなくなり、ひいては日常生活に支障が出たり、睡眠障害を引き起こしたりするなど、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）は著しく低下する。このような中枢性の痒みに対する治療薬として、近年ナルフラフィンが注目されている。
ナルフラフィンは、オピオイドκ（カッパー）受容体作動薬として、オピオイドシステムが関与する中枢性の痒みに対して本質的に止痒効果を示す薬物である。現在、ナルフラフィンを含有する医薬品としては、経口剤であるレミッチカプセル２．５μｇ（鳥居薬品株式会社）が上市されている。
経口投与は、最も一般的な薬剤の投与方法で、患者のＱＯＬの面で優れているため、第一選択とされるのが通常であるが、一過的に血中薬物濃度が上昇し、強い副作用を発現する可能性がある。また、薬物の供給が持続的でないため長時間有効血中濃度を維持できず、効果の持続性に欠ける場合がある。
実際に、ナルフラフィンの経口剤では、不眠、便秘および眠気などの副作用の発現率が用量依存的に増加していることから、一過性の血中ナルフラフィン濃度の上昇が副作用発現の原因である可能性が考えられている。また、単回投与後２４時間以内に、血中ナルフラフィン濃度の低下と止痒効果の減弱が認められている。
このため、副作用の原因となる一過性の血中薬物濃度の上昇を抑制し、血中薬物濃度を長時間一定に維持し得るナルフラフィン含有製剤の開発が望まれている。
一過性の血中薬物濃度の上昇を抑制し、血中薬物濃度を長時間一定に維持し得る製剤としては、経皮吸収貼付剤がある。経皮吸収貼付剤は、一般的に、外傷や皮膚炎などがない正常な皮膚に適用することを前提として開発されている。これには、角層などが有する皮膚バリア機能により、薬物の皮膚透過を抑え、一過性の血中薬物濃度の上昇を起こりにくくする狙いがある（特許文献１）。
しかしながら、ナルフラフィンが適用される重度のそう痒患者では、全身を掻きむしってしまうことが少なくなく、角層などが損傷し、皮膚バリア機能が十分でない部位が広範囲に認められる場合がある。このような患者に対して、ナルフラフィンを含有する経皮吸収貼付剤を適用すると、皮膚バリア機能が十分に発揮されず、短時間のうちに過剰量のナルフラフィンが皮膚を透過する。その結果、一過性の血中ナルフラフィン濃度の上昇を引き起こす危険性がある。一般的に、経皮吸収貼付剤中の薬物濃度を低くすることで、一過性の血中薬物濃度の上昇を引き起こす危険性を回避することはできるが、この場合、貼付剤中の薬物濃度の低下により、一定の薬物皮膚透過量を維持できず、長時間に渡って血中に薬物を供給することが困難となる可能性がある。現段階において、これら二つの課題を同時に解決した技術は開発されていない。
そこで、角層などが損傷し皮膚バリア機能が不十分な皮膚に適用しても、短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過することがなく、かつ一定の薬物皮膚透過量を維持できる、ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤の開発が求められていた。
特開２０１３−１４７４５９号公報
本発明の目的は、上述の状況を鑑みてなされたもので、角層などが損傷し、皮膚バリア機能が不十分な皮膚に適用した場合にも、短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過することがなく、かつ一定の薬物皮膚透過量を維持することができる、ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤を提供することである。
本発明者らは、上述の課題を解決すべく鋭意検討した結果、支持体、薬物層、および制御層が順次積層されてなる経皮吸収貼付剤において、薬物層に、ナルフラフィンおよびその塩からなる群より選択される少なくとも１種の薬物を含有させることで、角層などが損傷し皮膚バリアが不十分な皮膚に適用しても、短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過することがなく、かつ一定の薬物皮膚透過量を維持することができることを見出し、この知見に基づき、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１０）に関する。
（１）支持体、薬物層、および制御層が順次積層されてなり、前記薬物層が、ナルフラフィンおよびその塩からなる群より選択される少なくとも１種の薬物を０．０００１〜１０質量％含有することを特徴とする、経皮吸収貼付剤。
（２）支持体、薬物層、および制御層が順次積層されてなり、前記薬物層が、ナルフラフィンおよびその塩からなる群より選択される少なくとも１種の薬物を０．０００１〜１０質量％と、基剤としてスチレン系ブロック共重合体を含有することを特徴とする、経皮吸収貼付剤。
（３）支持体、薬物層、および制御層が順次積層されてなり、前記薬物層が、ナルフラフィンおよびその塩からなる群より選択される少なくとも１種の薬物を０．０００１〜１０質量％と、基剤としてスチレン系ブロック共重合体を含有し、前記制御層が、鎖状炭化水素系重合体を含有することを特徴とする、経皮吸収貼付剤。
（４）スチレン系ブロック共重合体が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体であることを特徴とする、（３）に記載の経皮吸収貼付剤。
（５）前記制御層が、さらに、可塑剤および粘着付与剤からなる群より選択される少なくとも１種を１０〜９０質量％含有することを特徴とする、（３）に記載の経皮吸収貼付剤。
（６）前記制御層が、鎖状炭化水素系重合体としてポリイソブチレンを含有し、さらに、可塑剤および粘着付与剤からなる群より選択される少なくとも１種を１０〜９０質量％含有することを特徴とする、（３）に記載の経皮吸収貼付剤。
（７）前記可塑剤が、流動パラフィンであることを特徴とする、（５）または（６）に記載の経皮吸収貼付剤。
（８）前記粘着付与剤が、ロジンエステル、テルペン系樹脂および脂環族系炭化水素樹脂からなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする、（５）または（６）に記載の経皮吸収貼付剤。
（９）ラット皮膚透過試験において、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値が１０００ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒ以下であることを特徴とする、（４）〜（６）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
（１０）ラット皮膚透過試験において、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量の、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値に対する比（１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量／単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値）が、０．５以上であることを特徴とする、（４）〜（６）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
本発明は、角層などが損傷し、皮膚バリア機能が不十分な皮膚に適用した場合にも、短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過することがなく、かつ一定の薬物皮膚透過量を維持することができる、ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤を提供することができる。
以下、本発明のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤（以下、本明細書において、「本発明の経皮吸収貼付剤」ともいう）について、詳細に説明する。なお、本明細書に記載の例示は、本発明を特に限定するものではない。
本明細書において、「短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過しない」とは、ラット皮膚透過試験において、過剰量の薬物が皮膚を透過しないことを意味する。すなわち、単位時間あたりの薬物皮膚透過量が１０００ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒ以下であった場合に、「短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過しなかった」とし、１０００ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒを超えた場合に、「短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過した」とした。
本明細書において、「一定の薬物皮膚透過量を維持することができる」とは、ラット皮膚透過試験において、貼付剤を皮膚に適用後８時間以上経過しても、単位時間当たりの薬物皮膚透過量と、それまでの単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値との差が小さいことを意味する。本発明の経皮吸収貼付剤については、貼付剤を皮膚に適用後１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量の、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値に対する比（貼付剤を皮膚に適用後１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量／単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値）が、０．５以上であった場合に、「一定の薬物皮膚透過量を維持することができた」とし、０．５未満であった場合に、「一定の薬物皮膚透過量を維持できなかった」とした。
本明細書において、「単位時間当たりの薬物皮膚透過量」とは、ラット皮膚透過試験において、各サンプリング時間における単位面積当たりの累積薬物皮膚透過量と、その１つ前のサンプリング時間における単位面積当たりの累積薬物皮膚透過量との差を、サンプリング間隔（時間）で除した値をいう。
本発明の経皮吸収貼付剤は、支持体、薬物層および制御層が順次積層された経皮吸収貼付剤である。さらに、本発明の経皮吸収貼付剤において、皮膚への粘着部を使用時まで保護するために、皮膚への粘着部を被覆し、使用時に剥がされる剥離材を備えることができる。
また本発明の経皮吸収貼付剤においては、本発明の目的を達成することができる限り、制御層のさらに皮膚側に、皮膚への良好な粘着性や剥離性を得るための皮膚粘着層を積層してもよい。
本発明の経皮吸収貼付剤に使用される支持体としては、薬物の放出および安定性に影響しないものが望ましく、貼着または投錨が可能な限り特に限定されないが、皮膚面に経皮吸収貼付剤を貼付した際に、著しい違和感を生じない程度に柔軟性を有するものが好ましく、伸縮性および非伸縮性のいずれのものも用いることができる。
例えば、合成樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン、ポリウレタンなどを主体とする）、紙および金属などの素材を、シート、多孔質体、発泡体、布、不織布などに成形したものからなる群より選択される１種、または前記の群より選択される２種以上を積層することによって得られる積層体を使用することができる。
本発明の経皮吸収貼付剤に含有される薬物は、ナルフラフィンおよびその塩からなる群より選択されるものであり、フリー体および塩のいずれも使用することができるが、特にフリー体のナルフラフィンが好ましい。
ナルフラフィンの塩を用いる場合は、一般にナルフラフィンと塩を形成可能な酸の塩であり、医学的あるいは薬学的に許容される塩であれば、特に限定されないが、例えば、ナルフラフィン塩酸塩、ナルフラフィン硫酸塩、ナルフラフィンリン酸塩、ナルフラフィン硝酸塩、ナルフラフィンホウ酸塩、ナルフラフィンスルホン酸塩およびナルフラフィン炭酸塩などの無機酸塩、ならびにナルフラフィン乳酸塩、ナルフラフィンギ酸塩、ナルフラフィン酢酸塩、ナルフラフィン酒石酸塩、ナルフラフィンリンゴ酸塩およびナルフラフィンクエン酸塩などの有機酸塩などが挙げられ、ナルフラフィン塩酸塩が好ましい。
ナルフラフィンの塩を、貼付剤中に塩基性を有する添加剤とともに配合し、該塩をフリー体に変換させることも可能である。このような塩基性を有する添加剤としては、例えば、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムなどが挙げられ、1種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
本発明の経皮吸収貼付剤に含有される薬物の量は、経皮吸収貼付剤としての製剤化が可能な限り、特に限定されないが、薬物層の全量に対して、０．０００１質量％未満であると充分な薬効が得られず、また、１０質量％を超えると副作用を発現するリスクが高くなるため、０．０００１〜１０質量％であることが好ましい。より好ましくは、０．００１〜５質量％であり、さらに好ましくは、０．０１〜１質量％である。
本発明の経皮吸収貼付剤において、薬物は、溶解状態、過飽和結晶状態または分散状態にて含有させることができる。
また、本発明の経皮吸収貼付剤における薬物層には、ナルフラフィンの安定性や薬効に影響を及ぼす等により本発明の効果を損なわない限り、他の中枢性止痒薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬等を併用することができる。
他の中枢性止痒薬としては、ペンタゾシン等のナルフラフィン以外のオピオイドκ受容体作動薬、ナロキソン、ナルメフェン、ナルトレキソン等のオピオイドμ受容体拮抗薬、オンダンセロトロン等のセロトニン５−ＨＴ３受容体拮抗薬等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられる。
抗炎症薬としては、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド等の副腎皮質ステロイド；イブプロフェンピコノール、スプロフェン、ブフェキサマク等の非ステロイド性抗炎症薬等が挙げられる。
これら他の薬物は、１種または２種以上を選択して、ナルフラフィンとともに用いることができ、経皮吸収貼付剤において通常用いられる量を含有させることができる。
本発明の経皮吸収貼付剤における薬物層は、基剤としてスチレン系ブロック共重合体を含有する。スチレン系ブロック共重合体としては、薬物を保持できるものであれば、特に限定されないが、例えば、スチレン−イソプレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体およびスチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体などが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。本発明においては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が好ましく用いられる。
本発明の経皮吸収貼付剤において、薬物層に含有されるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、例えば、ＪＳＲＳＩＳ５００２、ＪＳＲＳＩＳ５２２９、ＪＳＲＳＩＳ５２５０Ｐ、ＪＳＲＳＩＳ５４０３およびＪＳＲＳＩＳ５５０５Ｐ（以上、ＪＳＲ株式会社製）、クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、クレイトンＤ−１１０７ＣＵ、クレイトンＤ−１１６１ＪＰおよびクレイトンＤ−ＫＸ４０６ＣＰ（以上、クレイトンポリマージャパン株式会社製）、ならびにクインタック３４２１、クインタック３６２０およびクインタック３５２０（以上、日本ゼオン株式会社製）などが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
本発明の経皮吸収貼付剤において、薬物層には、上記の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品を製造するにあたって許容される各種成分、すなわち可塑剤、粘着付与剤、薬物溶解剤、吸収促進剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤および紫外線吸収剤などを適宜配合することができる。それらの種類および配合量は、経皮吸収貼付剤としての製剤化が可能な限り、特に限定されない。
可塑剤としては、例えば、石油系オイル（流動パラフィン、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイルなど）、スクワラン、スクワレン、植物油（オリブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油など）、シリコーンオイル、液状ゴム（液状ポリブテン、液状イソプレンゴムなど）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピルなど）、多価アルコール（ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリンなど）、トリアセチン、クエン酸トリエチル、サリチル酸グリコールおよびクロタミトンなどが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
粘着付与剤としては、例えば、石油系樹脂（脂肪族系炭化水素樹脂、脂環族系炭化水素樹脂、芳香族系炭化水素樹脂など）、ロジン系樹脂（ロジン、ロジンエステルなど）、テルペン系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂およびクマロンインデン樹脂など、医学的または薬学的に許容される粘着付与樹脂が挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
薬物溶解剤としては、薬物に対して溶解作用を有し、当該薬物の安定性に対し著しい影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、モノオレイン酸ソルビタン、カプリル酸プロピレングリコール、炭酸プロピレン、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、ベンジルアルコール、トリアセチン、クロタミトンおよびｌ−メントールなどが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
吸収促進剤としては、従来皮膚での経皮吸収促進作用が認められている化合物のいずれであってもよく、例えば、有機酸（乳酸、プロピオン酸、ケイ皮酸、ニコチン酸、フタル酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸など）、有機酸エステル（乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸ラウリル、ケイ皮酸メチル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ベンジルなど）、炭素数６〜３２の脂肪酸（カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、メリシン酸、エライジン酸、ブラシジン酸など）、脂肪酸エステルおよび多塩基酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ステアリン酸ステアリル、ステアリン酸エチルヘキシル、ミリスチン酸ミリスチルなど）、グリセリン脂肪酸エステル類（ミリスチン酸グリセリル、自己乳化型モノステアリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルなど）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（ジカプリン酸プロピレングリコール、カプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、自己乳化型ステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコールなど）、ソルビタン脂肪酸エステル類（モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンなど）、ショ糖脂肪酸エステル類、脂肪族アルコール（ヘプチルアルコール、オクチルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、セリルアルコール、メリシルアルコール、セトステアリルアルコールなど）、芳香族アルコール（ベンジルアルコールなど）、多価アルコール（エチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヘキサントリオール、ブチレングリコールなど）、動植物油（ハッカ油、テレビン油、ユーカリ油、オレンジ油、アーモンド油、オリブ油、ツバキ油、パーシック油、ダイズ油、ゴマ油、トウモロコシ油、ヤシ油、ヒマシ油、サフラワー油、ヒマワリ油、大豆レシチンなど）、テルペン系化合物（テルピネオール、シネオール、メントール、イソメントール、メントン、ピペリトン、プレゴン、イオノン、カルボン、リモネン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、チモール、ネロ―ルなど）、フェニルプロパノイド化合物（オイゲノールなど）、ピロリドン類（２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチルピロリドン、１−エチルピロリドン、ピロチオデカンなど）、尿素類（尿素、チオ尿素など）、炭化水素類（スクワラン、スクワレンなど）、アザシクロアルカン類（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（エイゾン（Ａｚｏｎｅ））およびその誘導体など）、ポリソルベート類（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０など）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００など）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類（ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテルなど）、トリアセチン、クロタミトン、ならびに炭酸プロピレンなどが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、酢酸、ギ酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リン酸、塩酸、硝酸、硫酸およびこれらの塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アルギニン、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、モノメタノールアミン、モノエタノールアミン、モノプロパノールアミン、ジメタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、トリメタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、アンモニア水、炭酸グアニジン、炭酸水素ナトリウムならびに炭酸アンモニウムなどが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
抗酸化剤としては、例えば、トコフェロールおよびこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアイアレチン酸、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエンならびにブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
充填剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸、ケイ酸塩（ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムなど）、ベントナイト、カオリン、タルク、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛および酸化チタンなどが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
架橋剤としては、例えば、熱硬化性樹脂（アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステルなど）、有機系架橋剤（有機過酸化物など）、無機系架橋剤（金属、金属化合物など）、イソシアネート化合物およびブロックイソシアネート化合物などが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
防腐剤としては、例えば、チモール、イソプロピルメチルフェノール、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウムならびに塩化ベンゼトニウムなどが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
紫外線吸収剤としては、例えば、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸誘導体、イミダゾリン誘導体、ベンゾフェノン誘導体、ケイ皮酸誘導体、ピリミジン誘導体およびジオキサン誘導体などが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
本発明の経皮吸収貼付剤において、制御層は、基剤として鎖状炭化水素系重合体を含有する。鎖状炭化水素系重合体は、制御層の全量に対して１０〜９０質量％含有させることが好ましく、２０〜８０質量％含有させることがより好ましい。
本発明の経皮吸収貼付剤において、制御層に含有される鎖状炭化水素系重合体としては、炭化水素をモノマーとした重合体であり、前記炭化水素が鎖状構造であるものであれば、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、飽和のものであっても不飽和のものであってもよい。例えば、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、水添ポリイソプレン、ポリブタジエン、水添ポリブタジエン、ポリブテン、ポリプロピレンおよびポリエチレンなどが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができるが、好ましくはポリイソブチレンが用いられる。
本発明の経皮吸収貼付剤において、制御層に含有されるポリイソブチレンとしては、例えば、オパノールＢ−１０ＳＦＮ、オパノールＢ−１１ＳＦＮ、オパノールＢ−１２ＳＦＮ、オパノールＢ−１３ＳＦＮ、オパノールＢ−１５ＳＦＮ、オパノールＢ−３０ＳＦ、オパノールＢ−５０ＳＦ、オパノールＢ−８０、オパノールＢ−１００、オパノールＢ−１５０およびオパノールＢ−２００（以上、ＢＡＳＦジャパン株式会社製）、ならびにテトラックス３Ｔ、テトラックス４Ｔ、テトラックス５Ｔ、テトラックス６Ｔ、ハイモール４Ｈ、ハイモール５Ｈ、ハイモール５．５Ｈおよびハイモール６Ｈ（以上、ＪＸエネルギー株式会社製）などが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
本発明の経皮吸収貼付剤における制御層には、可塑剤および／または粘着付与剤を含有させることで粘着性を付与させることが望ましい。可塑剤および／または粘着付与剤の含有量により、皮膚への粘着性を自由に変えることができる。長時間にわたり皮膚に貼付できる粘着力を維持し、かつ剥離時に皮膚への粘着剤残りが生じないようにするために、可塑剤および粘着付与剤からなる群より選択される少なくとも一種を、制御層の全質量に対して１０〜９０質量％含有させることが好ましい。前記含有量は、より好ましくは２０〜８０質量％であり、さらに好ましくは３０〜７０質量％である。
本発明の経皮吸収貼付剤の制御層において使用される可塑剤としては、経皮吸収貼付剤としての製剤化が可能な限り、種類および含有量は、特に限定されないが、例えば、石油系オイル（流動パラフィン、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイルなど）、スクワラン、スクワレン、植物油（オリブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油など）、シリコーンオイル、液状ゴム（液状ポリブテン、液状イソプレンゴムなど）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピルなど）、多価アルコール（ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールなど）、トリアセチン、クエン酸トリエチル、サリチル酸グリコールおよびクロタミトンなどが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができるが、好ましくは、多価アルコール、流動パラフィン、液状ポリブテン、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピルが用いられ、より好ましくは、流動パラフィン、液状ポリブテンが用いられる。
流動パラフィンとしては、例えば、モレスコホワイトＰ−４０、モレスコホワイトＰ−５５、モレスコホワイトＰ−６０、モレスコホワイトＰ−７０、モレスコホワイトＰ−８０、モレスコホワイトＰ−１００、モレスコホワイトＰ−１２０、モレスコホワイトＰ−１５０、モレスコホワイトＰ−２００、モレスコホワイトＰ−２６０、モレスコホワイトＰ−３５０Ｐ、モレスコバイオレスＵ−６、モレスコバイオレスＵ−７およびモレスコバイオレスＵ−８（以上、株式会社モレスコ（ＭＯＲＥＳＣＯ）製）、ハイコールＫ−１４０Ｎ、ハイコールＫ−１６０、ハイコールＫ−２３０、ハイコールＫ−２９０、ハイコールＫ−３５０、ハイコールＭ−５２、ハイコールＭ−７２、ハイコールＭ−１７２およびハイコールＭ−３５２（以上、カネダ株式会社製）、コスモホワイトＰ６０、コスモホワイトＰ７０、コスモホワイトＰ１２０、コスモホワイトＰ２００、コスモホワイトＰ２６０およびコスモホワイトＰ３５０Ｐ（以上、コスモ石油株式会社製）、ＪＸハイホワイト３５０（ＪＸエネルギー株式会社製）ならびにＫＡＹＤＯＬ（ソネボーン（ＳＯＮＮＥＢＯＲＮ）社製）などが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
液状ポリブテンとしては、例えば、ＬＶ−７、ＬＶ−５０、ＬＶ−１００、ＨＶ−１５、ＨＶ−３５、ＨＶ−５０、ＨＶ−１００、ＨＶ−３００、ＨＶ−１９００およびＳＶ−７０００（以上、ＪＸエネルギー株式会社製）、ニッサンポリブテン（日油株式会社製）ならびにＰＢ６８０、ＰＢ９５０、ＰＢ１３００、ＰＢ１４００、ＰＢ２０００およびＰＢ２４００（以上、デーリム（Ｄａｅｌｉｍ）社製）などが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
本発明の経皮吸収貼付剤における制御層に使用される粘着付与剤としては、経皮吸収貼付剤としての製剤化が可能な限り、種類および含有量は、特に限定されないが、例えば、石油系樹脂（脂肪族系炭化水素樹脂、脂環族系炭化水素樹脂、芳香族系炭化水素樹脂など）、ロジン系樹脂（ロジン、ロジンエステルなど）、テルペン系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂およびクマロンインデン樹脂など、医学的または薬学的に許容される粘着付与樹脂が挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができるが、好ましくは、脂環族系炭化水素樹脂、ロジンエステル、テルペン系樹脂が用いられる。
脂環族系炭化水素樹脂としては、例えば、クイントン１３２５、クイントン１３４０、クイントン１５００、クイントン１５２５Ｌおよびクイントン１９２０（以上、日本ゼオン株式会社製）、アルコンＰ−９０、アルコンＰ−１００、アルコンＰ−１１５、アルコンＰ−１２５、アルコンＰ−１４０、アルコンＭ−９０、アルコンＭ−１００、アルコンＭ−１１５およびアルコンＭ１３５（以上、荒川化学工業株式会社製）ならびにエスコレッツ５３００、エスコレッツ５３２０、エスコレッツ５３８０およびエスコレッツ５４００（以上、エクソンモービル（Ｅｘｘｏｎ Ｍｏｂｉｌ）社製）などが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
ロジンエステルとしては、例えば、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジンのグリセリンエステルおよびロジンのペンタエリストールエステルなどが挙げられる。さらに具体的には、ペンセルＡ、ペンセルＡＺ、ペンセルＣ、ペンセルＤ−１２５、ペンセルＤ−１３５、ペンセルＤ−１６０、ペンセルＫＫ、エステルガムＡＡ−Ｇ、エステルガムＡＡ−Ｌ、エステルガムＡ、エステルガムＡＡＶ、エステルガム１０５、エステルガムＡＴ、エステルガムＨ、エステルガムＨＰ、スーパーエステルＬ、スーパーエステルＡ−１８、スーパーエステルＡ−７５、スーパーエステルＡ−１００、スーパーエステルＡ−１１５、スーパーエステルＡ−１２５、パインクリスタルＫＥ−１００、パインクリスタルＫＥ−３１１およびパインクリスタルＫＥ−３５９（以上、荒川化学工業株式会社製）ならびにハリエスターＴＦ、ハリタックＥＲ９５、ハリタックＦ８５およびハリタックＰＣＪ（以上、ハリマ化成株式会社製）などが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
テルペン系樹脂としては、例えば、テルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、芳香族変性テルペン樹脂、水添テルペン樹脂、芳香族変性水添テルペン樹脂および水添テルペンフェノール樹脂などが挙げられる。さらに具体的には、ＹＳレジンＰＸ、ＹＳレジンＰＸＮ、ダイマロン、ＹＳポリスターＵ、ＹＳポリスターＴ、ＹＳポリスターＳ、ＹＳポリスターＧ、ＹＳポリスターＮ、ＹＳポリスターＫ、ＹＳポリスターＴＨ、ＹＳレジンＴＯ、ＹＳレジンＴＲ、クリアロンＰ、クリアロンＭ、クリアロンＫおよびＹＳポリスターＵＨ（以上、ヤスハラケミカル株式会社製）ならびにタマノル８０３Ｌおよびタマノル９０１（以上、荒川化学工業株式会社製）などが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
本発明の経皮吸収貼付剤において、制御層には、上記の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品を製造するにあたって許容される各種成分、すなわち薬物溶解剤、吸収促進剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤および紫外線吸収剤などを適宜配合することができる。それらの種類および配合量は、経皮吸収貼付剤としての製剤化が可能な限り、特に限定されない。
薬物溶解剤としては、薬物に対して溶解作用を有し、当該薬物の安定性に対し著しい影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、モノオレイン酸ソルビタン、カプリル酸プロピレングリコール、炭酸プロピレン、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、ベンジルアルコール、トリアセチン、クロタミトンおよびｌ−メントールなどが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
吸収促進剤としては、従来皮膚での経皮吸収促進作用が認められている化合物のいずれであってもよく、例えば、有機酸（乳酸、プロピオン酸、ケイ皮酸、ニコチン酸、フタル酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸など）、有機酸エステル（乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸ラウリル、ケイ皮酸メチル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ベンジルなど）、炭素数６〜３２の脂肪酸（カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、メリシン酸、エライジン酸、ブラシジン酸など）、脂肪酸エステルおよび多塩基酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ステアリン酸ステアリル、ステアリン酸エチルヘキシル、ミリスチン酸ミリスチルなど）、グリセリン脂肪酸エステル類（ミリスチン酸グリセリル、自己乳化型モノステアリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルなど）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（ジカプリン酸プロピレングリコール、カプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、自己乳化型ステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコールなど）、ソルビタン脂肪酸エステル類（モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンなど）、ショ糖脂肪酸エステル類、脂肪族アルコール（ヘプチルアルコール、オクチルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、セリルアルコール、メリシルアルコール、セトステアリルアルコールなど）、芳香族アルコール（ベンジルアルコールなど）、多価アルコール（エチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヘキサントリオール、ブチレングリコールなど）、動植物油（ハッカ油、テレビン油、ユーカリ油、オレンジ油、アーモンド油、オリブ油、ツバキ油、パーシック油、ダイズ油、ゴマ油、トウモロコシ油、ヤシ油、ヒマシ油、サフラワー油、ヒマワリ油、大豆レシチンなど）、テルペン系化合物（テルピネオール、シネオール、メントール、イソメントール、メントン、ピペリトン、プレゴン、イオノン、カルボン、リモネン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、チモール、ネロ―ルなど）、フェニルプロパノイド化合物（オイゲノールなど）、ピロリドン類（２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチルピロリドン、１−エチルピロリドン、ピロチオデカンなど）、尿素類（尿素、チオ尿素など）、炭化水素類（スクワラン、スクワレンなど）、アザシクロアルカン類（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（エイゾン（Ａｚｏｎｅ））およびその誘導体など）、ポリソルベート類（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０など）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００など）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類（ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテルなど）、トリアセチン、クロタミトン、ならびに炭酸プロピレンなどが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、酢酸、ギ酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リン酸、塩酸、硝酸、硫酸およびこれらの塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アルギニン、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、モノメタノールアミン、モノエタノールアミン、モノプロパノールアミン、ジメタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、トリメタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、アンモニア水、炭酸グアニジン、炭酸水素ナトリウムならびに炭酸アンモニウムなどが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
抗酸化剤としては、例えば、トコフェロールおよびこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアイアレチン酸、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエンならびにブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
充填剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸、ケイ酸塩（ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムなど）、ベントナイト、カオリン、タルク、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛および酸化チタンなどが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
架橋剤としては、例えば、熱硬化性樹脂（アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステルなど）、有機系架橋剤（有機過酸化物など）、無機系架橋剤（金属、金属化合物など）、イソシアネート化合物およびブロックイソシアネート化合物などが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
防腐剤としては、例えば、チモール、イソプロピルメチルフェノール、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウムならびに塩化ベンゼトニウムなどが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
紫外線吸収剤としては、例えば、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸誘導体、イミダゾリン誘導体、ベンゾフェノン誘導体、ケイ皮酸誘導体、ピリミジン誘導体およびジオキサン誘導体などが挙げられ、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
本発明の経皮吸収貼付剤は、支持体とは反対側の、皮膚に接する面上に、剥離材を備えることができる。剥離材としては、樹脂フィルム（例えば、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリウレタンなどからなる）、紙、金属フィルムおよび布などからなる群より選ばれる単層のフィルム、または前記の群より選ばれる２種以上を積層したしたものなどが使用できる。これらの剥離材は、経皮吸収貼付剤に接触する側の面に剥離処理（シリコーン、フッ素樹脂などを塗布）を施したものが好ましい。
上記構成成分により構成される本発明の経皮吸収貼付剤の製造方法は特に限定されないが、溶剤法、ホットメルト法などの従来法、および今後新しく提供される方法を使用して、薬物層および制御層を形成し、製造することができる。
例えば、溶剤法により製造する場合は、まず、薬物、基剤成分などの薬物層の構成成分を、有機溶媒に溶解させて均一な溶解物を得、前記溶解物を剥離材表面に塗工し、乾燥させて、薬物層を形成する。次に、前記薬物層に支持体を貼り合わせる。また、基剤成分、可塑剤および／または粘着付与剤などの制御層の構成成分を有機溶媒に溶解させて均一な溶解物を得、前記溶解物を剥離材表面に塗工し、乾燥させて、制御層を形成する。先に形成した薬物層から剥離材を剥離し、薬物層と制御層とを貼り合わせることにより、本発明の経皮吸収貼付剤を得ることができる。
また、ホットメルト法により製造する場合は、まず、薬物、基剤成分などの薬物層の構成成分を加熱混合して均一な溶融物とし、前記溶融物を剥離材表面に塗工して薬物層を形成し、次いで支持体を貼り合わせる。また、基剤成分、可塑剤および／または粘着付与剤などの制御層の構成成分を加熱混合して均一な溶融物とし、前記溶融物を剥離材表面に塗工して、制御層を形成する。先に形成した薬物層から剥離材を剥離し、薬物層と制御層とを貼り合わせることにより、本発明の経皮吸収貼付剤を得ることができる。
なお、本発明の経皮吸収貼付剤の薬物層および制御層は、それぞれ別の製造方法を選択して製造することもでき、さらに、薬物層は、剥離材の代わりに、支持体表面に溶解物または溶融物を塗工して形成することもできる。
また、本発明の効果を損なわない範囲で、溶解物または溶融物の塗工方法も特に限定されず、上記記載の薬物層および制御層をそれぞれ塗工する方法以外に、薬物層（もしくは制御層）を形成させた上に、制御層（もしくは薬物層）を塗工する方法、同時多層コーティング法およびパターン塗工法などを採用することができる。
溶剤法により製造する場合に用いられる有機溶媒としては、塗工工程後に加熱乾燥する工程において揮散するものであれば、特に制限されることなく使用することができる。例えば、低級アルコール、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどが挙げられる。
本発明の経皮吸収貼付剤の形状は、経皮吸収貼付剤本体の貼付操作、貼付時の皮膚への粘着性などに支障をきたさない範囲であれば、特に限定されない。経皮吸収貼付剤本体の平面形状としては、例えば、三角形、四角形、多角形（五角形など）等、略直線により輪郭づけられる形状、楕円、円形などの曲線により輪郭づけられる形状、および略直線と曲線の両方にて輪郭づけられる形状などが挙げられる。
本発明の経皮吸収貼付剤をヒトに適用する場合の皮膚貼付面積は、目的の薬効を発現し、ヒトの皮膚に貼付可能な範囲であれば、特に限定されない。しかし、皮膚貼付面積が小さすぎると、目的の薬効を得られないか、または単位面積当たりの薬物吸収量を著しく高く設定する必要があり、皮膚に過度の負担となってしまうため、好ましくない。また、皮膚貼付面積が大きすぎると、皮膚に対する追従性の低下や不快感が生じるなど、貼付剤適用時の患者のＱＯＬを損ねるため、好ましくない。従って、本発明の経皮吸収貼付剤の皮膚貼付面積は、１〜１００ｃｍ２の範囲であることが好ましく、２〜８０ｃｍ２であることがより好ましく、さらに４〜５０ｃｍ２であることが最も好ましい。
本発明の経皮吸収貼付剤において、薬物層の厚さは、１０〜４００μｍであることが好ましく、３０〜２００μｍであることがより好ましい。薬物層の厚さが１０μｍよりも薄いと、均一に塗工することが困難になることがあり、４００μｍよりも厚いと、保存時や貼付時に薬物層のはみ出しや、皮膚に対する追従性の低下が発生することがある。
本発明の経皮吸収貼付剤において、制御層の厚さは、１０〜２００μｍであることが好ましく、１５〜１００μｍであることがより好ましい。制御層の厚さが１０μｍよりも薄いと、均一に塗工することが困難になることがあり、２００μｍよりも厚いと、薬物の皮膚透過量の低下が起こる可能性がある。
以下に、実施例によりさらに詳細に本発明を説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
下記表１中に示される薬物層および制御層中の含有成分としては、以下に示す各原料を用いた。
（１）ナルフラフィン：公知の製造方法（たとえば、特許第２５２５５５２号等に記載された製造方法）に従って製造して用いた。
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体：「ＪＳＲＳＩＳ５５０５Ｐ 」（ＪＳＲ株式会社製）
（３）ポリイソブチレン：「オパノールＢ−２００ 」（ＢＡＳＦジャパン株式会社製）
（４）ロジンエステル：「パインクリスタルＫＥ−３１１」（荒川化学工業株式会社製）
（５）テルペン系樹脂：「ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ」（ヤスハラケミカル株式会社製）
（６）脂環族系炭化水素樹脂：「アルコンＰ−１２５」（荒川化学工業株式会社製）
（７）流動パラフィン：「ＫＡＹＤＯＬ」（ソネボーン（ＳＯＮＮＥＢＯＲＮ）社製）
（実施例１）経皮吸収貼付剤１
表１に示す処方に基づき、後述する調製法１により調製し、本発明の経皮吸収貼付剤１を得た。得られた経皮吸収貼付剤１を使用して、試験例１に従ってラット皮膚透過試験を実施した結果、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値が２９０．２ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒであり、角層を剥離した皮膚に適用した場合であっても、短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過することがなかった。また、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量が２６４．６ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒで、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量の、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値に対する比（１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量／単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値）が０．９１であり、一定の薬物皮膚透過量を維持できることが示された。結果を表２に示す。
（調製法１）
ナルフラフィンにトルエンを加えて溶解し、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を加えて溶解した。さらに流動パラフィンを加えて混合し、薬物含有塗工液を得た。得られた薬物含有塗工液を剥離材の上に塗布展延し、トルエンを乾燥除去することで、所定の膏体厚み（１００μｍ）を有する薬物層を得、支持体と貼り合わせた。
別途、ヘキサンに溶解させたポリイソブチレンと、トルエンに溶解させたロジンエステルとを混合した塗工液を、剥離材の上に塗布展延し、ヘキサンおよびトルエンを乾燥除去することで、所定の膏体厚み（２０μｍ）を有する制御層を得た。前記薬物層の剥離材を剥がして前記制御層と貼り合わせ、経皮吸収貼付剤１を得た。
（試験例１）ラット皮膚透過試験
前述した実施例１の経皮吸収貼付剤１および後述する実施例２〜７の経皮吸収貼付剤２〜７、ならびに比較例１の比較貼付剤１を使用し、次に示す方法でラット皮膚透過試験を行った。
ＨＷＹヘアレスラット（雄性、８週齢、体重約２５０ｇ、日本エスエルシー株式会社より購入）の腹部皮膚を、サージカルテープで角層を剥離した後に摘出し、試験用皮膚とした。２−チャンバー拡散セルに先の試験用皮膚を真皮側がレシーバー側となるように装着し、角層を剥離した側に、直径１ｃｍの円状に打ち抜いた実施例および比較例の各貼付剤を適用した。２−チャンバー拡散セルのレシーバー側は、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．４）（以下「レシーバー溶液」という）で満たし、試験終了まで撹拌し続けた。２−チャンバー拡散セルのジャケット温度を約３８℃に保ち、各貼付剤適用後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８および１０時間後に、レシーバー溶液をサンプリングし、新たに同量のレシーバー溶液を補充した。サンプリングしたレシーバー溶液中の薬物量を高速液体クロマトグラフ法により測定することで、皮膚を透過したナルフラフィンの累積薬物皮膚透過量を求め、ナルフラフィンの単位時間当たりの薬物皮膚透過量（ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒ）を算出した。単位時間当たりの薬物皮膚透過量は、各サンプリング時間における単位面積当たりの累積透過量と、その１つ前のサンプリング時間における単位面積当たりの累積透過量との差を、サンプリング間隔（時間）で除すことで算出した。算出した単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量および、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量の、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値に対する比（１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量／単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値）を表２に示す。
（実施例２）経皮吸収貼付剤２
実施例１において、ロジンエステルをテルペン系樹脂とした以外は、実施例１と同様に調製法１により、経皮吸収貼付剤２を得た。得られた経皮吸収貼付剤２を使用して、試験例１に従ってラット皮膚透過試験を実施した結果を表２に示した。
表２に示されるように、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値が２１０．６ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒであり、短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過することはなかった。また、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量が１６９．４ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒで、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量の、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値に対する比（１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量／単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値）が０．８０であり、一定の薬物皮膚透過量を維持できることが示された。
（実施例３）経皮吸収貼付剤３
実施例１において、ロジンエステルを脂環族系炭化水素樹脂とした以外は、実施例１と同様に調製法１により、経皮吸収貼付剤３を得た。得られた経皮吸収貼付剤３を使用して、試験例１に従ってラット皮膚透過試験を実施した結果を表２に示した。
表２に示されるように、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値が２５０．７ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒであり、短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過することはなかった。また、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量が２０１．８ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒで、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量の、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値に対する比（１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量／単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値）が０．８０であり、一定の薬物皮膚透過量を維持できることが示された。
（実施例４）経皮吸収貼付剤４
実施例１において、ロジンエステルを流動パラフィンとした以外は、実施例１と同様に調製法１により、経皮吸収貼付剤４を得た。得られた経皮吸収貼付剤４を使用して、試験例１に従ってラット皮膚透過試験を実施した結果を表２に示した。
表２に示されるように、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値が３８９．０ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒであり、短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過することはなかった。また、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量が２４６．０ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒで、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量の、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値に対する比（１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量／単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値）が０．６３であり、一定の薬物皮膚透過量を維持できることが示された。
（実施例５）経皮吸収貼付剤５
実施例１において、ロジンエステルの配合量を４０質量％から２０質量％にし、流動パラフィンを２０質量％配合した以外は、実施例１と同様に調製法１により、経皮吸収貼付剤５を得た。得られた経皮吸収貼付剤５を使用して、試験例１に従ってラット皮膚透過試験を実施した結果を表２に示した。
表２に示されるように、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値が３３４．４ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒであり、短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過することはなかった。また、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量が２９５．７ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒで、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量の、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値に対する比（１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量／単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値）が０．８８であり、一定の薬物皮膚透過量を維持できることが示された。
（実施例６）経皮吸収貼付剤６
実施例５において、ポリイソブチレンの配合量を６０質量％から４０質量％にし、流動パラフィンの配合量を２０質量％から４０質量％に変更した以外は、実施例５と同様に調製法１により、経皮吸収貼付剤６を得た。得られた経皮吸収貼付剤６を使用して、試験例１に従ってラット皮膚透過試験を実施した結果を表２に示した。
表２に示されるように、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値が４５３．６ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒであり、短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過することはなかった。また、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量が３５７．０ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒで、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量の、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値に対する比（１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量／単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値）が０．７９であり、一定の薬物皮膚透過量を維持できることが示された。
（実施例７）経皮吸収貼付剤７
実施例５において、ポリイソブチレンの配合量を６０質量％から４０質量％にし、ロジンエステルの配合量を２０質量％から４０質量％に変更した以外は、実施例５と同様に調製法１により、経皮吸収貼付剤７を得た。得られた経皮吸収貼付剤７を使用して、試験例１に従ってラット皮膚透過試験を実施した結果を表２に示した。
表２に示されるように、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値が３７２．７ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒであり、短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過することはなかった。また、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量が３０７．３ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒで、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量の、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値に対する比（１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量／単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値）が０．８２であり、一定の薬物皮膚透過量を維持できることが示された。
（比較例１）比較貼付剤１
実施例１において、薬物層に制御層を貼り合わせなかった以外は、実施例１と同様に調製法１により、比較貼付剤１を得た。得られた比較貼付剤１を使用して、試験例１に従ってラット皮膚透過試験を実施した結果を表２に示した。
表２に示されるように、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値が１６２４．０ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒであり、角層を剥離した皮膚に適用した場合には、短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過したことが示された。また、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量が１５９．７ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒで、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量の、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値に対する比（１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量／単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値）が０．１０であり、１０時間経過後には、一定の薬物皮膚透過量を維持できなかった。
本発明は、ナルフラフィンを含有する薬物層に、制御層を積層することにより、角層などが損傷し皮膚バリア機能が不十分な皮膚に適用しても、短時間のうちに過剰量の薬物が皮膚を透過することがなく、かつ一定の薬物皮膚透過量を維持できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤に関するものであって、産業上十分に利用できる。
本出願は、日本国で出願された特願２０１５−１２６２８２を基礎としており、その内容は、本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (10)

  1. 支持体、薬物層、および制御層が順次積層されてなり、前記薬物層が、ナルフラフィンおよびその塩からなる群より選択される少なくとも１種の薬物を０．０００１〜１０質量％含有することを特徴とする、経皮吸収貼付剤。
  2. 支持体、薬物層、および制御層が順次積層されてなり、前記薬物層が、ナルフラフィンおよびその塩からなる群より選択される少なくとも１種の薬物を０．０００１〜１０質量％と、基剤としてスチレン系ブロック共重合体を含有することを特徴とする、経皮吸収貼付剤。
  3. 支持体、薬物層、および制御層が順次積層されてなり、前記薬物層が、ナルフラフィンおよびその塩からなる群より選択される少なくとも１種の薬物を０．０００１〜１０質量％と、基剤としてスチレン系ブロック共重合体を含有し、前記制御層が、鎖状炭化水素系重合体を含有することを特徴とする、経皮吸収貼付剤。
  4. スチレン系ブロック共重合体が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体であることを特徴とする、請求項３に記載の経皮吸収貼付剤。
  5. 前記制御層が、さらに、可塑剤および粘着付与剤からなる群より選択される少なくとも１種を１０〜９０質量％含有することを特徴とする、請求項３に記載の経皮吸収貼付剤。
  6. 前記制御層が、鎖状炭化水素系重合体としてポリイソブチレンを含有し、さらに、可塑剤および粘着付与剤からなる群より選択される少なくとも１種を１０〜９０質量％含有することを特徴とする、請求項３に記載の経皮吸収貼付剤。
  7. 前記可塑剤が、流動パラフィンであることを特徴とする、請求項５または６に記載の経皮吸収貼付剤。
  8. 前記粘着付与剤が、ロジンエステル、テルペン系樹脂及び脂環族系炭化水素樹脂からなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項５または６に記載の経皮吸収貼付剤。
  9. ラット皮膚透過試験において、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値が１０００ｎｇ／ｃｍ２／ｈｒ以下であることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項に記載の経皮吸収貼付剤。
  10. ラット皮膚透過試験において、１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量の、単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値に対する比（１０時間後の単位時間当たりの薬物皮膚透過量／単位時間当たりの薬物皮膚透過量の最大値）が、０．５以上であることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項に記載の経皮吸収貼付剤。
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