JP5421063B2 - ジクロフェナクナトリウム含有水性貼付剤 - Google Patents

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Description

本発明は有効成分としてジクロフェナクナトリウムを含有する経皮吸収型の水性貼付剤に関する。更に詳しくは、ジクロフェナクナトリウムの溶解安定性に優れ、初期該薬物放出速度が優れるとともに該薬物放出も持続するジクロフェナクナトリウム含有経皮吸収型水性貼付剤に関する。
近年、多くの非ステロイド性消炎鎮痛剤が経皮吸収製剤化され、慢性リウマチ、変形性関節症、変形性脊椎症、腰痛症等の各種炎症疾患に広く使用されている。特にジクロフェナクナトリウムは、優れた消炎鎮痛作用を有することから、経口剤あるいは坐薬として臨床の場で広く用いられている。しかしながら、一方で胃腸障害をはじめとする種々の副作用が発現することも知られている。
これらの副作用を軽減させるためにジクロフェナクナトリウムを経皮的に吸収させる外用剤の検討がなされている。
特に外用貼付剤は、薬物投与量をコントロールできるとともに貼付部直下の患部に薬物を直接移行させることができるため、効率よく持続的に治療することが可能である。しかしながら、ジクロフェナクナトリウムは、水や油性成分への溶解性が極めて悪く、ジクロフェナクナトリウムを製剤中で完全溶解させた貼付剤を作製することが困難であるだけではなく、ジクロフェナクナトリウム溶解剤等の過量添加により完全溶解型の貼付剤を作製しても、貼付剤中に結晶が析出することなく溶解状態で長期間保存することが難しいものであった。また、ジクロフェナクナトリウムの溶解性が高い油性成分を水性貼付剤中に高濃度に配合すると他の成分との相溶性が悪くなり、相分離が起きやすくなり、長期間安定的に保存することが不可能となる。加えてジクロフェナクナトリウムの経皮吸収性は一般的に低いため、これらの問題を改善すべく従来より種々の検討や工夫が行われてきたが、上記問題点が解決された製剤は得られていないのが現状である。
例えば、下記特許文献１には、ジクロフェナクナトリウムにクロタミトンと弱酸性の脂肪酸を加えて薬物を遊離体にすることで経皮吸収性を高めた貼付剤が提案されている。しかしながら、ジクロフェナクナトリウムを遊離体にすることでジクロフェナクナトリウムの安定性が低下する可能性があり、またその薬物の経皮吸収性が十分とは言えない。
下記特許文献２には、ジクロフェナクナトリウムを含む薬剤層と含まない基剤層の２層からなる経皮吸収効率がよく、経時的変化の少ない貼付剤が提案されているが、この方法では薬剤層と基剤層を別々に調製展延後、貼り合わせ工程が必要となり、工程管理の複雑さ、経済的効率等に問題がある。
下記特許文献３には、ジクロフェナクナトリウム、ｌ−メントール及びプロピレングリコールよりなる吸収促進剤並びに水溶性ポリマーを主体とする親水性基剤を含有する水性貼付剤が提案されているが、その貼付剤中へのジクロフェナクナトリウムの溶解性が低く、長期保存中にその薬物が結晶化する虞があり、またその薬物の経皮吸収性についても充分とは言えない。
下記特許文献４には、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収促進剤としてｌ−メントールとピロリドン類（ピロリドン又はその誘導体の少なくとも１種）を配合することが提案されているが、水性貼付剤中へのジクロフェナクナトリウムの溶解性が低く、長期保存中にその薬物が結晶化する虞があり、またその薬物の経皮吸収性についても充分とは言えない。
特開平７−８９８５３ ＷＯ２００４／０７１４９９ 特開平５−３２５４４ 特開平１１−２２２４４３
本発明の目的は、ジクロフェナクナトリウムの溶解安定性と経皮吸収性に優れた水性貼付剤を提供することにある。すなわち、長時間保存しても膏体中への薬物の結晶析出が認められず、初期薬物放出速度が優れるとともにその薬物放出も持続する水性貼付剤を提供することである。
本発明者らは、前述の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことにクロタミトン及び水に、それらの単独では殆ど溶解しないジクロフェナックナトリウムについて、クロタミトン／ジクロフェナクナトリウムが８．０以下の配合比率で、かつ（水＋クロタミトン）／ジクロフェナクナトリウムの配合比率が３．０〜２０．０の範囲で混合した、クロタミトン／水／ジクロフェナクナトリウムからなる混合溶液が、意外にもジクロフェナクナトリウムの溶解性を高めることができ、均一なジクロフェナクナトリウム完全溶解液（以下、本発明に係るジクロフェナクナトリウム主薬液と称す。）を調製できることを見出した。
従って、この混合溶液を水性貼付剤に配合することにより、膏体中に結晶を認めることなく、ジクロフェナクナトリウムの溶解安定性に優れ、初期その薬物放出速度が優れるとともに、その薬物放出も持続する水性貼付剤を得ることが可能となった。
すなわち、本発明は、クロタミトン／ジクロフェナクナトリウムが８．０以下で、かつ（水＋クロタミトン）／ジクロフェナクナトリウムが３．０〜２０．０の範囲の配合比率で混合して得た、均一な混合溶液（本発明に係るジクロフェナクナトリウム主薬液）を水性貼付剤に配合することにより、ジクロフェナクナトリウムの溶解安定性に優れ、初期その薬物放出速度が優れるとともに、その薬物放出も持続する水性貼付剤を提供するものである。
実験例３のヘアレスラットの皮膚を透過したジクロフェナクナトリウムの透過速度と時間との関係を示したグラフである。
以下に本発明のジクロフェナクナトリウム水性貼付剤の好適な実施形態について、より詳細に説明する。
本発明の水性貼付剤の有効成分であるジクロフェナクナトリウムの膏体中の配合量は、０．１〜５重量％であり、好ましくは、０．５〜２．５重量％である。配合量が０．１％未満であるとその薬理効果が劣るので好ましくなく、逆に配合量が５重量％を超えるとジクロフェナクナトリウムの結晶が析出しやすくなり、また製剤の物性が悪化する。
クロタミトンの膏体中の配合量は、１．５〜５重量％であり、好ましくは２〜４質量％である。１．５重量％より少ないとジクロフェナクナトリウム・水・クロタミトンで均一な混合溶液を調製することができず、膏体中でのジクロフェナクナトリウムの溶解性が低下し、初期の経皮吸収性が不充分となる。他方、５重量％より多いと他成分との相溶性が悪くなり、膏体表面へのクロタミトンのしみだしが発生し、ジクロフェナクナトリウムの放出や製剤の粘着力の低下がおこり、良好な製剤物性を長期間維持することが困難となる。
本発明において、水はジクロフェナクナトリウム主薬液を調製するのに必須の成分である他、水性貼付剤の膏体成分である水溶性高分子等の溶解剤として必要な成分でもある。本発明に係るジクロフェナクナトリウム主薬液調製用の水は膏体重量に対して０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％の範囲で配合する。この配合量がこの範囲を外れると均一なジクロフェナクナトリウム主薬液を調製することができない。また、膏体成分溶解用の水の配合量（予め配合成分に含まれている水の量も含む。例えば２０％ポリアクリル酸水溶液に含まれている水の量）は膏体組成、及びジクロフェナクナトリウム調製用の水の配合量とのバランスを考慮して配合されるが、膏体重量に対して２０〜５０重量％、好ましくは３０〜４５重量％の範囲で配合する。
膏体に対する水の総重量は２０〜７０％であり、好ましくは３０〜６０重量％の範囲で配合する。配合量が７０重量％を超えた場合、膏体粘度の低下による保形性悪化及びべとつき現象が見られる。また、粘着力が著しく低下し、貼付部位への接着性が十分に得られず好ましくない。他方、配合量が２０重量％未満では、膏体粘度が高くなりすぎて製造時の作業性が悪化する。また、製剤の粘着力が強くなりすぎるために剥がす時に痛みが生じたりして皮膚刺激が生じ好ましくない。
本発明の特徴である本発明に係るジクロフェナクナトリウム主薬液の組成比は、クロタミトン／ジクロフェナクナトリウムが８．０以下で、かつ（水＋クロタミトン）／ジクロフェナクナトリウムが３．０〜２０．０の範囲である。それぞれの成分がこの組成比から外れると均一なジクロフェナクナトリウム主薬液を調製することができない。
水性貼付剤を構成する膏体成分は、一般的な水性貼付剤を製造する場合に用いられる膏体成分であれば特に限定されず、例えば、水溶性高分子、保湿剤、賦形剤、安定化剤、架橋剤、抗酸化剤、清涼化剤、温感刺激剤などを配合させることができる。
水溶性高分子としては、例えば、ゼラチン、加水分解ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド共重合体、キサンタンガム、アラビアガム等を単独又は２種以上の組み合わせで用いることができるが、特にポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、カルメロースナトリウムを組み合わせて使用するのが特に好ましい。
保湿剤としては例えば、濃グリセリン、Ｄ−ソルビトール液、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を単独又は２種以上の組み合わせで用いることができる。
賦形剤としては例えば、カオリン、酸化チタン、無水ケイ酸、酸化亜鉛、ベントナイト等を単独又は２種以上の組み合わせで用いることができる。
安定化剤としては例えば、エデト酸塩、酒石酸、クエン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ジイソプロパノールアミン等を単独又は２種以上の組み合わせで用いることができる。
架橋剤としては例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの多価金属化合物等を単独又は２種以上の組み合わせで用いることができる。
抗酸化剤としては例えば、酢酸トコフェロール、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール等を単独又は２種以上の組み合わせで用いることができる。
清涼化剤は、ハッカ油、dl-カンファ、ｄ-ボルネオール等が挙げられ、それらを単独で用いても２種以上を併用して用いてもよい。
温感刺激剤は、トウガラシ末、トウガラシエキス、トウガラシチンキ等のトウガラシ由来物質、カプサイシンやジヒドロキシカプサイシン、カプシノイド等のカプサイシン類似体、ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルが挙げられ、それらを、単独で用いても２種以上を併用して用いてもよい。
また、その他、本発明の水性貼付剤を構成する膏体成分には必要に応じて防腐剤、可塑剤、乳化剤、界面活性剤等を配合させることができる。
また、本発明に係る膏体成分組成のｐＨは、皮膚刺激性の点からｐＨ３．５〜７．０の範囲が好ましく、ｐＨ４．０〜６．０の範囲がより好ましい。
本発明のジクロフェナクナトリウム水性貼付剤は、主薬成分であるジクロフェナクナトリウムを前述の本発明に係るジクロフェナクナトリウム主薬液に調製した後、これを水性貼付剤の他の膏体組成物に配合する点を除けば、特に限定されず、公知の製造方法で製造することができる。例えば、前記例示した構成で組成される膏体組成物を支持体上に展延し、膏体組成物表面を必要によりプラスチックフィルムで被覆することにより、ジクロフェナクナトリウム水性貼付剤を成形することができる。
膏体組成表面を被覆するプラスチックフィルムとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニルの単層あるいは複合フィルムを用いることができ、さらに、これらの表面をシリコーン処理、コロナ放電処理、凹凸処理、プラズマ処理等を施したものを用いることができる。
支持体としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の多孔体、発泡体、織布、不織布、さらにはプラスチックフィルムまたはシートと多孔体、発泡体、織布、不織布とのラミネート品等を用いることができる。
以下に掲げる実施例、実験例により、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例等により限定されるものではない。なお実施例中、“実施例１S”のように“S”が付記されているものは、実験等に供した本発明に係るジクロフェナクナトリウム主薬液を示し、”S”が付記されていないものは各本発明に係るジクロフェナクナトリウム主薬液を配合した本発明の最終製剤としての貼付剤を示す。
実験例１
＜薬物の溶解性試験＞
ジクロフェナクナトリウム／クロタミトン／精製水を所定の比率で混合した各ジクロフェナクナトリウム主薬液中のジクロフェナクナトリウムの溶解性を目視で観察した（実施例１〜11（S）及び比較例１〜12（S））。結果をそれぞれ表１−１及び表１−２に示す。
Figure 0005421063
Figure 0005421063
実施例１
クロタミトン２０．０ｇにジクロフェナクナトリウム１０．０ｇ及び精製水１０．０ｇを加えて均一に攪拌溶解し、本発明に係るジクロフェナクナトリウム主薬液（実施例１Sに相当）を調製した。７０％Ｄ−ソルビトール液１５０ｇにカオリン３０ｇを攪拌分散させてＡ液を調製した。また、濃グリセリン２５０ｇ、カルメロースナトリウム４０ｇ、ポリアクリル酸部分中和物５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２０．０ｇ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート０．６ｇを攪拌分散させてＢ液を調製した。Ａ液、２０％ポリアクリル酸水溶液２００．０ｇ、本発明に係るジクロフェナクナトリウム主薬液、エデト酸ナトリウム０．８ｇ、精製水１９１．６ｇ、Ｂ液を順次添加して均一になるまで練合した。更にポリビニルアルコール８．０ｇ、酒石酸５．０ｇを先ほどの含水ゲル中に均一になるように分散した。最後に１，３−ブチレングリコール１０．０ｇにｌ−メントール２．５ｇ、メチルパラベン１．０ｇ、プロピルパラベン０．５ｇを溶解した後、この溶解液を先に調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体をポリエステル不織布上に展延し、膏体表面をポリプロピレンフィルムで被覆することにより水性貼付剤を成形した。
実施例２
クロタミトン２０．０ｇにジクロフェナクナトリウム１０．０ｇ及び精製水６０．０ｇを加えて均一に攪拌溶解し、本発明に係るジクロフェナクナトリウム主薬液（実施例２Sに相当）を調製した。７０％Ｄ−ソルビトール液 １５０ｇにカオリン３０ｇ、酸化チタン５．０ｇを攪拌分散させてＡ液を調製した。また、濃グリセリン２５０．０ｇ、カルメロースナトリウム ４０．０ｇ、ポリアクリル酸部分中和物５０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２０．０ｇ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート０．６ｇを攪拌分散させてＢ液を調製した。Ａ液、２０％ポリアクリル酸水溶液２００．０ｇ、本発明に係るジクロフェナクナトリウム主薬液、エデト酸ナトリウム０．８ｇ、精製水１３６．６ｇ、Ｂ液を順次添加して均一になるまで練合した。更にポリビニルアルコール８．０ｇ、酒石酸５．０ｇを先ほどの含水ゲル中に均一になるように分散した。最後に１，３−ブチレングリコール１０．０ｇにｌ−メントール ２．５ｇ、メチルパラベン１．０ｇ、プロピルパラベン０．５ｇを溶解した後、この溶解液を先に調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体をポリエステル不織布上に展延し、膏体表面をポリプロピレンフィルムで被覆することにより水性貼付剤を成形した。
実施例３
クロタミトン４０．０ｇにジクロフェナクナトリウム１０．０ｇ及び精製水２０．０ｇを加えて均一に攪拌溶解し、本発明に係るジクロフェナクナトリウム主薬液（実施例３Sに相当）を調製した。７０％Ｄ−ソルビトール液１５０．０ｇにカオリン３０．０ｇを攪拌分散させてＡ液を調製した。また、濃グリセリン２５０．０ｇ、カルメロースナトリウム ４０．０ｇ、ポリアクリル酸部分中和物５０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３０．０ｇ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート ０．６ｇを攪拌分散させてＢ液を調製した。Ａ液、２０％ポリアクリル酸水溶液２００．０ｇ、本発明に係るジクロフェナクナトリウム主薬液、エデト酸ナトリウム０．８ｇ、精製水１５１．６ｇ、Ｂ液を順次添加して均一になるまで練合した。更にポリビニルアルコール８．０ｇ、酒石酸 ５．０ｇを先ほどの含水ゲル中に均一になるように分散した。最後に１，３−ブチレングリコール１０．０ｇにｌ−メントール ２．５ｇ、メチルパラベン１．５ｇを溶解した後、この溶解液を先に調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体をポリエステル不織布上に展延し、膏体表面をポリエステルフィルムで被覆することにより水性貼付剤を成形した。
実施例４
クロタミトン２０．０ｇにジクロフェナクナトリウム１０．０ｇ及び精製水２０．０ｇを加えて均一に攪拌溶解し、本発明に係るジクロフェナクナトリウム主薬液（実施例４Sに相当）を調製した。７０％Ｄ−ソルビトール液１５０．０ｇにカオリン３０．０ｇを攪拌分散させてＡ液を調製した。また、濃グリセリン２５０．０ｇ、カルメロースナトリウム４０．０ｇ、ポリアクリル酸部分中和物５０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０ｇ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート０．４ｇを攪拌分散させてＢ液を調製した。Ａ液、２０％ポリアクリル酸水溶液２００．０ｇ、本発明に係るジクロフェナクナトリウム主薬液、エデト酸ナトリウム０．４ｇ、精製水１８２．２ｇ、Ｂ液を順次添加して均一になるまで練合した。更にポリビニルアルコール８．０ｇ、酒石酸５．０ｇを先ほどの含水ゲル中に均一になるように分散した。最後に１，３−ブチレングリコール１０．０ｇにｌ−メントール２．５ｇ、メチルパラベン１．０ｇ、プロピルパラベン０．５ｇを溶解した後、この溶解液を先に調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体をポリエステル不織布上に展延し、膏体表面をポリプロピレンフィルムで被覆することにより水性貼付剤を成形した。
比較例１
実施例１のジクロフェナクナトリウム主薬液（実施例１S）調整時に添加していた精製水１０．０ｇを抜いて攪拌し、ジクロフェナクナトリウムが未溶解の状態で分散しているジクロフェナクナトリウム主薬液（比較例１Sに相当）を調製した。その後の作製方法は実施例１と同じとし、貼付剤用膏体を得た。この膏体をポリエステル不織布上に展延し、膏体表面をポリエステルフィルムで被覆することにより水性貼付剤を成形した。
比較例２
実施例１のジクロフェナクナトリウム主薬液（実施例１S）調整時に添加していたクロタミトン２０．０ｇを抜き、かわりに精製水を２０．０ｇ増量して攪拌し、ジクロフェナクナトリウムが未溶解の状態で分散しているジクロフェナクナトリウム主薬液（比較例２Sに相当）を調製した。その後の作製方法は実施例１と同じとし、貼付剤用膏体を得た。この膏体をポリエステル不織布上に展延し、膏体表面をポリプロピレンフィルムで被覆することにより水性貼付剤を成形した。
比較例９
プロピレングリコール３０．０ｇにジクロフェナクナトリウム１０．０ｇを加えて均一に攪拌溶解し、ジクロフェナクナトリウム主薬液（比較例９Sに相当）を調製した。濃グリセリン１８０．０ｇ、カルメロースナトリウム４０．０ｇ、ポリアクリル酸部分中和物 ２０．０ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム２０．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．５ｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル０．２ｇを攪拌分散させてＡ液を調製した。Ａ液、７０％Ｄ−ソルビトール液２５０．０ｇ、ジクロフェナクナトリウム主薬液、エデト酸ナトリウム０．５ｇ、精製水３９０．８ｇを順次添加して均一になるまで練合した。更にポリビニルアルコール４０．０ｇ、酒石酸３．０ｇを先ほどの含水ゲル中に均一になるように分散した。最後に１，３−ブチレングリコール１０．０ｇにｌ−メントール２．５ｇ、メチルパラベン１．０ｇ、プロピルパラベン０．５ｇを溶解した後、この溶解液を先に調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体をポリエステル不織布上に展延し、膏体表面をポリエステルフィルムで被覆することにより水性貼付剤を成形した。
比較例１０
ラウロマクロゴール２０．０ｇにジクロフェナクナトリウム１０．０ｇ及びアジピン酸ジイソプロピル１０．０ｇ、クロタミトン５．０ｇを加えて均一に攪拌溶解し、ジクロフェナクナトリウム主薬液（比較例１０Sに相当）を調製した。濃グリセリン２５０．０ｇ、カルメロースナトリウム４０．０ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム６０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．０ｇ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート１．２ｇを攪拌分散させてＡ液を調製した。Ａ液、ｌ−メントール２．５ｇ、メチルパラベン１．０ｇ、プロピルパラベン０．５ｇ、２０％ポリアクリル酸水溶液８０．０ｇ、ジイソプロパノールアミン１０．０ｇ、７０％Ｄ−ソルビトール液１８０．０ｇ、ジクロフェナクナトリウム主薬液、エデト酸ナトリウム０．８ｇ、及び精製水３０８．０ｇを順次添加して均一になるまで練合した。更にポリビニルアルコール１３．０ｇ、酒石酸３．０ｇを先ほどの含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体をポリエステル不織布上に展延し、膏体表面をポリエステルフィルムで被覆することにより水性貼付剤を成形した。
比較例１１
Ｎ−メチル−２−ピロリドン２０．０ｇにジクロフェナクナトリウム１０．０ｇを加えて均一に攪拌溶解し、ジクロフェナクナトリウム主薬液（比較例１１Sに相当）を調製した。濃グリセリン１８０．０ｇ、カルメロースナトリウム４０．０ｇ、ポリアクリル酸部分中和物２０．０ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム２０．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．５ｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル０．２ｇを攪拌分散させてＡ液を調製した。Ａ液、７０％Ｄ−ソルビトール液２５０．０ｇ、ジクロフェナクナトリウム主薬液、エデト酸ナトリウム０．５ｇ、精製水４００．８ｇを順次添加して均一になるまで練合した。更にポリビニルアルコール４０．０ｇ、酒石酸３．０ｇを先ほどの含水ゲル中に均一になるように分散した。最後に１，３−ブチレングリコール１０．０ｇにｌ−メントール２．５ｇ、メチルパラベン１．５ｇを溶解した後、この溶解液を先に調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体をポリエステル不織布上に展延し、膏体表面をポリエステルフィルムで被覆することにより水性貼付剤を成形した。
比較例１２
ジクロフェナクナトリウム１０．０ｇにオレイン酸２０．０ｇとクロタミトン２０．０ｇを加えて均一に攪拌溶解し、ジクロフェナクナトリウム主薬液（比較例１２Sに相当）を調製した。７０％Ｄ−ソルビトール液１５０．０ｇにカオリン３０．０ｇを攪拌分散させてＡ液を調製した。また、濃グリセリン２５０．０ｇ、カルメロースナトリウム４０．０ｇ、ポリアクリル酸部分中和物 ５０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２０．０ｇ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート０．４ｇを攪拌分散させてＢ液を調製した。Ａ液、２０％ポリアクリル酸水溶液２００．０ｇ、ジクロフェナク主薬液、エデト酸ナトリウム０．４ｇ、精製水１８２．２ｇ、Ｂ液を順次添加して均一になるまで練合した。更にポリビニルアルコール８．０ｇ、酒石酸５．０ｇを先ほどの含水ゲル中に均一になるように分散した。最後に１，３−ブチレングリコール１０．０ｇにｌ−メントール ２．５ｇ、メチルパラベン１．０ｇ、プロピルパラベン０．５ｇを溶解した後、この溶解液を先に調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体をポリエステル不織布上に展延し、膏体表面をポリプロピレンフィルムで被覆することにより水性貼付剤を成形した。
本実施例と比較例の処方一覧を表２、表３にそれぞれ示す。
Figure 0005421063
Figure 0005421063
実験例２
＜膏体中のジクロフェナクナトリム結晶の析出有無の確認＞
実施例１〜４、比較例１〜２、９〜１１及び１２について２０℃の条件下で２４時間放置した後と４０℃の条件下で２ヶ月放置した後の膏体中のジクロフェナクナトリウム結晶の析出有無を偏光顕微鏡にて観察した。観察した結果を表４に示す。
Figure 0005421063
実験例３
＜薬物のラット皮膚透過性試験＞
実施例１〜４及び比較例１〜２、９〜１１及び１２について、ヘアレスラット皮膚を用いてジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性を評価した。ヘアレスラット背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にして、３７℃の温水を外周部に循環させたフランツ型セル（1.77cm2, 10mL）に装着した。角質層側に製剤を貼付し、レセプター層にはｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液（PBS）を用いて、経時的にレセプター溶液のサンプリングを行った。各時間毎にサンプリングされたレセプター溶液について、高速液体クロマトグラフ法により透過したジクロフェナクナトリウム量を定量した。得られたデータより単位時間かつ単位面積当たりの皮膚透過速度を算出し、実施例１〜４及び比較例１〜２、９〜１１及び１２の２時間目及び２４時間目の皮膚透過速度を求めた結果を表５に示す。
また本実施例３と比較例９〜１１については、ヘアレスラットの皮膚を透過したジクロフェナクナトリウムの皮膚透過速度と時間との関係を図１に示す。
Figure 0005421063
実験例４
＜製剤中の薬物安定性＞
実施例１〜４及び比較例１〜２、９〜１１及び１２より得られたジクロフェナクナトリウム水性貼付剤を遮光性の気密容器に入れ、温度４０℃の条件下で１ヶ月及び２ヶ月間保存した。各測定日に保存条件下から取り出し、メタノール加熱還流抽出を行った。十分に冷却後、抽出液を液体クロマトグラフィー法にて測定し、製剤中のジクロフェナクナトリウム濃度を測定した結果を表６に示す。
Figure 0005421063
上記各実験結果より、実施例１〜４は、製剤の安定性、及び薬物の皮膚透過性ともに優れた製剤であることが判明した。一方比較例は、製造後の保存試験において、比較例１〜２、９〜１１について製剤中に結晶が析出しており、とくに比較例１０は実験例６の結果も考え併せると、結晶が析出しているだけではなく、ジクロフェナクナトリウムの薬物自体の安定性も低い製剤であった。さらに比較例１〜２、９、１１及び１２については、各実施例と比較して、薬物の皮膚透過性も劣ることが判明した。
本発明によれば、ジクロフェナクナトリウムの溶解安定性と経皮吸収性に優れた水性貼付剤を提供することができる。

Claims (5)

  1. ジクロフェナクナトリウム含有水性貼付剤において、クロタミトン／ジクロフェナクナトリウムの配合比率が８．０以下で、かつ（水＋クロタミトン）／ジクロフェナクナトリウムの配合比率が３．０〜２０．０の範囲で混合して得られるジクロフェナクナトリウムの均一な混合溶液を膏体に配合してなる該ジクロフェナクナトリウム含有水性貼付剤。
  2. 膏体重量当たり５％を越えないジクロフェナクナトリウムと５％を越えないクロタミトンを含有してなるジクロフェナクナトリウム含有水性貼付剤において、クロタミトン／ジクロフェナクナトリウムの配合比率が８．０以下で、かつ（水＋クロタミトン）／ジクロフェナクナトリウムの配合比率が３．０〜２０．０の範囲で混合して得られるジクロフェナクナトリウムの均一な混合溶液を膏体に配合してなる該ジクロフェナクナトリウム含有水性貼付剤。
  3. クロタミトン配合量が膏体重量当たり１．５〜５％である請求項１又は２に記載のジクロフェナクナトリウム含有水性貼付剤。
  4. クロタミトン、ジクロフェナクナトリウム及び水を、クロタミトン／ジクロフェナクナトリウムの配合比率が８．０以下で、かつ（水＋クロタミトン）／ジクロフェナクナトリウムの配合比率が３．０〜２０．０の範囲で混合し、ジクロフェナクナトリウムの均一な混合溶液を得、次いでこの溶液に常法により他の膏体成分を配合し、そして得られた膏体組成物（膏体）を支持体上に展延することを特徴とするジクロフェナクナトリウム含有水性貼付剤の製造法。
  5. クロタミトン、ジクロフェナクナトリウム及び水を、クロタミトン／ジクロフェナクナトリウムの配合比率が８．０以下で、かつ（水＋クロタミトン）／ジクロフェナクナトリウムの配合比率が３．０〜２０．０の範囲で混合し、ジクロフェナクナトリウムの均一な混合溶液を得、次いでこの溶液に常法により他の膏体成分を配合し、膏体重量当たり５％を越えないジクロフェナクナトリウムと５％を越えないクロタミトンを含有してなる膏体組成物を得、これを支持体上に展延することを特徴とするジクロフェナクナトリウム含有水性貼付剤の製造法。
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