CN102596195A - 含有双氯芬酸钠的水性贴剂 - Google Patents

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Abstract

提供了含有双氯芬酸钠的基于水的贴剂，所述贴剂通过混合双氯芬酸钠的均匀混合溶液而得到，所述溶液中克罗米通/双氯芬酸钠的混合比为8.0或更小，并且(水+克罗米通)/双氯芬酸钠的混合比在3.0-20.0的范围内。

Description

含有双氯芬酸钠的水性贴剂
技术领域
本发明涉及用于透皮吸收的含有双氯芬酸钠(diclofenac sodium)作为活性成分的水性贴剂。更具体而言，本发明涉及用于透皮吸收的含有双氯芬酸钠的水性贴剂，其显示极好的双氯芬酸钠溶解稳定性，高的药物初始释放率以及药物的持续释放。
背景技术
最近，许多用于透皮吸收的非-类固醇抗炎性止痛剂已被配制并且广泛用于各种炎性疾病例如慢性风湿症、骨关节炎、变形性椎关节强硬(spondylosis deformans)和腰痛。特别地，双氯芬酸钠具有极好的抗炎止痛作用，并且因此被广泛用作临床情况中的口服剂或栓剂。然而，亦已知双氯芬酸钠造成各种副作用例如胃肠病。
为了缓解这些副作用，已研究了用于透皮吸收双氯芬酸钠的外用制剂。
特别地，外用贴剂使得能够有效及持续治疗，因为它可控制药物剂量并且将药物直接转移至恰在贴剂下的受影响区域。然而，双氯芬酸钠在水或油性成分中具有极低的溶解度。因此，难以制备其中双氯芬酸钠完全溶解的贴剂，并且即使可通过加入过量试剂例如双氯芬酸钠稳定剂来制备所述贴剂，也难以长时间保存所述贴剂使其中的双氯芬酸钠保持在溶解状态而不结晶沉淀。此外，当可高度溶解双氯芬酸钠的油性成分以高浓度包含在水性贴剂中时，与其它成分的相容性变差，可容易地出现相分离，并且在长时间内的稳定储存变得不可能。此外，因为双氯芬酸钠的透皮吸收性通常低，直到现在仍在进行各种研究或努力以解决这些问题。然而迄今仍未得到可解决上述问题的制剂。
例如，以下专利文献1提出了具有增强的双氯芬酸钠透皮吸收性的贴剂，所述贴剂通过将克罗米通(crotamiton)和弱的脂肪酸(weakfatty acid)加入双氯芬酸钠以将该药物转化为游离酸来制备。然而，通过将双氯芬酸钠转化为游离酸可降低双氯芬酸钠的稳定性，此外，该药物的透皮吸收性不够高。
以下专利文献2提出了具有极好的双氯芬酸钠透皮吸收效率且随时间变化小的贴剂，其由两层组成，即含有双氯芬酸钠的药剂层和不含有双氯芬酸钠的基层。然而，因为制备该贴剂需要在分别制备并铺展药剂层和基层后粘贴这两层的过程，所以在复杂的过程控制、经济效益等方面存在问题。
以下专利文献3提出了水性贴剂，其包含双氯芬酸钠、由l-薄荷醇和丙二醇组成的吸收增强剂以及包含水溶性聚合物作为主要成分的亲水碱。然而，贴剂中双氯芬酸钠的溶解度低并且在长的储存期间药物可能结晶，此外，该药物的透皮吸收性不够高。
以下专利文献4提出了加入l-薄荷醇和吡咯烷酮(至少一种吡咯烷酮或其衍生物)作为双氯芬酸钠透皮吸收的增强剂。然而，双氯芬酸钠在水性贴剂中的溶解度低并且在长的储存期间药物可能结晶，此外，该药物的透皮吸收性不够高。
专利文献1：JP 07-089853A
专利文献2：WO 2004/071499
专利文献3：JP 05-032544A
专利文献4：JP 11-222443A
发明公开内容
本发明解决的问题
本发明的目的是提供显示极好溶解稳定性及极好透皮吸收性的双氯芬酸钠的水性贴剂。换言之，本发明的目的是提供水性贴剂，其即使在长时间储存后也不会引起硬膏剂(plaster)中药物的结晶沉淀，并且显示极好的药物初始释放率和药物的持续释放。
解决问题的方法
本发明人进行了认真的研究以解决上述问题，由此意想不到地发现由克罗米通、水和双氯芬酸钠(其几乎不可溶于单独的克罗米通或水中)组成的混合溶液出乎意料地使得能够增强双氯芬酸钠的溶解度和制备双氯芬酸钠完全溶解的均匀溶液(以下将其称为本发明的双氯芬酸钠-主药(principal drug)溶液)，其中克罗米通/双氯芬酸钠的混合比为8.0或更小并且(水+克罗米通)/双氯芬酸钠的混合比为3.0-20.0的范围。
因此，通过使用该混合溶液，可获得如下的水性贴剂：其不会引起硬膏剂中的结晶，并且显示极好的双氯芬酸钠溶解稳定性、高的药物初始释放率和药物的持续释放。
发明效果
换言之，本发明提供通过使用均匀混合溶液(本发明的双氯芬酸钠-主药溶液)的水性贴剂，其显示极好的双氯芬酸钠溶解稳定性、高的药物初始释放率和药物的持续释放，所述均匀混合溶液通过以8.0或更小的克罗米通/双氯芬酸钠混合比和3.0-20.0的(水+克罗米通)/双氯芬酸钠混合比来混合克罗米通、双氯芬酸钠和水而制得。
附图简述
图1是显示实验实施例3中描述的渗透无毛大鼠皮肤的双氯芬酸钠的皮肤渗透率与时间之间的关系的图示。
实施本发明的最佳实施方式
关于本发明含双氯芬酸钠的水性贴剂的优选实施方案，下文提供了更详细的描述。
硬膏剂中作为本发明水性贴剂有效成分的双氯芬酸钠的量为0.1-5％重量、优选0.5-2.5％重量。小于0.1％的量不是优选的，因为该量导致不足够的药理学效果。在另一方面，当所述量多于5％重量时，该量容易地导致双氯芬酸钠的结晶沉淀以及制剂的物理性质更差。
硬膏剂中克罗米通的量为1.5-5％重量、优选2-4％重量。当所述量小于1.5％重量时，不能够制备双氯芬酸钠/水/克罗米通的均匀混合溶液，硬膏剂中双氯芬酸钠的溶解度降低，并且初始透皮吸收性变得不足。在另一方面，当所述量多余5％重量时，与其它成分的相容性变得更差，克罗米通流出到硬膏剂表面，释放双氯芬酸钠，制剂的粘着力降低，并且制剂的极好物理性质变得难以在长时间内维持。
在本发明中，水是用于制备双氯芬酸钠-主药溶液的必需成分，并且还是作为水性贴剂的硬膏剂成分(例如水溶性聚合物)的增溶剂的必需成分。用于制备本发明双氯芬酸钠-主药溶液的水的量根据硬膏剂重量计算为0.5-20％、优选1-10％。当所述量在该范围之外时，不能够制备双氯芬酸钠-主药的均匀溶液。此外，用于溶解硬膏剂成分的水的量(其包括已包含在各成分中的水的量，例如包含在20％聚丙烯酸水溶液中的水的量)根据硬膏剂的组成以及与用于制备双氯芬酸钠的水的量的平衡来确定，并且为20-50％重量、优选30-45％重量/硬膏剂重量。
水/硬膏剂的总量为20-70％，优选30-60％重量。当所述量多于70％重量时，硬膏剂的粘度降低，并且因此硬膏剂的形状保持能力降低且硬膏剂变得胶粘。此外，所述高的量不是优选的，因为这导致制剂的粘着力显著降低，因此，所述制剂不能与施用位点稳固粘着。同时，当所述量小于20％重量时，硬膏剂的粘度太高并且制剂的功效更差。此外，所述低的量不是优选的，因为这导致制剂的粘着力过于稳固，由此当从皮肤撕去所述制剂时，会出现皮肤刺激例如疼痛。
作为本发明特征的本发明双氯芬酸钠-主药溶液包含以8.0或更小的克罗米通/双氯芬酸钠组成比和范围为3.0-20.0的(水+克罗米通)/双氯芬酸钠组成比的各成分。当各成分的比率在该组成比之外时，则不能够制备双氯芬酸钠-主药的均匀溶液。
构成水性贴剂的硬膏剂成分可为用于制备常用水性贴剂的那些，并且可在硬膏剂中包含例如以下成分：例如但不限于水溶性聚合物，湿润剂、赋形剂、稳定剂、交联剂、抗氧化剂、冷却剂或发暖剂等。
作为水溶性聚合物，例如明胶、水解的明胶、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、部分中和的聚丙烯酸、淀粉聚丙烯酸脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、羧基乙烯基聚合物、甲氧基乙烯马来酐共聚物、N-乙烯基乙酰胺共聚物、黄原胶、或阿拉伯树胶等可单独或以其组合使用。特别地，优选聚丙烯酸、部分中和的聚丙烯酸和羧甲纤维素钠的组合。
作为湿润剂，例如浓缩甘油、D-山梨醇溶液、1，3-丁二醇、一缩二丙二醇或聚乙二醇等可单独或以其组合使用。
作为赋形剂，例如高岭土、氧化钛、无水硅酸、氧化锌或皂土等可单独或以其组合使用。
作为稳定剂，例如乙二胺四乙酸盐、酒石酸、柠檬酸、亚硫酸氢钠、二异丙醇胺等可单独或以其组合使用。
作为交联剂，例如多价金属化合物例干的氢氧化铝凝胶、合成硅酸铝、氨基乙酸二羟铝、合成的水滑石、正硅酸镁铝(magnesiumaluminometasilicate)或硅酸镁铝等可单独或以其组合使用。
作为抗氧化剂，例如生育酚乙酸酯、抗坏血酸、丁基羟甲苯或生育酚等可单独或以其组合使用。
作为冷却剂，薄荷油、dl-樟脑或d-冰片等可单独或以其组合使用。
作为发暖剂，辣椒来源的物质例如粉状辣椒、辣椒提取物或辣椒酊剂等、辣椒素或辣椒素类似物例如二羟基辣椒素或辣椒酯类(capsinoid)等、壬酸香草基酰胺或烟酸苄酯可单独或以其组合使用。
此外，作为构成本发明水性贴剂的硬膏剂成分，必要时，可包含防腐剂、增塑剂、乳化剂或表面活性剂等。
此外，考虑到皮肤刺激，本发明硬膏剂组合物的pH优选pH3.5-7.0的范围，更优选pH 4.0-6.0的范围。
用于制备本发明含有双氯芬酸钠的水性贴剂的方法不限于特定方法并且可以是已知方法，不同之处在于，将所述主药即双氯芬酸钠制备成上述本发明双氯芬酸钠-主药溶液，随后将所述溶液加入水性贴剂的其它硬膏剂组合物中。例如，含有双氯芬酸钠的水性贴剂可通过以下方法形成：将具有上述例举的组成的硬膏剂组合物铺展在支持物上，并且必要时，用塑料膜包覆硬膏剂组合物的表面。
作为包覆在硬膏剂组合物表面的塑料膜，可使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯或聚氯乙烯的单层或复层膜，此外，可对膜表面进行硅处理、电晕放电处理、糙化处理或等离子处理等。
作为支持物，可使用多孔材料、发泡体、织物、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龙、聚氨酯的非织物等，此外可使用具有多孔材料、发泡体、织物或非织物的塑料膜或板的层压材料等。
实施例
通过以下实施例及实验实施例将更具体地说明本发明，但本发明不受限于此。此外，在实施例中，用“S”例如“实施例1S”的指示来表明用于实验等的本发明双氯芬酸钠-主药溶液，而不含“S”的指示表明作为含有本发明每种双氯芬酸钠-主药溶液的本发明最终制剂的贴剂。
实验实施例1
<药物溶解度试验>
通过以预定比率混合双氯芬酸钠/克罗米通/净化水而获得的每一种双氯芬酸钠-主药溶液中双氯芬酸钠的溶解度经目视观察(实施例1(S)-11(S)和比较实施例1(S)-12(S))。结果分别示于表1-1和表1-2中。
Figure BPA00001546538400081
Figure BPA00001546538400091
实施例1
将双氯芬酸钠(10.0g)和净化水(10.0g)加入克罗米通(20.0g)，随后均匀搅拌并溶解以制备本发明双氯芬酸钠-主药溶液(对应于实施例1S)。将高岭土(30g)加入70％D-山梨醇溶液(150g)，随后搅拌并分散以制备混合物A。此外，将浓缩甘油(250g)、羧甲纤维素钠(40g)、部分中和的聚丙烯酸(50g)、羟丙纤维素(20.0g)和氨基乙酸二羟铝(0.6g)混合，随后搅拌并分散以制备混合物B。相继加入混合物A、20％聚丙烯酸水溶液(200.0g)、本发明双氯芬酸钠-主药溶液、乙二胺四乙酸二钠(0.8g)、净化水(191.6g)和混合物B并捏合以得到均匀凝胶。此外，使聚乙烯醇(8.0g)和酒石酸(5.0g)均匀分散于所述水合凝胶中。最后，将l-薄荷醇(2.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(1.0g)和对羟苯甲酸丙酯(0.5g)溶于1，3-丁二醇(10.0g)中，随后将该溶液均匀分散于上述制备的水合凝胶中以得到用于贴剂的硬膏剂。将该硬膏剂铺展在聚酯非织物上，并且用聚丙烯膜包覆硬膏剂表面以形成水性贴剂。
实施例2
将双氯芬酸钠(10.0g)和净化水(60.0g)加入克罗米通(20.0g)，随后均匀搅拌并溶解以制备本发明双氯芬酸钠-主药溶液(对应于实施例2S)。将高岭土(30g)和氧化钛(5.0g)加入70％D-山梨醇溶液(150g)，随后搅拌并分散以制备混合物A。此外，将浓缩甘油(250.0g)、羧甲纤维素钠(40.0g)、部分中和的聚丙烯酸(50.0g)、羟丙纤维素(20.0g)和氨基乙酸二羟铝(0.6g)混合，随后搅拌并分散以制备混合物B。相继加入混合物A、20％聚丙烯酸水溶液(200.0g)、本发明双氯芬酸钠-主药溶液、乙二胺四乙酸二钠(0.8g)、净化水(136.6g)和混合物B并捏合以得到均匀凝胶。此外，使聚乙烯醇(8.0g)和酒石酸(5.0g)均匀分散于所述水合凝胶中。最后，将l-薄荷醇(2.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(1.0g)和对羟苯甲酸丙酯(0.5g)溶于1，3-丁二醇(10.0g)中，随后将该溶液均匀分散于上述制备的水合凝胶中以得到用于贴剂的硬膏剂。将该硬膏剂铺展在聚酯非织物上，并且用聚丙烯膜包覆硬膏剂表面以形成水性贴剂。
实施例3
将双氯芬酸钠(10.0g)和净化水(20.0g)加入克罗米通(40.0g)，随后均匀搅拌并溶解以制备本发明双氯芬酸钠-主药溶液(对应于实施例3S)。将高岭土(30g)加入70％D-山梨醇溶液(150g)，随后搅拌并分散以制备混合物A。此外，将浓缩甘油(250g)、羧甲纤维素钠(40g)、部分中和的聚丙烯酸(50g)、羟丙纤维素(30.0g)和氨基乙酸二羟铝(0.6g)混合，随后搅拌并分散以制备混合物B。相继加入混合物A、20％聚丙烯酸水溶液(200.0g)、本发明双氯芬酸钠-主药溶液、乙二胺四乙酸二钠(0.8g)、净化水(151.6g)和混合物B并捏合以得到均匀凝胶。此外，使聚乙烯醇(8.0g)和酒石酸(5.0g)均匀分散于所述水合凝胶中。最后，将l-薄荷醇(2.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(1.5g)溶于1，3-丁二醇(10.0g)中，随后将该溶液均匀分散于上述制备的水合凝胶中以得到用于贴剂的硬膏剂。将该硬膏剂铺展在聚酯非织物上，并且用聚酯膜包覆硬膏剂表面以形成水性贴剂。
实施例4
将双氯芬酸钠(10.0g)和净化水(20.0g)加入克罗米通(20.0g)，随后均匀搅拌并溶解以制备本发明双氯芬酸钠-主药溶液(对应于实施例4S)。将高岭土(30.0g)加入70％D-山梨醇溶液(150.0g)，随后搅拌并分散以制备混合物A。此外，将浓缩甘油(250.0g)、羧甲纤维素钠(40.0g)、部分中和的聚丙烯酸(50.0g)、羟丙纤维素(20.0g)和氨基乙酸二羟铝(0.4g)混合，随后搅拌并分散以制备混合物B。相继加入混合物A、20％聚丙烯酸水溶液(200.0g)、本发明双氯芬酸钠-主药溶液、乙二胺四乙酸二钠(0.4g)、净化水(182.2g)和混合物B并捏合以得到均匀凝胶。此外，使聚乙烯醇(8.0g)和酒石酸(5.0g)均匀分散于所述水合凝胶中。最后，将l-薄荷醇(2.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(1.0g)和对羟苯甲酸丙酯(0.5g)溶于1，3-丁二醇(10.0g)中，随后将该溶液均匀分散于上述制备的水合凝胶中以得到用于贴剂的硬膏剂。将该硬膏剂铺展在聚酯非织物上，并且用聚丙烯膜包覆硬膏剂表面以形成水性贴剂。
比较实施例1
除不加净化水(10.0g)之外，按照与用于制备实施例1(实施例1S)中双氯芬酸钠-主药溶液相同的方法来制备双氯芬酸钠-主药溶液，双氯芬酸钠不溶于其中而分散于其中(对应于比较实施例1S)。后续的制备方法与实施例1中的相同，由此得到用于贴剂的硬膏剂。将该硬膏剂铺展在聚酯非织物上，并且用聚酯膜包覆硬膏剂表面以形成水性贴剂。
比较实施例2
除加入净化水(20.0g)代替克罗米通(20.0g)之外，按照与用于制备实施例1(实施例1S)中双氯芬酸钠-主药溶液相同的方法来制备双氯芬酸钠-主药溶液，双氯芬酸钠不溶于其中而分散于其中(对应于比较实施例2S)。后续的制备方法与实施例1中的相同，由此得到用于贴剂的硬膏剂。将该硬膏剂铺展在聚酯非织物上，并且用聚丙烯膜包覆硬膏剂表面以形成水性贴剂。
比较实施例9
将双氯芬酸钠(10.0g)加入丙二醇(30.0g)，随后均匀搅拌并溶解以制备双氯芬酸钠-主药溶液(对应于比较实施例9S)。将浓缩甘油(180.0g)、羧甲纤维素钠(40.0g)、部分中和的聚丙烯酸(20.0g)、聚丙烯酸钠(20.0g)、正硅酸镁铝(1.5g)和干的氢氧化铝凝胶(0.2g)混合，随后搅拌并分散以制备混合物A。相继加入混合物A、70％D-山梨醇溶液(250.0g)、双氯芬酸钠-主药溶液、乙二胺四乙酸二钠(0.5g)和净化水(390.8g)并捏合以得到均匀凝胶。此外，使聚乙烯醇(40.0g)和酒石酸(3.0g)均匀分散于所述水合凝胶中。最后，将l-薄荷醇(2.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(1.0g)和对羟苯甲酸丙酯(0.5g)溶于1，3-丁二醇(10.0g)中，随后将该溶液均匀分散于上述制备的水合凝胶中以得到用于贴剂的硬膏剂。将该硬膏剂铺展在聚酯非织物上，并且用聚酯膜包覆硬膏剂表面以形成水性贴剂。
比较实施例10
将双氯芬酸钠(10.0g)、己二酸二异丙酯(10.0g)和克罗米通(5.0g)加入聚桂醇(20.0g)，随后均匀搅拌并溶解以制备双氯芬酸钠-主药溶液(对应于比较实施例10S)。将浓缩甘油(250.0g)、羧甲纤维素钠(40.0g)、聚丙烯酸钠(60.0g)、羟丙纤维素(5.0g)和氨基乙酸二羟铝(1.2g)混合，随后搅拌并分散以制备混合物A。相继加入混合物A、l-薄荷醇(2.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(1.0g)、对羟苯甲酸丙酯(0.5g)、20％聚丙烯酸水溶液(80.0g)、二异丙醇胺(10.0g)、70％D-山梨醇溶液(180.0g)、双氯芬酸钠-主药溶液、乙二胺四乙酸二钠(0.8g)和净化水(308.0g)并捏合以得到均匀凝胶。此外，使聚乙烯醇(13.0g)和酒石酸(3.0g)均匀分散于所述水合凝胶中以得到用于贴剂的硬膏剂。将该硬膏剂铺展在聚酯非织物上，并且用聚酯膜包覆硬膏剂表面以形成水性贴剂。
比较实施例11
将双氯芬酸钠(10.0g)加入N-甲基-2-吡咯烷酮(20.0g)，随后均匀搅拌并溶解以制备双氯芬酸钠-主药溶液(对应于比较实施例11S)。将浓缩甘油(180.0g)、羧甲纤维素钠(40.0g)、部分中和的聚丙烯酸(20.0g)、聚丙烯酸钠(20.0g)、正硅酸镁铝(1.5g)和干的氢氧化铝凝胶(0.2g)混合，随后搅拌并分散以制备混合物A。相继加入混合物A、70％D-山梨醇溶液(250.0g)、双氯芬酸钠-主药溶液、乙二胺四乙酸二钠(0.5g)和净化水(400.8g)并捏合以得到均匀凝胶。此外，使聚乙烯醇(40.0g)和酒石酸(3.0g)均匀分散于所述水合凝胶中。最后，将l-薄荷醇(2.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(1.5g)溶于1，3-丁二醇(10.0g)中，随后将该溶液均匀分散于上述制备的水合凝胶中以得到用于贴剂的硬膏剂。将该硬膏剂铺展在聚酯非织物上，并且用聚酯膜包覆硬膏剂表面以形成水性贴剂。
比较实施例12
将油酸(20.0g)和克罗米通(20.0g)加入双氯芬酸钠(10.0g)，随后均匀搅拌并溶解以制备双氯芬酸钠-主药溶液(对应于比较实施例12S)。将高岭土(30.0g)加入70％D-山梨醇溶液(150.0g)，随后搅拌并分散以制备混合物A。此外，将浓缩甘油(250.0g)、羧甲纤维素钠(40.0g)、部分中和的聚丙烯酸(50.0g)、羟丙纤维素(20.0g)和氨基乙酸二羟铝(0.4g)混合，随后搅拌并分散以制备混合物B。相继加入混合物A、20％聚丙烯酸水溶液(200.0g)、双氯芬酸钠-主药溶液、乙二胺四乙酸二钠(0.4g)、净化水(182.2g)和混合物B并捏合以得到均匀凝胶。此外，使聚乙烯醇(8.0g)和酒石酸(5.0g)均匀分散于所述水合凝胶中。最后，将l-薄荷醇(2.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(1.0g)和对羟苯甲酸丙酯(0.5g)溶于1，3-丁二醇(10.0g)中，随后将该溶液均匀分散于上述制备的水合凝胶中以得到用于贴剂的硬膏剂。将该硬膏剂铺展在聚酯非织物上，并且用聚丙烯膜包覆硬膏剂表面以形成水性贴剂。
实施例和比较实施例的处方列表分别示于表2和表3中。
表2
处方列表(实施例)
Figure BPA00001546538400151
实验实施例2
<观察硬膏剂中是否存在双氯芬酸钠的结晶沉淀>
用实施例1-4、比较实施例1-2、9-11和12中的各贴剂，在将各贴剂放置在20℃达24小时以及在40℃达2个月后，通过偏振显微镜来观察硬膏剂中是否存在双氯芬酸钠的结晶沉淀。结果示于表4中。
表4观察是(有)否(无)存在双氯芬酸钠的结晶沉淀
  储存时间  实施例1  实施例2  实施例3  实施例4
  20℃-24小时  无  无  无  无
  40℃-2个月  无  无  无  无
  储存时间  比较例1  比较例2  比较例9   比较例10   比较例11   比较例12
  20℃-24小时  有  有  有   有   有   无
  40℃-2个月  有  有  有   无   有   无
实验实施例3
<药物的大鼠皮肤渗透性试验>
关于实施例1-4、比较实施例1-2、9-11和12各贴剂的双氯芬酸钠的皮肤渗透性通过用无毛大鼠皮肤来评价。剥离无毛大鼠背部的皮肤，使皮肤的真皮侧与Franz扩散池(Franz diffusion cell)(1.77cm2，10mL)上的接受池侧(receptor side)相适合，并且使37℃的温水在所述扩散池的外周循环。将制剂粘贴到皮肤的角质层侧，接受池(receptor)装有磷酸缓冲溶液(PBS)pH 7.4，并且接受池溶液的取样按时间先后进行。每次取接受池溶液，将其用作样品，渗透皮肤的双氯芬酸钠的量通过高效液相色谱法来测定。每单位时间和单位面积的皮肤渗透率根据所得数据计算。有关2小时及24小时后实施例1-4、比较实施例1-2、9-11和12的结果示于表5中。
此外，就实施例3和比较实施例9-11的各贴剂而言，渗透无毛大鼠皮肤的双氯芬酸钠的皮肤渗透率与时间之间的关系示于图1中。
表5皮肤渗透率(μg/cm2/h，均值，n＝4)
  储存时间   实施例1   实施例2   实施例3   实施例4
  2小时   0.22   0.20   0.15   0.16
  24小时   0.78   0.94   0.70   0.97
  储存时间   比较例1   比较例2   比较例9   比较例10   比较例11   比较例12
  2小时   0.12   0.06   0.02   0.27   0.03   0.05
  24小时   0.65   0.20   0.29   0.88   0.33   0.50
实验实施例4
<制剂中的药物稳定性>
得自实施例1-4、比较实施例1-2、9-11和12的含有双氯芬酸钠的各水性贴剂置于遮光性气密容器中，并且在40℃孵育1个月和2个月。在每一测量日，从容器取出贴剂并且在回流下用加热对其进行甲醇萃取。在足够冷却后，通过液相色谱法来测量萃取物，并且测定制剂中双氯芬酸钠的浓度。结果示于表6中。
表6药物的剩余量(％，均值，n＝3)
  储存时间   实施例1   实施例2   实施例3   实施例4
  40℃-1个月   -   96.9   -   98.5
  40℃-2个月   94.2   94.4   97.1   -
  储存时间  比较例1  比较例2  比较例9   比较例10   比较例11   比较例12
  40℃-1个月  -  -  -   92.4   -   96.9
  40℃-2个月  92.8  102.7  101.6   87.9   102.3   92.8
上述实验结果显示实施例1-4的贴剂在制剂稳定性和药物的皮肤渗透性两方面均为极好。在另一方面，在制备后的储存试验中，观察到比较实施例1-2和9-11的各贴剂在制剂中产生结晶沉淀。特别地，若还考虑实验实施例6的结果，比较实施例10的贴剂不仅产生结晶沉淀，而且还导致药物双氯芬酸钠自身的稳定性下降。此外，还发现与实施例的各贴剂相比，比较实施例1-2、9、11和12的各贴剂在药物的皮肤渗透性方面更差。
工业实用性
依据本发明，可提供具有极好的双氯芬酸钠溶解稳定性和透皮吸收性的水性贴剂。

Claims (5)

1.含有双氯芬酸钠的水性贴剂，其中所述贴剂包含硬膏剂中双氯芬酸钠的均匀混合溶液，其中所述溶液通过以8.0或更小的克罗米通/双氯芬酸钠混合比以及3.0-20.0的(水+克罗米通)/双氯芬酸钠混合比来混合克罗米通、双氯芬酸钠和水而得到。
2.含有双氯芬酸钠的水性贴剂，其中包含根据硬膏剂重量计算5％或更少的双氯芬酸钠和5％或更少的克罗米通，其中所述贴剂包含硬膏剂中双氯芬酸钠的均匀混合溶液，其中所述溶液通过以8.0或更小的克罗米通/双氯芬酸钠混合比以及3.0-20.0的(水+克罗米通)/双氯芬酸钠混合比来混合克罗米通、双氯芬酸钠和水而得到。
3.权利要求1或2的含有双氯芬酸钠的水性贴剂，其中根据硬膏剂重量计算克罗米通的量为1.5-5％。
4.用于制备含有双氯芬酸钠的水性贴剂的方法，其特征在于，所述方法包括以8.0或更小的克罗米通/双氯芬酸钠混合比以及3.0-20.0的(水+克罗米通)/双氯芬酸钠混合比来混合克罗米通、双氯芬酸钠和水以得到双氯芬酸钠的均匀混合溶液，随后通过常规方法将硬膏剂的其它成分加入该溶液，随后将得到的硬膏剂组合物(硬膏剂)铺展在支持物上。
5.用于制备含有双氯芬酸钠的水性贴剂的方法，其特征在于，所述方法包括以8.0或更小的克罗米通/双氯芬酸钠混合比以及3.0-20.0的(水+克罗米通)/双氯芬酸钠混合比来混合克罗米通、双氯芬酸钠和水以得到双氯芬酸钠的均匀混合溶液，随后通过常规方法将硬膏剂的其它成分加入该溶液以得到包含根据硬膏剂重量计算5％或更少双氯芬酸钠和5％或更少克罗米通的硬膏剂组合物，随后将所述组合物铺展在支持物上。
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