JP4890856B2 - ジクロフェナク含有貼付剤 - Google Patents

Description

本発明は経皮的に薬剤を投与する貼付剤に関し、さらに詳しくは、有効成分としてジクロフェナクまたはその塩を含有し、その経皮吸収効率の優れた貼付剤に関する。

ジクロフェナクやその塩（以下、「ジクロフェナク類」ということがある）は、優れた消炎鎮痛作用を示す非ステロイド性消炎鎮痛剤であるが、経口剤や坐剤として用いた場合、胃腸障害などの種々の副作用を生じることが知られている。そこで、かかる副作用を軽減し、ジクロフェナク類の持つ優れた薬理活性を生かすために、消化管を介さず、経皮的に吸収させる外用剤の検討がなされている（国際公開番号ＷＯ９２／０７５６１号参照）。
しかし、ジクロフェナク類の経皮吸収性は一般には低いため、外用剤としては、経皮吸収性に優れるゲル剤が主に用いられていたが、ゲル剤は適用後衣服などにより適用部位から脱落するなどの問題があった。
そこで、貼付剤としての利用が考えられるが、ジクロフェナク類の経皮吸収性は一般に低いことから、有効な貼付剤とするには、単位面積あたりのジクロフェナク類の量を増やしたり、吸収促進剤を多量に使用する必要があり、経済的に効率が悪いなど、種々の欠点が生じていた。
このような問題を解決するため、貼付剤における単位面積あたりの薬剤量の減少や、経皮吸収効率の増大が図られており、薬剤層と実質的に薬剤を含有しない補助層の少なくとも２層を有する貼付剤が知られている（特開昭６２−１９８６１３号（特許番号第２５２７９３４号）および特開昭５８−３５１１２号参照）。しかし、ジクロフェナク類の場合、単に２層構造にするのみでは充分にはその目的を達成できなかった。
さらに、経皮吸収効率を増大させるために、皮膚に接する最下層と上層との含水率を調節する方法（特開平６−２０５８３９号（特許番号第２５６９３９６号）参照）も知られているが、薬剤量を減少させると経皮吸収量が減少するなど、この方法もジクロフェナク類の場合、上記目的達成には充分ではなかった。
従って、有効成分としてジクロフェナク類を含有し、単位面積あたりの薬剤量が少なくても、経皮吸収効率がよく、さらにはその経時変化の少ない貼付剤が求められており、本発明はこのような貼付剤の提供をその課題とするものである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、薬剤層と基剤層の２層からなる貼付剤において、それぞれの層のｐＨを調整することにより、有効成分として含有されるジクロフェナク類の経皮吸収効率を向上させることができ、上記目的を達成できることを見いだし本発明に至った。
すなわち本発明は、少なくとも薬剤層、基剤層および支持体よりなる貼付剤であって、薬剤層にはジクロフェナクまたはその塩を含有し、かつ薬剤層のｐＨが基剤層のｐＨより大きくなるよう調整したことを特徴とする貼付剤である。
また本発明は、薬剤層および基剤層のｐＨが、いずれも４．０から６．５の範囲にあり、かつ薬剤層のｐＨが基剤層のｐＨより０．１以上大きい上記貼付剤である。

以下、本発明の構成について説明する。
本発明の貼付剤は、少なくとも薬剤層、基剤層および支持体よりなり、薬剤層には有効成分として、ジクロフェナクまたはその塩を必須成分として含有するものである。
このうち薬剤層は、貼付時に直接皮膚に接する層であり、基剤層は、主に貼付剤に物理的な厚みを持たせ整形性を付与し、皮膚への貼付性を増加させる層である。更に、支持体は、その上に基剤層および薬剤層を保持し、強度を付与して使用性を高めるものである。
本発明の貼付剤における、薬剤層および基剤層は、従来公知の材料および方法によって調製することができる。すなわち、公知の親水性高分子化合物、架橋剤、溶解剤、可塑剤、経皮吸収剤、保存剤、皮膚刺激緩和剤、粘着性改良剤等を用い、常法に従って調製することができる。
薬剤層および基剤層を形成する上記成分のうち、親水性高分子化合物は水と作用してゲルとなり、薬剤層や基剤層の膏体を形成するものである。この親水性高分子化合物としては、膏体となるゲルを形成するものであれば特に制約されないが、ポリアクリル酸および／またはその塩、（メタ）アクリル酸（共）重合体またはその塩、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはその塩、ゼラチン、澱粉などを好ましく使用できる。
また架橋剤は、ゲル化した上記親水性高分子間を架橋し、その強度を高めるものである。使用される架橋剤としては特に限定はないが、マグネシウム塩、アルミニウム塩などの２価以上の陽イオンを有する物質が好ましく用いられる。
更に溶解剤、可塑剤は、各層中での成分の溶解性を向上させたり、柔軟性を高め皮膚への接着性を保つ作用を有するものであり、このような作用があるものであれば特に限定はないが、グリセリンなどの多価アルコール；ポリエチレングリコール、ハッカ油、オリーブ油などの油脂類；脂肪酸エステルなどが好ましく使用される。
更にまた、経皮吸収促進剤は、薬剤層に配合され、有効成分であるジクロフェナク類の皮膚への移行を促進させるものであり、例えば、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、オレイン酸オクチルドデシルなどの脂肪酸エステル類；グリセリンの脂肪酸エステルなどの多価アルコール脂肪酸エステル類；イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノールなどの高級アルコール類；尿素；ポリエチレングリコールラウリルエーテルなどのポリエチレングリコールアルキルエーテル類；ポリプロピレングリコールアルキルエーテル類；ピロリドン誘導体；植物油；動物油などが使用される。
また更に、保存剤としては、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、ソルビタン類、デビドロ酢酸、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）などが、粘着性改良剤としては、カオリン、タルク、チタニア、アルミナなどが使用できる。
本発明においては、薬剤層と基剤層のｐＨを調整することによって、有効成分であるジクロフェナク類の薬剤層から基剤層への移行を抑制し、直接皮膚に接する薬剤層のジクロフェナク類の経時的濃度低下を防止して、薬効を持続させる点に大きな特徴がある。
すなわち、薬剤層のｐＨが基剤層のｐＨより大きい（アルカリ側である）ことが必要であり、より具体的には、少なくとも薬剤層のｐＨが基剤層のｐＨより０．１以上大きいことが必要である。
また、上記薬剤層および基剤層のｐＨは、いずれも、４．０〜６．５の範囲にあり、薬剤層のｐＨが０．１以上大きいことが好ましく、薬剤層のｐＨが、４．５〜６．５の範囲にあり、基剤層のｐＨが、４．０〜５．５の範囲にあり、かつ薬剤層のｐＨが基剤層のｐＨより大きいことがより好ましく、薬剤層のｐＨが、５．１〜６．５の範囲にあり、基剤層のｐＨが、４．０〜５．０の範囲にあることが特に好ましい。
薬剤層および基剤層のｐＨを所定の値とするために用いるｐＨ調節剤としては特に限定はなく、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、酢酸、酪酸、カプロン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸などの有機カルボン酸およびその金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩；ホウ酸などの無機酸およびその塩などが用いられ得る。
一方、薬剤層に有効成分として配合されるジクロフェナク類は既に周知の消炎鎮痛剤であり、またその塩も薬学的に許容されるものであるならばいずれでも使用することができる。このジクロフェナクの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの金属塩；アンモニウム塩；モノメチルアンモニウム塩、モノエチルアンモニウム塩などのモノアルキルアンモニウム塩；ジメチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩などのジアルキルアンモニウム塩；トリメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩などのトリアルキルアンモニウム塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジプロパノールアミンなどのアルカノールアミン塩；ヒドロキシエチルピロリジン塩等が挙げられる。このうち好ましいものは、ナトリウム塩またはアンモニウム塩であり、特にナトリウム塩が好ましい。
薬剤層中でのジクロフェナク類の含有量は、その薬効を発現する量であればよいが、一般には、０．１〜２０質量％、好ましくは、０．２〜１０質量％、特に好ましくは、０．５〜２質量％である。なお、少量のジクロフェナク類を基剤層に含有させることも可能であるが、単位面積あたりの薬剤量を減少させることを目的とする場合には、基剤層には含有させないことが好ましい。
かくして調製される基剤層および薬剤層は、支持体上にこの順で延展、保持させ、最後に剥離フィルムを貼り合わせることにより貼付剤とされる。
本発明において使用される支持体については特に限定はなく、公知のもの、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン、紙、布などのシートが使用できる。
また、貼付剤の薬剤層側を被覆しておく剥離フィルムについても特に限定はなく、公知のもの、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリエステル、シリコンコートした紙などのシートが使用できる。
本発明の貼付剤の調製は、特に限定はなく公知の方法が使用できるが、その一例としては次の方法が挙げられる。すなわち、支持体の上に公知の方法で基剤層を延展、塗布し、次いでこの上に薬剤層を延展、塗布し、最後に剥離フィルムを貼り合わせてもよいし、剥離フィルムの上に薬剤層を延展、塗布し、さらに基剤層を延展、塗布した後、支持体を張り合わせてもよい。また、剥離フィルムの上に薬剤層を延展、塗布したものと、支持体の上に基剤層を延展、塗布したものを調製し、最後にそれらを張り合わせてもよい。
本発明の貼付剤における薬剤層は一般には、０．１〜５．０ｇ／１００ｃｍ^２程度であり、好ましくは、０．５〜１．５ｇ／１００ｃｍ^２である。薄すぎると単位面積あたりに充分な薬剤を含有できないため、薬効が低下し、厚すぎると必要以上に薬剤含有量を多くしなければならず好ましくない。
また、基剤層は、一般には、１〜２０ｇ／１００ｃｍ^２程度であり、好ましくは、５〜１５ｇ／１００ｃｍ^２である。薄すぎると整形性、皮膚への貼付性が得られず、また必要以上に厚くする必要性はない。
（作用）
本発明の貼付剤は、有効成分であるジクロフェナク類を含む薬剤層のｐＨと、基剤層のｐＨを調整することにより、ジクロフェナク類の薬剤層から基剤層への移行を抑制し、薬剤層中のジクロフェナク類の濃度低下を抑えることができる。
従って、皮膚と接触する薬剤層から、優先的にジクロフェナク類を皮膚に移行させることができ、薬効が持続し、使用するジクロフェナク類の量も減少させることが可能となるのである。

以下、製造例及び実施例を挙げ本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるものではない。
＜製造例＞
以下に示す方法に従って、貼付剤の製造に必要な各成分を調製した。なお、各物質の添加量は重量部である。
（１）薬剤層成分（Ｄ液）の調製方法：
アジピン酸ジイソプロピル２．５部とポリオキシエチレンラウリルエーテル２．５部を４０℃に加熱し、これにジクロフェナクナトリウム１部とｌ−メントール０．５部を添加撹拌溶解させてＡ液を調製した。一方、Ｄ−ソルビトール水溶液（７０質量％）２５部にカオリン１０部を添加し、撹拌分散させてＢ液を調製した。更に、プロピレングリコール８部にポリアクリル酸３．５部、ポリアクリル酸ナトリウム４．５部、水酸化アルミニウム０．１部およびカルボキシメチルセルロースナトリウム１部を添加し、撹拌分散させてＣ液を調製した。
全体を１００部にする量の精製水に酒石酸１部およびエデト酸ナトリウム０．２部を溶解後、上で得たＡ液、Ｂ液、Ｃ液を順次添加し、均一になるまで練合して、薬剤層成分（Ｄ液）を調製した。この成分量およびｐＨを表１に示す。

（２）基剤層成分（Ｈ−１液、Ｈ−２液、およびＨ−３液）の調製方法：
マクロゴール４００ ２部とポリソルベート８０ ０．１部を４０℃に加熱し、これにｌ−メントール０．５部を添加し、撹拌溶解させてＥ液を調製した。一方、Ｄ−ソルビトール水溶液（７０質量％）２５部にカオリン１０部と酸化チタン０．５部を添加し、撹拌分散させてＦ液を調製した。更に、濃グリセリン１５部に水酸化アルミニウム０．２部とカルボキシメチルセルロースナトリウム３部とポリアクリル酸部分中和物（商品名：ビスコメートＮＰ−７００）５部を順次添加し、撹拌分散してＧ液を調製した。
精製水にエデト酸ナトリウム０．２部と酒石酸１．０重量部を溶解後、Ｅ液、Ｆ液、Ｇ液を順次添加し、均一になるまで練合して、基剤層成分（Ｈ−１液）を調製した。
また、酒石酸を２．０重量部使用する以外は、Ｈ−１液の調製と同様にして基剤層成分（Ｈ−２液）を、酒石酸０．８重量部使用する以外は、Ｈ−１液の調製と同様にして基剤層成分（Ｈ−３液）を調製した。
基剤層の成分量およびｐＨを表２に示す。表１および表２に示すように、本製造例で得られた成分のｐＨは、薬剤層成分（Ｄ液）が５．１であり、基剤層成分のうち、Ｈ−１液、Ｈ−２液およびＨ−３液のｐＨは、それぞれ５．０、４．０および５．１であった。

製造例で得られたＤ液を剥離紙に塗布して薬剤層のみを形成したものと、製造例で得られたＨ−１液を支持体に塗布して基剤層のみを形成したものを調製し、それらの表面をライナー被覆した。これらを室温で１週間エージングした後、それぞれ３．５ｃｍ×５．０ｃｍに切断して重量を測定した後、ライナーを剥離し、薬剤層と基剤層の粘着面同士を張り合わせて貼付剤（発明品１）を調製した。
この貼付剤をアルミ薬袋に密封して、４０℃で１ヶ月間に保存した。その後、貼り合わせた面をはがし、保存前後のそれぞれの層のジクロフェナクナトリウムの量を測定した。３個の試料についての平均結果を求め、表３に示した。

Ｈ−１液に代えて製造例で得られたＨ−２液を用いたほかは、実施例１と同様にして貼付剤（発明品２）を調製した。４０℃で１ヶ月間保存後、貼り合わせた面をはがし、保存前後のそれぞれの層のジクロフェナクナトリウムの量を測定した。３個の試料についての平均結果を表３に示した。
＜比較例１＞
Ｈ−１液に代えて製造例で得られたＨ−３液を用いたほかは、実施例１と同様にして貼付剤（比較品）を調製した。４０℃で１ヶ月間保存後、貼り合わせた面をはがし、保存前後のそれぞれの層のジクロフェナクナトリウムの量を測定した。３個の試料についての平均結果を表３に示した。

表３から明らかなように、４０℃で１ヶ月保存後の結果では、比較品１は発明品１および２に比べて、約４倍の量のジクロフェナクナトリウムが、薬剤層から基剤層に移行したことがわかる。これから、基剤層と薬剤層のｐＨを、薬剤層が高くなるように調製した貼付剤（発明品１および発明品２）においては、ジクロフェナクナトリウムの薬剤層から基剤層への移行が抑制され、その結果、薬剤層中のジクロフェナクナトリウムの濃度低下が起こりにくく、薬効が持続することがわかる。

薬剤層にＤ液、基剤層にＨ−１液、Ｈ−２液およびＨ−３液を用いて、支持体上に基剤層（層厚１２．５ｇ／１４０ｃｍ^２）、薬剤層（層厚１．５ｇ／１４０ｃｍ^２）の順に塗布し、剥離フィルムを貼り付けて貼付剤（発明品３、発明品４および比較品２）を調製した。この貼付剤を、４０℃で１ヶ月間保存した後、次のようにしてイン・ビトロ薬物透過試験を行った。
すなわち、５週齢雄性ヘアレスラット腹部を摘出し、真皮側がレシーバー側になるようにフランセルに摘出皮膚を装着した後、直ちに直径２．５ｃｍの大きさの各貼付剤を角質層側に貼付した。貼付して、２、４、６時間経過した後のジクロフェナクナトリウムの累積透過量を液体クロマトグラフィーで測定した。この結果を表４に示す。

本発明の貼付剤を用いた場合（発明品３、発明品４）には、４０℃で１ヶ月保存後であっても、ヘアレスラットを用いた実験で、ジクロフェナクナトリウムの累積透過量が、薬剤層と基剤層のｐＨが等しいＨ−３液を用いた場合（比較例２）に比べ大きかった。これは、本発明の貼付剤においては薬効が持続することを示している。

本発明によれば、薬剤層中にのみジクロフェナク類を含有させ、しかもこのものの基剤層への移行を抑制することができるので、貼付剤単位面積あたりのジクロフェナク類の含有量を少なくすることができ、経皮吸収効率を高めることが可能となる。
従って本発明によれば、従来の貼付剤と比べ、少ないジクロフェナク類の含有量でありながら、皮膚には充分なジクロフェナク塩を移行せしめることができるので、経済性の高い貼付剤を提供することができる。

Claims (3)

1. 少なくとも薬剤層、基剤層および支持体よりなり、薬剤層および基剤層の膏体が親水性高分子化合物と水を作用させて得られるゲルで形成された貼付剤であって、薬剤層にはジクロフェナクの塩を含有し、薬剤層および基剤層のｐＨが、いずれも４.０〜６.５の範囲にあり、かつ薬剤層のｐＨが基剤層のｐＨより０.１以上大きくなるよう調整したことを特徴とする貼付剤。
2. 薬剤層のｐＨが、４.５〜６.５の範囲にあり、基剤層のｐＨが、４.０〜５.５の範囲にある請求項第１項記載の貼付剤。
3. ジクロフェナクの塩がジクロフェナクナトリウムである請求項第１項または第２項に記載の貼付剤。