JP4219462B2 - 貼付剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ゴム系感圧接着性高分子を基剤とし、それに薬剤として冠血管拡張剤であるイソソルビドジナイトレート(以下ISDNと記す)を含有せしめたISDN貼付剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来より、ISDNの経皮投与手段として、天然および合成ゴム系、アクリル系の感圧接着性高分子を基剤とし、それに主剤に対する吸収促進剤として高級脂肪族アルコール、高級脂肪酸、高級脂肪酸の低級アルキルエステルなどを用いることが行われている。
例えば、「薬物および該薬物の吸収促進剤を含有する経皮・経粘膜製剤であって、該吸収促進剤が脂肪酸ジアルキロールアミドのアルキレンオキサイド付加物であり、該脂肪酸の炭素数が6〜18である、経皮・経粘膜製剤。」(特開昭62−153227号公報)、「硝酸イソソルビットと、鎖状式モノカルボン酸エステル類及び/又は高級アルコール類からなる経皮吸収促進剤を必須成分とし、これらに粘着剤を添加してなる貼付剤。」(特開平5−271070号公報)、「実質的に不透過性の裏打部材と、該部材の一つの表面に形成された吸収助剤保持層と、該層の前記部材接触面とは反対の面に形成された吸収助剤を透過させる基質層と、該層の適用面側に形成された活性な薬物を含む常温で粘着性であるポリマー層とを必須構成要素とする医薬部材」であって、吸収促進剤として高級脂肪酸や高級アルコールが用いられること(特公昭62−54283号公報)、「皮膚面に対して追従性を有すると共に実質的に経皮吸収性薬物非移行性である担持体層と常温で感圧接着性である高分子系重合体中に該重合体に対する飽和溶解度以上の経皮吸収性薬物(常温で固体)を必須成分として含有する貼着層とを包含し、前記重合体に対する飽和溶解度以上の含有薬物は前記重合体中に略々均一な大きさの再結晶微粒子状態で分散されている経皮吸収性製剤。」(特公平4−25928号公報)、「飽和溶解度以上の薬物を平均粒径が30μm以下の微粒子状で含有する粘着剤層と支持体とを有する経皮吸収性製剤の製造方法であって、薬物貧溶媒の重合体溶液100重量部に対して薬物良溶媒の薬物溶液を35重量部以下の割合で添加し、回転速度30rpm以上で撹拌し均一混合することにより薬物微粒子を析出させて薬物微粒子の分散液を得る工程および該分散液を前記支持体上に塗布詩乾燥して粘着剤層を形成する工程、を包含する経皮吸収性製剤の製造方法。」(特公平7−8785号公報)、「飽和溶解度以上の薬物を平均粒径が30μm以下の微粒子状で含有する粘着剤層と支持体とを有する経皮吸収性製剤の製造方法であって、薬物良溶媒の薬物溶液を、該薬物良溶媒より高い沸点を有する薬物貧溶媒の重合体溶液に添加して薬物溶解液を得る工程、該薬物溶解液から薬物結晶が析出するまで300〜700mmHgの減圧下で薬物良溶媒を減圧留去して薬物微粒子の分散液を得る工程及び該分散液を前記支持体上に塗布し乾燥して粘着剤層を形成する工程、を包含する経皮吸収性製剤の製造方法。」(特公平6−99299号公報)及び「次の三成分(A)〜(C)
(A)次の式(I)
(式中、Rは炭素数10〜24のアルキル基若しくはアルケニル基を示す)
で表わされるα−モノグリセリルエーテル、
(B)経皮的に吸収され、治療有効濃度に達することのできる生理活性物質及び(C)15℃で液状又はペースト状態を呈する油状物質
を必須成分として含有し、脂肪酸コレステリルエステルを含まない皮膚外用剤」(特公平2−44815号公報)等である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
前記特開昭62−153227号公報記載の発明では、吸収促進剤として脂肪酸ジアルキロールアミドのアルキレンオキサイド付加物を用いるが、これらの吸収促進剤を使用した場合でも必ずしも主剤の吸収がよくなるとは限らない。特開平5−271070号公報記載の発明では、吸収促進剤として高級脂肪酸エステルと高級アルコールとを併用することにより、主剤の経皮吸収性を高め、製剤の大きさ(面積)を小さくした貼付剤(テープ剤)がみられるが、吸収剤を1種類使用したものと比較して必ずしも吸収が高いとは限らない(同公報、実施例13と14参照)。特公昭62−54283号発明では、吸収促進剤として高級脂肪酸エステル、高級アルコールの他にも多くの吸収促進剤が記載されているが、実際には特定の吸収促進剤が単独で使用されているにすぎず、吸収性も未だ充分ではない。特開昭62−153227号公報では、従来広く使用されている薬物吸収促進の欠点が記載されており、それら吸収促進剤の欠点を解決するため、特定の化合物即ち脂肪酸ジアルキロールアミドのアルキレンオキサイド付加物(脂肪酸の炭素数6〜18)を使用しているが、エチレンオキサイドの付加モル数により薬物透過率が異なるので、使用目的に応じて適宜付加モル数を選択しなければならないなどの問題がある。
そして、前記(イ)特公平4−25928号公報、(ロ)同7−8785号公報及び(ハ)同6−99299号公報に記載の通り、主剤の良好な持続放出をもたせるために、飽和溶解度より高い濃度の薬物を保持材料中に微小結晶として存在させた貼付剤が知られているが、これらの発明は、基剤と薬剤に対する溶媒の使いわけを特徴とするものであり、これら3者について詳細に検討してみると、後の2者は即ち(ロ)及び(ハ)記載の発明は類似の条件を採用するもの(基剤については薬剤に対する貧溶媒を用い、薬剤については良溶媒を使用して発明を完成している)であるのに対して、(イ)記載の発明は、後の2者即ち(ロ)及び(ハ)の条件とは全く異なる条件を採用するもの(基剤並びに薬剤の両者について、薬剤に対する良溶媒を用いて発明を完成している)であり、(イ)ではその参考例において、基剤については薬剤に対する良溶媒、薬剤については貧溶媒の場合は実施不可としている。それに対し、(ロ)及び(ハ)では、比較例で、基剤並びに薬剤について、薬剤に対する良溶媒を用いた場合は実施不可としているのである。この(ロ)及び(ハ)の比較例の両方について薬剤良溶媒を用いたものは、(イ)の発明に該当するのである。(イ)の実施例と(ロ)及び(ハ)の比較例を詳細に比較すれば、異なる条件もあるのは事実であるが、基本的な条件(特に使用溶媒の点)で同一であるに拘らず、全く異なる結果が示されており、それだけ条件設定に不確実な点があり、再現性が低いことがうかがえる。
このように、上記の発明にあっては、特定の性質をもった材料の選択が必要であったり、製造工程が複雑になるなどの問題点があったのである。
【0004】
更に、特公平2−44815号公報記載の発明は、特定のグリセリンエーテル即ちα−モノグリセリルエーテルと、生理活性物質及び15℃で液状又はペースト状態を呈する油状物質とを必須成分として含有する皮膚外用剤に関する発明であり、皮膚閉塞性が高く、生理活性物質の吸収性が著しく改善されたということである。しかしながらこの発明の実施例はすべて水を含有する外用剤のみであって、水分を含まない外用剤については全く開示されていない。またその発明における「15℃で液状又はペースト状態を呈する油状物質」に、本発明で用いる高級脂肪酸エステル〔(C)成分〕と高級脂肪族アルコール〔(D)成分〕のいくつかが記載されているが、一種類の成分として例示されているのみであって、本発明のようにこれら(C)と(D)成分を組合わせ用いるものではない。
そして、一般的に皮膚刺激の問題、特にプラスター剤の場合など刺激が起こり易いということで、粘着剤ないし膏体事態の改良による貼付面積の狭小化、それに伴う刺激の逓減、更には主剤の持続性放出が課題であった。
【0005】
【課題を解決するための手段】
このような技術水準下、本発明者等は前記の課題を解決すべく鋭意研究の結果、特定の高級脂肪酸エステル、特定の高級脂肪族アルコール及び特定のα−モノグリセリルエーテルとを組合わせ使用することにより、目的とするISDNのすぐれた持続放出性のプラスター剤或いはテープ剤を得ることができることを見出し、本発明に到達した。
即ち、本発明は、
(1)下記の(A)、(B)、(C)、(D)成分と、ゴム系感圧接着性高分子基剤とを含有することから成ることを特徴とする貼付剤。
(A)イソソルビドジナイトレート
(B)C6 〜 18の高級脂肪酸エステル
(C)C8 〜 18の高級脂肪族アルコール、
(D)一般式
(式中、mは2〜14の整数、nは3〜11の整数を示し、mとnの和は9〜21である。)
で表わされるα−モノ(メチル分岐アルキル)グリセリルエーテル
(2)(A)が0.5〜40%、(B)が5〜90%、(C)が0.1〜10%、(D)が0.01〜5%、その他30〜70%である(1)記載の貼付剤、
に関する。
【0006】
本発明の貼付剤は裏打ち支持体の一面に(A)ISDN、(B)高級脂肪酸エステル、(C)高級脂肪族アルコール、(D)α−モノ(メチル分岐アルキル)グリセリルエーテル、とを含有するゴム系感圧接着層を設け、その上にピールシール(剥離紙)を付着せしめた構成である。
本発明で用いる(A)イソソルビドジナイトレートは冠血管拡張剤であり、狭心症、心筋梗塞(急性期を除く)、その他の虚血性心疾患に用いられる。
本発明では(A)ISDNの吸収促進剤として(B)C6 〜 18の高級脂肪酸エステル及び(C)C8 〜 18の高級脂肪族アルコールを組合わせて用いる。
C6 〜 18の高級脂肪酸エステルとしては、リノール酸エチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチル、ミリスチン酸ドデシル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、乳酸セチル、乳酸ラウリル、イソオクタン酸セチル等が挙げられる。
又C8 〜 18の高級脂肪族アルコールとしては、オクチルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、2−エチルヘキシルアルコール、2−ヘキシルデシルアルコール、2−オクチルドデシルアルコール、2−ヘプチルウンデシルアルコール、2−(1,3,3−トリメチルブチル)オクチルアルコール、2−デシルテトラデシルアルコール、2−ドデシルヘキサデシルアルコール、2−テトラデシルオクタデシルオクタデシルアルコール、5,7,7−トリメチル−2−(1,3,3−トリメチルブチル)オクチルアルコール等が挙げられる。
本発明では更に(D)一般式
(式中、mは2〜14の整数、nは3〜11の整数を示し、mとnの和は9〜21である。)
で表されるα−モノ(メチル分岐アルキル)グリセリルエーテルを(A)ISDNの吸収促進剤として用いる。
これらは例えばイソステアリルグリセリルエーテル等である。
本発明においては、主剤及び吸収促進剤等の外にゴム系感圧接着性高分子基剤を含有する。ゴム系感圧接着性高分子基剤としては、ゴム系高分子物質、例えばシリコンゴム、ポリイソプレンゴム、アクリルゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、天然ゴム等を用いるが、特にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(以下SISと略記する)などが好ましい。
このゴム系感圧接着性高分子基剤には、必要に応じて各種配合剤、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン系樹脂、クロマン−インデン樹脂、石油系樹脂、テンペン−フェノール系樹脂などの粘着性付与剤、例えば流動パラフィン、ポリブテンなどの軟化剤、例えばフタル酸エステル、リン酸エステル、塩化パラフィンなどの可塑剤、例えば亜鉛華、酸化チタン、水和アルミニウム、炭酸カルシウムなどの充填剤、例えばジチオカーバメート、金属キレート剤などの老化防止剤などが添加される。
各成分の配合割合は、(A)ISDN 0.5〜40%、(B)高級脂肪酸エステル 5〜90%好ましくは7〜40%、(C)高級脂肪族アルコール 0.1〜10%好ましくは1〜5%、(D)α−モノグリセリルエーテル 0.01〜5%好ましくは0.1〜2.5%、その他、粘着性付与剤、可塑剤などは合計で30〜70%である。
本発明で用いる支持体としては、膏体中のISDNが透過して含量低下を起こさないものが適しており、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリル、ポリウレタン、ポリエステル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリアミド、エチレン性共重合体などの単独フィルムまたはこれらのラミネートフィルムが挙げられる。
又剥離紙としては、シリコン系或いはフッ素系の如き公知の剥離処理剤を用いて表面処理した剥離性フィルム又はその類似物が用いられる。
【0007】
【発明の実施態様】
本発明の貼付剤は通常の方法で調製することができる。例えば(B)成分、(C)成分及び(D)成分と軟化剤を混合、撹拌溶解し、この混合溶解物に、粘着性付与剤(例えばテンペン樹脂)、ゴム系感圧接着性高分子基剤(例えばSIS)を加え、更にISDN(例えば20%酢酸エチル溶液)を加え加温撹拌溶解し、得られた溶液(膏体)を支持体或いは剥離紙上に展延乾燥し、剥離紙又は支持体を貼り合せ、所定の大きさに裁断して製品とする。
以下本発明を実施例に基づき詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下において“部”又は“%”は、重量部又は重量%を意味する。
【0008】
実施例 1
軽質流動パラフィン9部(重量部:以下同じ)、ミリスチルアルコール5部、ミリスチン酸イソプロピル10部及びα−モノイソステアリルグリセリルエーテル1部の混液にテルペン樹脂35部及びスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(SIS)20部を加え、更にイソソルビドジナイトレート(ISDN)の20%酢酸エチル溶液100部を加え、撹拌完全溶解後、乾燥後の厚さが70μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に塗布後乾燥して貼付剤を得た。
実施例 2
実施例1における軽質流動パラフィンを8.5部、α−モノイソステアリルグリセリルエーテルを1.5部にした他は実施例1と同量とし、同様にして貼付剤を得た。
実施例 3
実施例1における軽質流動パラフィンを7.5部、α−モノイソステアリルグリセリルエーテルを2.5部にした他は実施例1と同量とし、同様にして貼付剤を得た。
実施例 4
実施例1におけるミリスチン酸イソプロピル10部の代わりにパルミチン酸イソプロピル10部を用いる他は実施例1と同様にして貼付剤を得た。
実施例 5
実施例1におけるミリスチン酸イソプロピル10部の代わりにセバシン酸ジエチル10部を用いる他は実施例1と同様にして貼付剤を得た。
実施例 6
実施例1におけるミリスチルアルコール5部の代わりにステアリルアルコール5部を用いる他は実施例1と同様にして貼付剤を得た。
実施例 7
実施例1におけるミリスチルアルコール5部の代わりにオレイルアルコール5部を用いる他は実施例1と同様にして貼付剤を得た。
【0009】
比較例 1
軽質流動パラフィン14部、ミリスチン酸イソプロピル10部及びα−モノイソステアリルグリセリルエーテル1部の混液にテルペン樹脂35部及びSIS20部を加え、更にISDNの20%酢酸エチル溶液100部を加え、撹拌完全溶解後、乾燥後の厚さが70μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に塗布後乾燥して貼付剤を得た。
比較例 2
比較例1におけるα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを用いず、その代りにミリスチルアルコール5部を用い、その軽質流動パラフィン10部を用いる他は比較例1と同様にして貼付剤を得た。
比較例 3
比較例1におけるα−モノイソステアリルグリセリルエーテル及びミリスチン酸イソプロピルを用いず、軽質流動パラフィン25部を用いる他は比較例1と同様にして貼付剤を得た。
経皮吸収実験
実施例2と同一の処方での試験サンプル24枚を検体として使用し、ボランティア(24名)に48時間貼付した後、サンプル内のISDN残存量を求めて、放出量を算出した。そして、実際の血中濃度からAUC値〔血漿中濃度時間曲線下面積(area under the blood concentration-time curve)〕を測定した。その結果を表1及び図1に示す。
【0010】
【表1】
【0011】
上記ISDN放出量とAUC値との間に相関関係(y=7.1977x−12.2548 相関係数0.787)が認められた。この関係を用いて、テープ剤中のISDN残存量から放出量を求めることにより、予想AUC値を簡単に算出することができる。
実施例1、2、3、及び比較例1、2、3について予想AUC値を算出した結果を表2に示す。
【0012】
【表2】
【0013】
又、実施例4〜7についても実施例1〜3と同様の結果が得られた。
【0014】
【発明の効果】
本発明における吸収促進剤(B)、(C)、(D)の組合せに関し、吸収促進剤を配合しないものに対して、いずれか一つもしくは二つ配合したものは吸収率が大きくなり、全て配合させることにより更にその効果が増大し、生物学的利用能(バイオアベイラビリティ)が向上するといえる。このことは、製剤の小型化や、投与量を減少させても薬理効果を最大限に発揮させることができ、且つ皮膚刺激などの副作用の軽減化につながる利点が生まれる。
【図面の簡単な説明】
【図1】放出量とAUC値との相関関係を示すグラフである。
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