JPH06104623B2 - 経皮貼剤及びその製造方法 - Google Patents

経皮貼剤及びその製造方法

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JPH06104623B2
JPH06104623B2 JP60285850A JP28585085A JPH06104623B2 JP H06104623 B2 JPH06104623 B2 JP H06104623B2 JP 60285850 A JP60285850 A JP 60285850A JP 28585085 A JP28585085 A JP 28585085A JP H06104623 B2 JPH06104623 B2 JP H06104623B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、比較的長時間にわたる薬剤の皮膚への制御
された投与をもたらすゴムを基礎とする貼剤に関し、こ
の薬剤は特にβ‐遮断薬、ステロイドホルモン、カルシ
ウム拮抗薬及び心臓薬を包含し、この貼剤は改良された
薬剤放出特性、及び貼剤フィルムの開発及び製造におけ
る利点をもたらす。
〔従来の技術〕
水溶剤薬剤が水不溶性マトリクス中に分散して成る製剤
が、該製剤からの薬剤の遅延した放出をもたらすことは
よく知られている。単位時間当り放出される薬剤の累製
量は通常均一マトリクス及び不均一マトリクスの両方に
ついて、経過時間の平方根に比例し、このため放出曲線
は特に製剤の幾何学的構造に依存する。そして、球状系
からフィルム状又は（平面状）系になるに従って、放出
曲線、すなわち単位時間当りに放出される薬剤の曲線は
勾配が小さくなる。すなわち、薬剤は一層長時間にわた
ってほとんど一定速度で放出される。
従って、薬剤が薄い疎水性接着フィルム中に分散してい
る、いわゆる経皮薬剤供給貼剤は、大量に、そして薬剤
の経皮的投与法のために適当な原理において製造され得
る単純な設計概念の医薬製剤である。
しかしながら実際には、このタイプの経皮貼剤は、比較
的長時間にわたる制御された経皮投与のために使用でき
ないことが、従来知られている。貼剤の基剤中及び皮膚
中での薬剤の熱力学的活性は、従来知られており又は提
案されている補助制御物質をもってしても、必要な速度
の薬剤放出を達成するのに適当ではなく、そして特に、
許容される貼剤の大きさにおいて所望の長時間の薬剤放
出を達成するのに適当ではない。
貼剤のフィルム形成成分が吸収することができる量より
も多量の薬剤が貼剤に導入されるなら、接着剤の飽和状
態を維持することができ、同時に一層多くの薬剤の急速
な溶解により貼剤が薬剤を放出する速度が下がらないよ
うに、薬剤が接着マトリクス中に微細に、非晶質に分散
されなければならない。貼剤フィルムを製造するために
一般に使用されるブラシ塗布法に関し、１つの可能性は
フィルム形成剤及び薬剤の両者を有機溶剤中に溶解し、
この溶液をブラシ処理可能な粘度に濃縮し、そして次に
この薬剤含有接着剤溶液を大面積ストリップ上に塗布
し、そしてこれを乾燥することである。しかしながら、
揮発性の、液体の及び／又は結晶性の薬剤がゴム性貼剤
フィルムのために一般に使用される接着製剤と共に使用
される場合、薬剤の制御されないそして再現性にとぼし
い放出、及び接着性の非永続性をもたらす結晶化過程及
び蒸発過程のため、前記の方法は安定性の問題を生じさ
せる。
さらに、このタイプの経皮貼剤の開発は特に困難であ
る。なぜなら、貼剤は、その接着特性のため、及びさら
に関連する１又は複数の薬剤に対するその透過性のため
に最適化されなければならないからである。
〔発明が解決しようとする問題点〕
従って、この発明の目的は、従来知られている経皮貼剤
の上記の欠点を、それらの薬剤放出特性の観点、及びそ
れらの製造及び開発の観点において、特にβ‐遮断薬、
ステロイドホルモン、カルシウム拮抗薬、及び心臓薬、
例えばブプラノロール（bupranolol）、プロパノール
（propanolol）、エストラジオール（estradiol）、ニ
トログリセリン及びイソソルビドジニトレート薬の分野
において克服すること、並びに薬剤の多量の合計量及び
投与の全期間にわたる可能な限り制御された放出を伴
う、再現性ある薬剤放出特性を保証する経皮貼剤を提供
することである。
〔問題点を解決するための手段〕
特に上記の薬剤の皮膚への制御された放出をもたらすた
めのこの発明の経皮貼剤は、すでに知られている経皮貼
剤がそうであるように、コロホニウム（colophonium）
及びその誘導体、β‐ピネンのポリテルペン樹脂、炭化
水素樹脂のごとき樹脂成分と供にポリイソブチレン、ス
チレン‐ブチレン重合体、スチレン‐イソプレン重合
体、スチレン‐エチレン‐ブチレン重合体又はシス‐1,
4-ポリイソプレンのごとき天然ゴム又は合成ゴムを基礎
とするゴム及び接着性樹脂の混合物から成る水不溶性接
着性フィルム（この中に１又は複数の薬剤が溶解し、あ
るいはこの中に１又は複数の薬剤が部分的に溶解してお
りそして部分的に溶解していない状態で存在する）が付
着している不透過性被覆層、及び前記接着性フィルムを
覆うがしかし剥離され得る保護層から成る。この発明の
経皮貼剤は、１又は複数の薬剤のみならず、水中で膨潤
することができる１又は複数のポリマー（水‐膨潤性ポ
リマー）を、該薬剤を含有するゴム及び接着性樹脂の混
合物の３〜30重量％の量において含有し、これらの水‐
膨潤性ポリマーはゴム及び接着性樹脂の該混合物に不溶
性であることを特徴とする。
驚くべきことに、この発明に従って、ゴム及び接着性樹
脂の混合物中に不溶性の水‐膨潤性ポリマーを含有せし
めることにより、単位時間当り薬剤放出の速度が上昇
し、そして特に、放出される薬剤の合計量が100％まで
又はそれ以上増加する。これに対して、文献（Y.W.Chie
n,J.R.Robinson“Sustained and Controlled Release D
rug Delivery Systems,"第４章,255〜256頁,Marcel Dek
ker発行,1978年を参照のこと）から、皮経貼剤技法にお
いて一般に使用される充填材料、例えばシリコン基剤又
は天然ゴムに基くポリマーマトリクス系中二酸化珪素又
は酸素亜鉛は、固体又は気体の拡散定数の低下をもたら
すことが知られている。さらに、製造工程において、水
膨潤性ポリマーの添加により、接着性材料中の薬剤の過
剰量の安定な結合、及び／又はこの発明に従う経皮貼剤
の製造において使用される接着溶液の粘度の上昇が達成
され、そしてさらに接着性フィルムの凝集性及び接着性
が達成される。
この発明に従ってゴム及び接着性樹脂の混合物に添加さ
れる水−膨潤性ポリマーは、ガラクトマンナン、ミクロ
クリスタリンセルロース、トラガカントである。ガラク
トマンナン及びトラガカントはステロイドホルモンであ
るエストラジオールのために特に非常に適当でありそし
て最も好ましく、そしてミクロクリスタリンセルロース
はブプラノロールのため及びニトログリセリンのために
特に非常に適切でありそして最も好ましい。
この発明の特定のそして好ましい具体例に従えば、ゴム
及び接着性樹脂から成るマトリクスは、活性剤及び水‐
膨潤性ポリマーを含有するマトリクス層、活性剤を含有
しているか又は含有していない接着性層、並びに上記２
層曲の分離層に亜分割され、この分離層は、ゴム／接着
性樹脂混合物及びこれに含有される活性剤に完全に透過
性であるが、しかし水‐膨潤性ポリマーに対して完全に
不透過性であるか又は部分的にのみ透過性である。この
分離層を有する態様は、接着性樹脂フィルムが前記マト
リクス層と前記接着相とに亜分割される場合に好まし
い。
下記の例１〜10が示すように、この発明に従ってゴム及
び接着性樹脂の混合物に基礎を置く接着性フィルム中に
使用される水‐膨潤性ポリマーは、親脂性薬剤の薬剤放
出特性に対して決定的な効果を及ぼす。医療的に好まし
い放出曲線は、特定の薬剤のために、水‐膨潤性ポリマ
ーの群からこの発明において特定される生成物の１つを
選択し、これらの生成物の濃度を選択し、そしてこの発
明のために特定される限界内におけるこれらの生成物の
種々の異る結合わせを用いることにより、貼剤のために
異る基材に変えることなく、有利に達成することができ
る。特に、ニトログリセリン及びイソソルビドジニトレ
ートの場合、溶解した形の薬剤を含有する単純な接着テ
ープを用いる場合に、速すぎる制御されない薬剤放出の
危険性並びに安定性、投与量及び取扱における問題を危
険性が存在することが文献に記載されている〔独国出願
公開（DE-OS）3200369を参照のこと〕。従って、医療的
に必要な量は、大面積の貼剤を使用することによって、
又は接着層が薬剤を適切に結合せず、その結果長時間療
法のためには速すぎる速度で薬剤が放出される場合にの
み達成される。
製造目的のために必要なブラシ処理粘度が達成されるま
で貼剤成分が有機溶剤中に溶解され又は分散される従来
の製造方法は、フィルム形成成分の吸収容量より多量の
薬剤が最初に溶解されるため、不安定な過飽和系の形成
を導く場合がある。この場合、特に揮発性物質を用いる
場合、成分の実質的なロスが乾燥工程においてすでに生
じ、そして／又は貯蔵中に過剰の薬剤が接着性フィルム
中に結晶化する。この発明の経皮貼剤においては、蒸発
及び濃縮中に薬剤を結合することができる性質を有する
不溶性生成物を用いることによって迂回される。これは
また、接着性マトリクス内での薬剤の精密な分散を達成
し、そしてフィルム形成成分の飽和溶解性により許容さ
れるのよりも大量の薬剤の導入を可能にする。前記水‐
膨潤性ポリマー又はその上に吸着された活性剤を有する
該ポリマーに対して不透過性であるか又は部分的にのみ
透過性のウエブ上に接着性溶液をブラシ塗布することに
より、接着性層の接着性のため及び／又は医療的理由の
ためにそれが望ましいのであれば、濃度の増加、あるい
はそれぞれ活性成分及び／又は水膨潤性ポリマーの一層
高い濃度が、このゴム接着性樹脂層中に簡単な方法でも
たらされる。
接着性樹脂材料に透過性ウエブ材料の使用は、追加の接
着性層の不要な適用を強制する。この発明の経皮貼剤の
接着性層中に十分な接着性を得るため、又は不透過性層
の適用を可能にするため、水‐膨潤性ポリマー中の濃度
に依存して、そのような追加の接着層が必要かもしれな
い。
この発明の経皮貼剤は次のようにして製造される。ゴム
及び接着性樹脂の混合物の成分を有機溶剤に溶解し、こ
の溶液に薬剤を、ゴム及び接着性樹脂の混合物又はその
溶液中に溶解しない、すなわち接着性フィルムに溶解し
ない、水膨潤性ポリマー（ゴム及び接着性樹脂の混合物
の３〜30重量％の比率）と共に分散せしめ、必要であれ
ばブラシ処理可能な粘度に達するまでの溶剤の幾らかを
蒸発除去した後、前記分散体を、経皮貼剤のための剥離
性保護層の製造のために一般に使用される材料で作られ
た接着性保護フィルム上に塗布し、溶剤のほとんどを蒸
発除去し、経皮貼剤のために一般に使用される材料の被
覆層を適用し、そして得られた貼剤フィルムを意図され
た用途に必要なそして／又はそのために適当な大きさの
貼剤に切断する。これは、ゴム及び接着性樹脂の混合物
の成分を、有機溶剤及び接着性フィルム中に不溶性の水
‐膨潤性ポリマー及び薬剤と共に混合し、その直後にさ
らに、こうして得られた薬剤含有ポリマーマトリクスを
処理する。
必要であれば、分散薬を含有する貼剤材料を塗布する方
法は、単位面積当り特定された塗布量を得るために幾つ
かの段階で実施される。このような場合、分散剤のほと
んどが、次の被覆が適用される前に除去される。
この発明により提案されたタイプの水‐膨潤性ポリマー
により、ゴム貼剤からの薬剤の放出を制御する可能性は
驚くべきものである。例１及び２が示すように、この手
段によって例えば、貼剤中の薬剤の濃度を変えることな
く薬剤の放出速度を上昇せしめることができる。
例 次に例により、本発明を具体的に記載する。以下の例に
おいて、商標名又は商品名により表示した材料のメーカ
ー及び所在地（カッコ内）は次の通りである。
PICCOTAC CBHT:Fa.Herailes B.V.（郵便番号5822;2280
HV Rijswijk,オランダ） ABITOL:Fa.Herailes B.V.（上記） MIGLYOL 812:Chemisch Werke Hls AG（Troisdorf） OPPANOL B 100:BASF Peinchemie（Ludwigshafen） AVICEL pH105:Lehmann und Voss unt Co.（Altesufer 1
9,Hamburg） MEYPROGAT 90:Meyhall Chemical AG（Sonnenwiesenstr.
18,CH-8280 Kreuzlingen） CARIFLEX TR 1107:Rheinische Olefinwerke GmbH（Wess
eling）、又は Deutsche Shell Chemie GmbH（郵便番号5220;65727 Esc
hborn） PICOVER L60:Fa.Herailes B.V.（上記） DERCOLYTE S10:Deutsche Shell Chemie GmbH（上記） KRATON G 1657:Deutsche Shell Chemie GmbH（上記） ONDINA OIL G33:Deutsche Shell Chemie GmbH（上記） LITROL 300:Henkel Industrial Adhesives（Henkelstr.
67,Dsseldorf） AEROSIL 200:Fa.Degussa Werk（79618 Rheinfelden） 例1. 層に形成された分散領域中にミクロクリスタリンセルロ
ースを含有するこの発明のニトログリセリン貼剤を次の
ようにして製造する。
次のものから成る、ニトログリセリン及びミクロクリス
タリンセルロースを含有しない接着性材料を調製する。
ポリイソブチレン（平均分子量900,000〜1,400,000;商
品OPPANOL B 100） :1.018g; 固体脂肪族炭化水素樹脂（商品 PICCOTAC CBHT）:0.91
6g; 水素化ロジン樹脂（商品 ABITOL） :0.916g; エーテル炭化水素基中、中間サイズの鎖のトリグリセラ
イド（商品 MIGLYOL 812） :0.094g; 溶剤としてのn-ヘキサン :32g 。
この生成物を、片面に蒸着されたアルミニウム層を有し
そして両面に接着性層が塗布されている保護層上に塗布
し、溶剤を蒸発せしめた後約4.5mg/cm2の接着層が得ら
れるようにする。こうして得られた接着層上に、ニトロ
グリセリン及びミクロクリスタリンセルロースを含有す
る分散体（マトリクス）層を形成する。この層は約19.2
mg/cm2の単位面積当り重量を有する。
この層は次の成分から成り、上記の接着性層と同様にし
て形成される。
ポリイソブチレン（平均分子量900,000〜1,400,000;商
品OPPANOL B 100） :2.2671g; 固体脂肪族炭化水素樹脂（商品PICCOTAC CBHT）:2.0409
g; 水素化ロジン樹脂（商品ABITOL） :2.0409g; エーテル炭化水素基中、中間サイズの鎖のトリグリセラ
イド :0.2071g; ニトログリセリン‐ミクロクリスタリンセルロース分散
体の5w/w％溶液（ニトログリセリン/AVICEL pH 105の５
％分散体製品） :5.700 g; n-ヘキサン :38g 。
この分散層を不透過性被覆層で被覆した後、得られた貼
剤フィルムを医療用途に適する個々の貼剤に分割する。
例２（比較例） 例１と同様にして製造を行う。但し、ニトログリセリン
とセルロースとのすりつぶし物の代りに、ニトログリセ
リンとラクトースとの５％すりつぶし物を用いる。
薬剤の放出 例１及び２に従って製造された16cm2のサイズの貼剤フ
ィルム片を37℃にて等張塩化ナトリウム溶液中に浸漬
し、そして、それぞれ２、４、６、８、及び24時間後に
放出されたニトログリセリンの量を液体クロマトグラフ
ィーにより測定する。放出媒体の容積は、試験中に皮膚
条件が保持されることを保証するように選択される。
結果を第１図に示す。
例3. 接着性分散体層中の水‐膨潤性ポリマーとしてガラクト
マンナン（商品MEYPROGAT 90）を用いて薬剤エストラジ
オールを含有する貼剤を次のようにして製造する。
エストラジオールを含有し、そして第１表中に挙げられ
た成分及び溶剤比率（配合Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）を有する接
着性材料を、１面にアルミニウムが蒸着されておりそし
て両面が接着性である保護層上に塗布して、溶剤を蒸発
除去した後第１表に示す単位面積当りの重量を有する接
着性フィルムが得られるようにする。
エストラジオール及びガラクトマンナンを含有するこの
接着性層に被覆層を適用した後、この貼剤フィルムを医
療用途に適当な個々の片に分割する。
比較のため、配合Ａ、Ｂ及びＣに対応する組成を有する
がしかしガラクトマンナン成分が除去されている一連の
エストラジオール貼剤も製造した。第２表に、組成及び
使用された溶剤並びにポリマーを含有しないこれらの接
着性フィルムの単位面積当りの重量を示す。第１表に示
された生成物に対する差異は、一部は製造法の必然性に
基き、一部は薬理学的理由に基く。貼剤は、可能な限り
高い活性剤の放出を得る目的で製造された。
イン‐ビトロでの薬剤放出 34℃の温度にて10cm2のサイズの貼剤を用いて、例１及
び２の方法により測定を行った。この発明に従って製造
された貼剤Ａ、Ｂ及びＣからの累積薬剤放出量を、ガラ
クトマンナンを含有しないがその他の点では同一である
比較貼剤Ａ′、Ｂ′及びＣ′からの累積薬剤放出量を第
３表において比較する。
単層構造のエストラジオール貼剤フィルム中に水‐膨潤
性ポリマーとしてガラクトマンナンを含有せしめること
によりエストラジオール（E2）の累積放出量を増加せし
める効果が得られることが明らかである。
イン‐ビボでの薬剤放出 ａ） 上記の配合Ｂに従って製造された10cm2の貼剤１
片、及び ｂ） 上記の配合Ｄに従って製造された10cm2の貼剤２
片を、 ２人の被験者の側胸部に適用した。72時間後に貼剤を除
去し、そして貼剤中に残存するエストラジオール含量を
クロマトグラフィーにより決定した。10cm2の単一貼剤
についてこうして決定されたイン‐ビボ薬剤放出は次の
通りである。
ａ） 被験者１及び配合Ｂ 203 μｇ ｂ） 被験者１及び配合Ｄ 208 μｇ ｃ） 被験者２及び配合Ｂ 92.5μｇ ｄ） 被験者２及び配合Ｄ 110 μｇ。
生物的利用性（Bioavailability） 上記のイン‐ビボ試験において、貼剤を被検者の皮膚に
適用する48、38、24及び14時間前、並びに直前に血液サ
ンプルを集めた。被験者の血漿中のエストラジオール濃
度を放射免疫法により決定した。貼剤を適用した後10、
24、34、48、58、及び72時間目に血液サンプルを集め、
そしてやはり血漿中のエストラジオール濃度を放射免疫
法により測定した。平均して、被験者の血漿中のエスト
ラジオールの次のような増加が決定された（10cm2の１
貼剤当り）。
ａ） 被験者１及び配合Ｂ 6.45 pg/ml ｂ） 被験者１及び配合Ｄ 6.65 pg/ml ｃ） 被験者２及び配合Ｂ 3.91 pg/ml ｄ） 被験者２及び配合Ｄ 1.47 pg/ml。
これらの結果は次のことを示す。
◎ エストラジオール貼剤の適用が、ヒトの血漿中での
エストラジオール濃度の増加をもたらす。
◎ エストラジオール含量の減少、しかしガラクトマン
ナン含量の増加（例３の配合Ｄに対する配合Ｂ）は、イ
ン‐ビボで増加した平均血中エストラジオール濃度を示
した。
例4. 接着性分散体層中の水‐膨潤性ポリマーとしてミクロク
リスタリンセルロース（製品AVICEL pH 105）を含有す
る、薬剤ブプラノロールを投与するためのこの発明の貼
剤を次のようにして製造する。
ブプラノロールを含有しそして第４表に示した成分（配
合Ａ）から成るゴム／接着性材料を、逐次段階的に、一
面がアルミニウム蒸着されておりそして両面が接着性で
ある保護層に、溶剤を蒸発除去した後に14.7mg/cm2の接
着性フィルムが得られるように塗布する。
不透過性被覆層を適用することにより、ブプラノロール
及びミクロクリスタリンセルロースを含有する上記の接
着性層を覆った後、貼剤フィルムを医療用途に適する個
々の片に分割する。
例5.（比較例） 例４に従って製造を行う。但し、水‐膨潤性ポリマーと
してミクロクリスタリンセルロースを用いない。得られ
たフィルム中の単位面積当り重量は13.5mg/cm2である。
接着性マトリクス層中に使用される溶剤の組成及び量は
第４表の通りである。
薬剤の放出 ニトログリセリン含有貼剤について、例１に記載したよ
うにして決定を行う。この発明及び例４に従うブプラノ
ロール貼剤の累積放出量及び例５に従うミクロクリスタ
リンセルロースを含有しない貼剤のそれを第５表におい
て比較する。
示されているように、単層ブプラノロール貼剤フィルム
への水‐膨潤性ポリマーとしてのミクロクリスタリンセ
ルロースの添加は、活性剤の放出の累積速度の増加をも
たらす。
例6. 水中で異る程度に膨潤するポリマーを含有するゴム基材
エストラジオール貼剤を次のようにして製造する。
第６表に示す成分及び溶剤比率（配合Ａ、Ｂ、及びＣ）
を含んで成る、エストラジオール含有接着性材料を、１
面にアルミニウムが蒸着されておりそして両面が接着性
である保護層に、溶剤を蒸発除去した後に第６表に示す
単位面積当り重量の接着フィルムが得られるように、塗
布する。
不透過性被覆層を適用してエストラジオール及び膨潤性
材料を含有する上記の接着性層を覆った後、貼剤フィル
ムを医療用途に適する個々の片に分割する。
第７表は、室温にて飽和水蒸気雰囲気中での水吸収の時
間変化を検体の重量の％として示す。
薬剤の放出 第２図は、エラストジオール絆創膏6A〜6Cの時間経過を
示す。例１に記載したようにして測定を行った。但し、
5cm2のサイズの貼剤及び34℃の温度を用いた。このグラ
フは、使用される水‐膨潤性ポリマーのタイプへの薬剤
放出の依存性を明瞭に示す。
第７表との比較は、使用されたポリマー材料の水吸収容
量の増加に従って薬剤の放出が増加することを示してい
る。
例7. 水‐膨潤性ポリマーとしてのミクロクリスタリンセルロ
ースを含有するプロプラノロール貼剤を次のようにして
製造する。
プロプラノロール含有接着性材料は追の成分から成る。
プレプラノロールミクロン 1.1 ミクロクリスタリンセルロース（製品 AVICEL pH 10
5） 1.2 g ポリスチレン／ポリエチレン‐ブチレン／ポリスチレン
３元ブロック共重合体（製品KRATON G1657） 3.71g 固体芳香族炭化水素樹脂（製品 PICCOVER L60） 5.5 g 液体炭化水素混合物（製品 ONDINA OIL G33） 1.7 g 1,2-プロパンジオール 0.34g スペシャルベンジン 80-100 30 g 上記の接着性材料を、逐次的に、１面にアルミニウムが
蒸着されておりそして両面が接着性である保護層に、溶
剤を蒸発せしめた後に約13.1mg/cm2の接着性フィルムが
得られるように塗布する。不透過性被覆層を適用してプ
ロパノロール及び膨潤性材料を含有する上記の接着層を
覆い、そして貼剤フィルムを医療用途に適する個々の片
に分割する。
薬剤の放出 34℃にて、例１に記載したのと同様にして決定を行う。
例７のプロパノロール絆創膏の累積薬剤放出量は、２、
４、８、及び24時間においてそれぞれ5.64、11.31、20.
0、及び26.79mg/25cm2（２回の測定の平均値）であると
決定された。
例8. 単層マトリクス中に活性成分としてのベラパミル及び水
‐膨潤性ポリマーとしてのガラクトマンナン（製品MEYP
ROGAT 90）を含有する貼剤を次のようにして製造する。
次の成分から成り、ガラクトマンナンを含有しない接着
性材料を調製する。
ポリイソブチレン（平均分子量900,000〜1,400,000;商
品OPPANOL B100） 1.08g 固体芳香族炭化水素樹脂（商品PICCOVAR L60） 1.35g ポリテルペン樹脂（商品DERCOLYTE S10） 0.96g ポリエチレングリコール（平均分子量300;商品LITROL 3
00） 0.24g ベラパミル及び二酸化珪素（商品AEROSIL 200）の1:1混
合物 0.30g 溶剤としてのスペシャルベンジン 80-100 10.0 g この接着性材料を、１面にアルミニウムが蒸着されてお
りそして両面が接着性である保護層に、溶剤を蒸発除去
した後に約1.3mg/cm2の単位面積当り接着性フィルムが
得られるように塗布する。こうして調製されたこの接着
性フィルムの上に、ガラクトマンナン含有マトリクス層
を塗布して、単位面積当り重量を約16.6mg/cm2とする。
このマトリクス層の調製は、同様にして次の成分から行
う。
ポリイソブチレン（平均分子量900,000〜1,400,000;商
品OPPANOL B 100） 10.8g 固体芳香族炭化水素樹脂（商品BICCOVAR L 60） 13.5g ポリテルペン樹脂（商品DERCOLYTE S10） 9.6g ポリエチレングリコール（平均分子量300;商品LITROL 3
00） 2.4g ガラクトマンナン（商品MEYPROGAT 90） 1.5g ベラパミル及び二酸化珪素（商品AEROSIL 200）の1:1混
合物 12.0g 溶剤としてのスペシャルベンジン 80-100 100.0g 得られたフィルムを不透過性被覆層で覆い、そしてこの
最終フィルムを医療的必要性に従って片に切断する。
例9.（比較例） 例８に記載したのと同様にして製造を行う。但し水‐膨
潤性ポリマーとしてのガラクトマンナンを使用しない。
イン‐ビボでの薬剤の放出 例８及び９に従って製造された5cm2の貼剤を被験者の前
腕の内側に固定する。適用の24時間後、貼剤を剥離し、
そして貼剤中に残留するベラパミルの量をクロマトグラ
フィーにより決定する。放出されたベラパミルの量は、 ａ） 例８の貼剤（ガラクトマンナンを含有する）につ
いては0.31mg/cm2であり、そして ｂ） 例９の貼剤（ガラクトマンナンを含有しない）に
ついては0.15mg/cm2であった。
これらの結果は、ベラパミルのイン‐ビボ薬剤放出の量
が、他の点では同一の貼剤中に水膨潤性ポリマーである
ガラクトマンナンを使用することにより倍化することを
示している。
例10. 接着性マトリクス層中に活性剤としてのブプラノロール
及び水‐膨潤性ポリマーとしてのミクロクリスタリンセ
ルロース（製品AVICEL pH 105）を含有する貼剤を次の
ようにして製造する。
次の成分から成るブプラノロール含有ゴム／接着性樹脂
材料を調製する。
ブプラノロール 6.0 g ミクロクリスタリンセルロース（製品ALICEL pH 105）
6.0 g ポリイソブチレン（製品OPPANOL B100） 18.55g 固体芳香族炭化水素樹脂（製品PICCOVER L60）33.45g 液体炭化水素混合物（製品ONDINA OIL G33） 11.1 g 1,2-プロパンジオール 1.7 g スペシャルベンジン 80-110 191.15g。
ブプラノロールを含有しそして上記の成分及び溶剤比率
を含んで成る接着性材料を、１面にアルミニウムが蒸着
されておりそして両面が接着性である保護層上に、溶剤
を蒸発除去した後に約15.4mg/cm2の単位面積当り重量の
接着性フィルムが得られるように塗布する。不透過性被
覆層を適用してブプラノロール及びミクロクリスタリン
セルロースを含有する上記の接着性層を覆った後、貼剤
フィルムを医療用途のために適当な個々の片に分割す
る。
イン‐ビトロでの薬剤の放出 34℃にて、薬剤放出媒体としてリン酸緩衝液（pH5.5）
中で16cm2の貼剤を用いて、例１に記載したようにして
結果を得る。２、４、８、及び24時間後の活性剤の累積
放出量はそれぞれ3.12、4.30、5.89、及び10.44mgであ
った。
イン‐ビボでの薬剤の放出 ６人の被験者のそれぞれの側胸部に、合計３日間にわた
り24時間ごとに、例10に従って製造された25cm2の貼剤
を与えた。24時間ごとに貼剤を剥離し、そしてブプラノ
ロールの残留含量をクロマトグラフィーにより決定し
た。活性剤の個体ごとの放出量の平均値は、それぞれ1
3.49、11.26、13.70、10.44、14.76、及び12.81mg/cm2/
24時間であった。これらの個体間の平均値は、貼剤当り
12.74±1.84mg（ｎ＝３×６）ブプラノロールであっ
た。
この試験は、イン‐ビボ薬剤放出の良好な再現性、及び
16.31mg/25cm2/24時間の対応するイン‐ビトロ値（＝1
0.44mg/25cm2/24時間；上記参照のこと）との比較的良
好な対応を示す。
生物的利用性 上記のイン‐ビボ試験において、貼剤の適用後６、12、
24、36、48、60、及び72時間後に血液サンプルを集め、
そしてブプレノロールの血漿中濃度を放射免疫法により
決定した。結果を第３図に示す。
この連続的薬剤放出によって、３日間の適用期間にわた
って一定のプラズマレベルが得られる。
【図面の簡単な説明】
第１図はミクロクリスタリンセルロースを含有するこの
発明の貼剤とラクトースを含有する対照貼剤からのニト
ログリセリンの放出曲線を示すグラフである。 第２図は、ガラクトマンナン、トラガカント、又はミク
ロクリスタリンセルロースを含有する貼剤からのエスト
ラジオールの放出曲線を示すグラフである。 第３図はミクロクリスタリンセルロースを含有するこの
発明の貼剤を適用した場合の、ブプラノロールの血漿中
レベルを示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭55−2604（ＪＰ，Ａ) 仙石忠良他編「改稿版 最新薬剤学」 （昭37．４．10）廣川書店，248〜250頁

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヒトの皮膚に薬剤の制御された放出をもた
    らす経皮貼剤であって、１又は複数の薬剤が完全に又は
    部分的にその中に溶解するゴム及び接着性樹脂材料から
    作られた水に不溶性の接着性フィルムが付着している被
    覆層、及び該接着性フィルムを被覆するための剥離可能
    な保護層を有し、そして前記ゴム及び接着性樹脂材料中
    の前記１又は複数の薬剤が、水中で膨潤することができ
    そして前記接着性フィルムに不溶性のポリマーと一緒に
    存在し、該ポリマーとして、前記ゴム及び接着性樹脂混
    合物に対して３〜30重量％の量のガラクトマンナン、ミ
    クロクリスタリンセルロース又はトラガカントを使用す
    ることを特徴とする経皮貼剤。
  2. 【請求項２】前記薬剤が、β−遮断薬、ステロイドホル
    モン、カルシウム拮抗薬及び心臓−作用薬から成る群か
    ら選択される化合物であることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項に記載の経皮貼剤。
  3. 【請求項３】水中で膨潤することができる前記ポリマー
    がガラクトマンナンであることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項又は第２項に記載のエストラジオール用の経
    皮貼剤。
  4. 【請求項４】水中で膨潤することができる前記ポリマー
    がミクロクリスタリンセルロースであることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項又は第２項に記載のブプレノロ
    ール用の経皮貼剤。
  5. 【請求項５】水中で膨潤することができる前記ポリマー
    がミクロクリスタリンセルロースであることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項又は第２項に記載のニトログリ
    セリン経皮貼剤。
  6. 【請求項６】水中で膨潤することができる前記ポリマー
    がミクロクリスタリンセルロースであることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項又は第２項に記載のフロプラノ
    ール用の経皮貼剤。
  7. 【請求項７】ヒトの皮膚に薬剤の制御された放出をもた
    らす経皮貼剤であって、１又は複数の薬剤が完全に又は
    部分的にその中に溶解するゴム及び接着性樹脂材料から
    作られた水に不溶性の接着性フィルムが付着している被
    覆層、及び該接着性フィルムを被覆するための剥離可能
    な保護層を有し、そして前記ゴム及び接着性樹脂材料中
    の前記１又は複数の薬剤が、水中で膨潤することができ
    そして前記接着性フィルムに不溶性のポリマーと一緒に
    存在し、該ポリマーとして、前記ゴム及び接着性樹脂混
    合物の３〜30重量％の量のガラクトマンナン、ミクロク
    リスタリンセルロース又はトラガカントを使用すること
    を特徴とする経皮貼剤の製造方法であって、前記ゴム及
    び接着性樹脂混合物の構成成分を有機溶剤に溶解し、そ
    してこの溶液に前記薬剤を、前記ゴム及び接着性樹脂材
    料の重量に対して３〜30重量％の量の前記ポリマーと共
    に分散せしめ、そして所望により前記溶剤の一部分を蒸
    発除去した後、この分散体を接着性を有する保護層上に
    被覆し、この後溶剤の大部分を蒸発除去し、被覆層を適
    用し、そしてこうして得られた貼剤フィルムを療法用途
    に必要な大きさの片に分割することを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】前記薬剤がエストラジオールであり、そし
    て前記ポリマーがガラクトマンナンであることを特徴と
    する特許請求の範囲第７項に記載の方法。
  9. 【請求項９】前記薬剤がブプラノロールであり、そして
    前記ポリマーがミクロクリスタリンセルロースであるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】前記薬剤がニトログリセリンであり、そ
    して前記ポリマーがミクロクリスタリンセルロースであ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載の方
    法。
  11. 【請求項１１】前記薬剤がプロプラノロールであり、そ
    して前記ポリマーがミクロクリスタリンセルロースであ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載の方
    法。
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