CS270207B2

CS270207B2 - Method of efficient substance's released quantity increase

Info

Publication number: CS270207B2
Application number: CS859647A
Authority: CS
Inventors: Gunter Dr Cordes; Michael Dr Dipl Chem Wolf
Original assignee: Schwarz Gmbh
Priority date: 1984-12-22
Filing date: 1985-12-20
Publication date: 1990-06-13
Also published as: FI855124L; GR853101B; DK596085A; FI82602B; PH22931A; KR930002272B1; EP0186019B1; ATE95430T1; AU576650B2; HUT40581A; IE60569B1; JPS61155321A; KR860004638A; CA1255592A; IE853282L; DD243856A5; FI82602C; YU46517B; JPH06104623B2; EP0186019A3

Description

Předložený vynález se týká formulací náplastí na bázi kaučuku, pro řízenou transkutánní aplikaci účinných látek, zejména beta-blokátorů, steroidních hormonů, antagonistů vápníku a léčiv působících na srdeční činnost, trvající delší dobu, na kůži, se zlepšenými vlastnostmi uvolňování účinné látky, jakož i vykazujících přednosti co se týká vývoje a výroby náplastových filmů.

Přípravky, u nichž jsou účinné látky rozpustné ve vodě, dispergovány v matrici, která je ve vodě nerozpustná, vedou jak známo к opožděnému uvolňování účinné látky z přípravku. Množství účinné látky uvolňované kumulativně za časovou jednotku, jsou zpravidla jak и homogenních, tak i u heterogenních systémů matric úměrná druhé odmocnině času, přičemž forma uvolňování je mimo jiné závislá na geometrii tvaru podávaného přepravku. Tak se při přechodu od kulového systému к systému tvaru filmu nebo plošnému systému získá křivka, reprodukující průběh uvolňování účinné látky za časovou jednotku, která se stále více zplošťuje, t.zn., že účinná látka nebo účinné látky se uvolňují po. stále se zvětšující časové údobí prakticky v konstantním množství.

Tak zvané léčivé náplasti, u nichž jsou účinné látky rozděleny v tenkých hydrofóbních lepících filmech, představují tedy koncepčně jednoduché, sériové vyrobitelné farmaceutické přípravky pri účinné látky, které se v zásadě hodí pro transkutánní aplikaci účinných látek.

Náplasti, obsahující účinné látky, tohoto druhu, známé až dosud ze stavu techniky se ale v praxi nedají používat pro kontrolovatelný transkutánní přívod účinné látky, trvající po delší dobu. Tak thermodynamická aktivita účinné látky v náplasfovém základu včítaje v to i kůži, nestačí pro pomocné ovládání až dosud známé do té míry, aby se dosáhlo potřebného množství uvolňované účinné látky a zejména potřebného uvolňování účinné látky po požadované časové údobí při velikosti náplasti, která by byla ještě akceptovatelná.

Jestliže se do takovéto náplasti vpracuje větší množství účinné látky než odpovídá . sorpčním schopnostem součástí náplati, tvořících film, pak musí být účinná látka rozdělena v lepící matrici co nejjemněji až amorfně, aby se rychlým dodatečným rozpouštěním po dobu aplikace udržel co možná nejvíce stav nasycení lepidla citlivého na tlak a tímto způsobem se udržel stupeň úbytku rychlosti uvolňování účinné látky z náplasti co nejmenší. Jedna možnost, vztahující sé к běžnému způsobu natírání při výrobě filmů náplastí spočívá v tom, že se filmotvorné Činidlo rozpustí společně s účinnou látkou v organickém rozpouštědle, roztok se zahustí až na viskozitu při níž se může natírat a roztok lepidla obsahující účinnou látku se potom rozetře na velkoploché pásy a usuší. Tento způsob vede ale u snadno těkavých, kapalných nebo krystalických účinných látkách u lepících formulací obvyklých u kaučukových náplastových filmů к problémům týkajících se stabilizace, podmíněných dodatečnými procesy krystalizace a odpařování, které vedou к nekontrolovatelnému a nereprodukovatelnému uvolňování účinné látky a zhoršení lepících vlastností.

Galenický vývoj náplastí s účinnými látkami, tohoto druhu, se v praxi utvářel velmi obtížně kromě toho i proto, že je nutnájaptimalizovat recepturu náplastí jak s ohledem na jejich lepící vLastnosti ták 1 s ohledem na propustnost pro tu Či onu účinnou látku popřípadě účinné látky.

Úlohou předloženého vynálezu je překonat vpředu uvedené nedostatky dosavadních náplastí* obsahujících účinné látky, zejména pro oblast beta-blokátorů, steroidních hormonů, antagonistů vápníku a látek ovlivňujících srdeční činnost jako je bupranolol, propranolol, estradiol, nitroglycerin nebo isosorbitdinitrát, především co se týká uvolňování účinné látky, zejména jejího uvolňovaného množství, zvýšení viskozity, schopnosti nasákávat vodu a zlepšení přilnavosti transdermálních terapeutických systémů.

CS 270 207 B2

Podstata způsobu zvýšení uvolňovaného množství účinné látky, zvýšení viskozity, schopnosti nasákávat vodu a zlepšení přilnavosti transdermálních terapeutických systémů přídavkem pomocné látky, spočívá v tom, že jako pomocná látka se použije polysacharid botnající ve vodě a nerozpustný v pojidlové hmotě nebo směs takovýchto polysacharidů v množství 3 až 30 4 hmot, vztaženo na hmotnost pojivá.

Náplast obsahující účinné látky, pro kontrolované uvolňování zejména v předu uvedených látek na kůži, sestává z nerozpustné krycí vrstvy, s touto spojeného, ve vodě nerozpustného lepícího filmu, sestávajícího ze směsi kaučuku a hmoty lepící pryskyřice na bázi přírodních nebo syntetických kaučuků jako například polyisobutylenu, polymerů styren-butadienu, polymerů styren-isoprenu, polymerů styren-ethylen/butylenu a cis-1,4-polyisoprenu, jakož i podílu pryskyřice například kalafuny a jejich derivátů, polyterpenových pryskyřic a 0-pinenu, uhlovodíkových pryskyřic, ve kterých je rozpustná účinná látka nebo ve kterých je účinná látka popřípadě účinné látky, přítomné nebo přítomné v částečně rozpuštěném a částečně nerozpuštěném stavu a z ochranné vrstvy, kryjící lepící film, která se dá opět oddeliti. Náplast obsahující účinné látky obsahuje jeden nebo více ve vodě botnajících polymerů v množství 3 až 30 % hmot., vztaženo na směs hmoty kaučuku a lepící pryskyřice, obsahující účinnou látku.

Vestavbou polymerů, botnajících ve vodě, jako plniva, které jsou ve hmotě kaučuku/ lepivé pryskyřice nerozpustné, se množství účinné látky uvolněné za Časovou jednotku a zejména celkové uvolněné množství zvýší o 100 a více procent. Naproti tomu je z literatury známo - srovn. Y.W.Chien in J.R.Robinson ”Substained and Controlled Release Drug Oelivery Systems, kap. 4, str. 255 - 256, Marcel Dekker - nakladatelství 1978 - že plniva obvyklá v technologii náplastí jsou například dioxid křemičitý a oxid zinečnatý v systémech polymerních matric na bázi silikonu popřípadě přírodního kaučuku vedou ke snížení difúzních koeficientů pevných a plynných látek. Kromě toho se při výrobě dosáhne přísadou polymerů botnajících ve vodě stabilní vazby převážné části účinné látky nacházející se v lepící hmotě a/nebo zvýšení viskozity lepícího roztoku použitého při výrobě náplastí, obsahujících účinné látky, jakož i zlepšení koherence a přilnavosti lepíčího filmu.

Příklady polymerů botnajících ve vodě, přidávaných do hmoty kaučuku/lepící pryskyřice u náplastí, obsahujících účinné látky, jsou produkty jako například galaktoma, produkty celulózy, tragant, polyglykosidy, polyvinylpyrrolidony, jemně práškované polyamidy, ve vodě rozpustný polyakrylamid, carboxyvinylpolymery, produkty řas podobné agaru, směsné polymery z methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové, guar-guma, typy jako hydroxypropylguarová guma nebo guarová moučka, gummi arabicum /arabská guma/, dextrin a a dextran, mikrobiologicky získaná polýsacharidová guma jako polysacharid 8 1459 nebo ve vodě dobře rozpustné typy koltrol popřípadě synteticky získané polysacharidy jako produkt ficoll, deriváty methylglukózy, hydroxymethylpropylcelulóza, deriváty kyseliny polygalakturové jako pěktin nebo amidovaný produkt pektinamid.

Při tom jsou výhodné galaktóza, mikrokrystalická celulóza a tragant. A především pak jsou výhodné galaktomana a tragant pro steroidní hormon estradid, mikrokrystalická celulóza pro kupranol a nitroglycerin.

Lepící film z hmoty kaučuku/lepící pryskyřice se může rozdělit do jednovrstvé zásobní vrstvy z hmoty kaučuku/lepící pryskyřice., obsahující účinnou látku a ve vodě botnající polymery a vrstvy substrátu lepidla, uspořádané zde jako ochranná vrstva a obsahující popřípadě účinnou látku a mezi zásobní vrstvou a substrátovou vrstvou lepidla se nachází dělící vrstva, která je propustná pro hmotu sestávající z kaučuku a lepící pryskyřice a z ní rozpuštěnou účinnou látku a nepropustná nebo jen Částečně propustná pro polymer botnající ve vutlů. Γογπι.ί provedení s dělící vrstvou je výhodná, když lepící film je rozdělen mezi zásobní vrstvu a vrstvu sorbentu lepidla.

CS 270 207 B2

Jak ukazují následující příklady 1 až 10, ovlivňují polymery, botnající ve vodě, použité podle vynálezu, v lepících filmech na bázi hmoty sestávající z kaučuku a lepící pryskyřice rozhodující měrou vlastností uvolňování lipofilních účinných látek. Terapeuticky požadovaná forma uvolňování se dá získat pro danou účinnou látku výhodně volbou podle vynálezu použitého produktu ze skupiny polymerů botnajících vodou, koncentrací tohoto produktu a kombinací těchto produktů v rozmezí daném vynálezem, aniž by bylo nutné měnit základ náplasti.

Právě v případě nitroglycerinu a isosorbitdinitratu vzniká u jednoduchých lepících pásů, ve kterých je účinná látka přítomna v rozpuštěné formě, podle údajů literatury, nebezpečí rychlého, nekontrolovatelného uvolňování jakož i problémů se stabilitou, dávkováním a manipulací /srovn. DE-0S.3 200 369/. Terapeuticky potřebné množství se dá potom dosáhnout pouze použitím velRochých náplastí nebo lepící podložka není schopna účinnou látku dostatečně vázat, takže uvolňování účinné látky v příliš krátké době vede к dlouhodobému léčení. *

Obvyklé způsoby výroby, při kterých se složky náplasti rozpouští popřípadě dispergují v organických rozpouštědlech až do dosažení - technicky nezbytné viskozity pro natírání, mohou tímto vést к vytvoření nestabilních přesycených systémů a to tím, že se rozpustí více účinné látky než odpovídá sorpční schopnosti filmotvorných součástí. V tomto případě dochází zejména и snadno těkavých látek již během sušení ke značnému snížení obsahu, popřípadě přebytečný podíl účinné látky, vykrystaluje při skladování v lepícím filmu. Těmto problémům se lze и náplastí obsahujících léčivé látky, podle vynálezu, vyhnout použitím takových nerozpustných látek, které jsou schopny účinnou látku při odpařování vázat. Tím se současně dosáhne jemného rozdělení účinné látky v lepící matrici a je možné vypracovat množství účinných látek převyšující nasycení filmotvorných složek. Natíráním lepícího roztoku na tkáň, která je pro polymery botnající ve vodě popřípadě adsorbáty účinné látky na těchto produktech nepropustná nebo jen částečně propustná, se kromě toho dosádne, v případě, že je to z technických důvodů týkajících se lepení a/nebo biofarmaceutických důvodů nezbytné, jednoduchým způsobem nakoncentrování a odstupňování koncentrace účinných složek a/nebo produktů botnajících ve vodě ve hmotě sestávající z kaučuku a samolepící hmoty.

Použití tkaninových materiálů propustných pro lepící hmotu ušetří například nanášení přídavné lepící vrstvy, která je v závislosti na koncentraci produktů botnajících ve vodě pro nanášení nepropustné krycí vrstvy nebo pro dostatečné držení na kůži nezbytná.

Schopnost řízení uvolňování účinné látky z kaučukových rfáplastí pomocí polymerů botnajících ve vodě, podle vynálezu je překvapivá. Jak ukazují příklady 1 a 2 lze tímto zvýšit například rychlost uvolňování aniž by bylo nutné změnit koncentraci účinné látky v náplasti. ·

Příklad 1 ·

Kaučukpvá náplast s nitroglycerinem podle předloženého vynálezu s mikrokrystalickou celulózou ve vrstevnaté disperzní oblasti se vyrobí .následujícím způsobem :

Adhezní lepící hmota prostá nitroglycerinu a celulózy sestávající z

1,018 g polýisobutylenu / s průměrnou molekulární hmotností 900.000 až 1.400.000; produkt Oppanol В L00/,

0,916 g pevné pryskyřice z alifatických uhlovodíků /produkt Piccotac СВНТ/,

0,916 g hydrogenované /ztužené/ kalafuny / produkt Abitol/

0,094 g triglyceridu / produkt Myglyol 812 / jako rozpouštědla /, g hexanu jako rozpouštědla se nanese na ochrannou vrstvu, na jejíž jedné straně je napařena vrstva hliníku a po obou

CS 270 207 B2 stranách nelepivou, tak, aby se po odpaření rozpouštědla získal lepící film asi 4,6 mg/ 2 cm . Na takto vyrobený vazný lepící film se nakašíruje disperzní vrstva obsahující nitroglycerin a celulózu, s plošnou hmotností asi 19,2 mg/cm .

Výroba této vrstvy se provádí analogicky :

2,2671 g polyisobutylenu / průměrné molekulární hmotnosti 900.000 až 1,400.000;

produkt Oppanol В 100 /,

2,0409 g pevné pryskyřice z alifatických uhlovodíků /produkt Piccotac СВНТ/,

2,049 g ztužené kalafuny /produkt Abitol/,

0,2071 g triglyceridu / produkt Myglyol 812 / jako rozpouštědla/,

5,700 g 5 % /G/G-nitroglycerinu rozetřeného na celulóze / produkt 5 % nitroglycerinu rozetřeného na Avicelu pH 105/, g hexanu.

Po zakrytí disperzní vrstvy nepropustnou krycí vrstvou se získaný náplastový film rozdělí v souladu s terapeutickými požadavky na jednotlivé kusy.

Příklad 2 /srovnávací příklad/ _t

Výroba se provádí stejně jako v příkladu 1, ale s rozetřením 5 % nitroglycerinu na lektóze místo rozetření nitroglycerinu.na celulóze.

Uvolňování účinné látky :

cm² velké náplasfové filmy, vyrobené podle příkladů 1 a 2, se namočí do isotonického roztoku chloridu sodného teploty 37°. C a uvolněné množství nitroglycerinu se určuje kapalinovou chromatografii po 2, 4, 6, 8 a 24 hodinách. Objem uvolňovacího prostředí se volí tak, aby po celou dobu trvání pokusu byly dodrženy podmínky poklesu.

Výsledek je zobrazen na obr. 1.

Příklad 3

Náplast obsahující jako účinnou látku estradiol, s galaktomanou / proukt Meyprogat 90/ jako polymerem botnajícím ve vodě v lepící vrstvě disperze se vyrobí následovně :

Vazná lepící hmota, obsahující estradiol, sestávající ze složek a podílu rozpouštědla, uvedených v tabulce 1 /viz receptury A, 8, C, 0/ se nanese na ochrannou vrstvu, napařenou na jedné straně hliníkem a po obou stranách vytvořenou jako nelepivou, tak, aby se po odpaření rozpouštědla získal lepící film s plošnou hmotností uvedenou v tabulce 1.

Po zakrytí vazné lepící vrstvy, obsahující estradiol/galaktomanu,* nerozpustnou krycí vrstvou, se náplastové filmy rozdělí v souladu s terapeutickými požadavky na jednotlivé kusy.

Tabulka 1 : formulace výrobku estradiolové náplasti obsahující galaktomanu . 2

Složka . množství / g / 1000 cm / receptura

	A	В	c	D
17 0-estradiol mikron.	’ 0,42	0.3	0,27	0,5
/velikost částic < 9um/
galaktomana .	1.5	0,9	0,9	0,5
/produkt Meyprogat 90/
pólyisobutylen	3,0	-	-	-

/produkt Oppanol 8 100/

CS 270 207 02

	A	В	C	D
ztužená kalafuna /produkt Abitol/ pevná hydrogenovaná pryskyřice	3.0		1,5
z uhlovodíků /produkt Piccotac СВН1/	3,0
Trojblokový kopolymer polystyren-polyisoprenpolystyrenu /produkt Cariflex TR 1107/ pevná pryskyřice z aromatických		1.7	1,7	1.7
uhlovodíků /produkt Piccovar L 60/	—	2,2	2,2	2,2
pólyterpenová pryskyřice /produkt Oercolyte S 10/	-	1.5	-	1.5
1,2-propandiol	0,5	0,15	0,15	0.2
triglycerid /produkt Miglyol 812/	0,5	—	-	-
specielní benzin jako rozpouštědlo	64	19	19	19
plošná hmotnost	11,9	6,75	6,72	6,60
Pro srovnání byly vyrobeny v	souladu s recepturami A až	C analogicky	sestavené estra

diolové náplasti, avšak bez přísady galaktomany. Tabulka 2 udává složky a plošné hmotnosti těchto lepících filmů bez plniv. Odchylka v kvantitativním složení oproti estradiolovým náplastím uvedeným v tabulace 1 je zčásti podmíněna* technologicky a zčásti farmaceuticky: lepící filmy prosté plniva byly v gálenickém měřítku vyrobeny s cílem dosáhnout co možná největšího uvolňování účinné látky.

Tabulka 2 : Složení estradiolových náplastí prostých galaktomany
Složka	množství / g A'	2 / 1.000 cm / receptura
B.'	c'
17 O-estradiol mikron, /velikost částic < 9 um/	0,59	0,51	0,51
polyisobutylen /produkt Oppanol В 100/	1.95	-	-
ztužená kalafuna	2-,34	-	1,19
/produkt Abitol/
pevná hydrogenovaná pryskyřice z uhlovodíků /produkt Piccotac СВНТ/	2.34
trojblokový kopolymer polystyren-polyisoprenpolystyren . /produkt Cariflex TR 1107/		1,32	1,32
pevná pryskyřice z aromatických uhlovodíků /produkt Piccovar L 60/		1,90	1,98
pólyterpenová pryskyřice /produkt Dercolyte S 10/ 1,2-propandiol		1,19

CS 270 207 82

	A '	B'	c'
triglycerid	0,39	-	-
/produkt Miglyol 812/
plošná hmotnost	7,8	5,1	5,1

Uvolňování účinné látky in vitro :

Stanovení se provádí stejným způsobem jaký byl popsán v příkladu 1 popřípadě 2 za použití náplastí velkých 10 cm² a při teplotě 34° C. Kumulativní uvolňovaná množství z náplastí A až 0 podle vynálezu a ze srovnávacích náplastí AaŽ C prostých galaktomany avšak jinak kvalitativně stejného složení jsou proti sobě postavena v tabulace 3.

Jak lze vidět, vyvolává přísada galaktomany jakožto polymeru botnajícího ve vodě v jednovrstevnatě vytvořených estradiolových náplastí zvýšení kumulativně uvolňovaného množství estradiolu /=Е₂/.

Tabulka 3 : E₂ - uvolňování /ug/10 cm /, n = 2 doba /h/ receptura

	A	A'	В	в'	С	С'
2	47,4	17,5	42,7	35,3	- 70,1	36,6
4	79,1	33,7		./.	./.	./.
6	108,2	./.		./.	./.	./.
8	./.	55,4		./.	./.	./.
24	252,1	123,4	323,3	.182,1	395,4	229,9

Uvolňování účinné látky in vivo : *

Dvěma vyšetřovaným pacientům byly na postranní část hrudníku aplikovány а/ 1 náplast , 9 a 10 cm , vyrobená podle příkladu 3, receptura В hf 2 náplasti á 10 cm , vyrobené podle příkladu 3, receptura D. Po 72 hodinách byly náplasti sejmuty a v nich zbývající obsah estradiolu byl stanoven chromatograficky. Takto , 2 vyhodnocená množství uvolněné látky, vztažené na 1 náplast a 10 cm , činila :

a/ 203 ug - 1 vyšetřovaný / recepturaВ b/ 208 ug - 1 vyšetřovaný / receptura0 с/ 92,5 ug - 2 vyšetřovaní / recepturaВ d/ 110 ug - 2 vyšetřovaní / recepturaD.

Biopoužitelnost :

Při shora uvedených pokusech byly vyšetřovaným osobám odebrány 48, 38, 24, 14 hodin jakož i bezprostředně před aplikací náplasti vzorky krve a byly stanoveny radioimunologicky koncentrace estradiolu v plasmě. Po nalepení náplastí následovaly odběry krve po 10, 24, 34; 48, 58 a 72 hodinách. V prostředku odšlo к následujícím zvýšením koncentrací estradiolu v plasmě / údaje jsou vztaženy na náplast 10 cm / :

a/ 6,45 pg/ml -? 1 vyšetřovaný / receptura8 * b/ 6,65 pg/ml - 1 vyšetřovaný / receptura0 с/ 3,90 pg/ml - 2 vyšetřovaní / receptura*8 d/ 1,47 pg/ml - 2 vyšetřovaní / receptura0.

Podle toho vedla aplikace náplasti s estradiolem ke zvýšení E₂ - koncentrace v plasmě u muže, přičemž receptura 8 s E₂ - množstvím, sníženým oproti receptuře 0, ale se zvýšenou koncentrací galaktomany poskytla и jedné vyšetřované osoby srovnatelné vyšší průměrné zvýšení E₂ - koncentrace v krvi.

CS 270 207 B2

Příklad 4

Náplast pro bupranolol jako účinnou látku podle předloženého vynálezu s mikrokrystalickou celulózou /produkt Avicel pH 105/ jakožto polymer boťnajícím ve vodě v disperzní vazné lepící vrstvě se vyrobí následovně : .

Hmota sestávající z kaučuku a lepící pryskyřice, obsahující bupranolol, sestávající ze složek uvedených v tabulce 4 /receptut? A /-se nanese ve dvou po sobě následujících krocích na ochrannou vrstvu na jedné straně s napařeným hliníkem a oboustraně vytvořenou nelepivou tak, aby se po odstranění rozpouštědla získal lepící film s plodnou hmotností 2

14,7 mg/cm . .

Po zakrytí disperzní vrstvy obsahující bupranolol/celulózu nerozpustnou krycí vrstvou se náplastové filmy rozdělí v souladu s terapeutickými požadavky v jednotlivé kusy.

Příklad 5 /srovnávací příklad/ *

Výroba se provádí stejně jako v příkladu 4, avšak bez použití mikrokrystalické celulózy jakožto polymeru botnajícího ve vodě. Plodná hmotnost náplastového filmu činí 13,5 mg/cm? Složení a množství rozpouštědla obsaženého ve vazné lepící hmotě při natírání jsou uvedena v tabulce 4. .

Tabulka 4 : Složení bupranololové náplasti s mikrokrystalickou celulózou a bez ní, jakožto polymeru botnajícího ve vodě /příklad 4 a 5/

Složka	množství / g /	1.000 cm² /
	A	В
	s polymerem	bez polymeru
bupranolol mikron. ’	1.2	1,2
/velikost Částic < 50 um/	*
mikrokrystalické celulóza	1.2	-
pólyisóbutylen	3.71	3.71
/produkt Oppanol 8 100/
pevná pryskyřice z aromatických	6.69	6,69
uhlovodíků
/produkt Piccovar L 60/
1,2-propandiol	0.5	0.5
tvrdý parafin	1.4	1.4
npeciálnf benzin 80-110	55	55

Uvolňování účinné látky *

Stanovení se provádí způsobem uvedeným v příkladu 1 pro nitroglycerin. Kumulativně uvolněná množství bupranololu z náplasti podle vynálezu podle příkladu 4 a z náplasti prosté celulózy podle příkladu 5 jsou postavena proti sobě v tabulce 5.

Jak jě vidět vyvolává přísada celulózy jakožto ve vodě botnajícího polymeru v jednovrstevných bupranolových náplastových filmech zvýšení kumulativně se uvolňujícího množství účinné látky.

_w 2

Tabulka 5 : uvolňování bupranololu / mg / 25 cm /, n = 2 doba příklad 4 příklad 5

6,46 4,04

CS 270 207 B2 doba

Příklad 6 příklad 4

10,04

15,37

26,95 příklad 5

5,77

8,21

14,20

Estradiolová náplast na bázi kaučuku s polymery botnajícími ve vodě rozdílně silně se vyrobily následovně :

Vazná lepící hmota, obsahující estradiol, sestávající ze složek uvedených v tabulce 6 a podílů rozpouštědla /viz receptury А, В, С/ se nanese na ochrannou vrstvu, na jedné straně napařenou hliníkem a s obou stran tvořenou nelepivou, tak se po odpaření rozpouštědla získal lepící film plošných hmotností uvedených v tabulce 6.

Po zakrytí vazné lepící vrstvy obsahující estradiol a botnající látku, neorooustnou krycí vrstvou , se náplasiové filmy v souladu s terapeutickými požadavky rozdělí v jednotlivé části.

Tabulka 6 : Složení estradiolových náplastí s rozdílnými, ve vodě botnajícími polymery

Složka množství / g / 3.000 cm / receptura

G-estradiol mikron, /velikost částic < 9 um/ galaktomana /produkt Meyprogat 90/ tragant mikrokrystalická celulóza · /produkt Avicel pH 105/ trojblokový kopolymer polystyren-polyisoprenpolysterenový /produkt Cariflex TR 1107/ pevná hydrogenovaná uhlovodíková pryskyřice /produkt Piccotac СВНТ/ polyterpenová pryskyřice /produkt Dercolyte S 10/

1,2-propandiol speciální benzin 80-100 plošná hmotnost mg/cm

A .	В	c
1,5	1,5	1,5
1,5

- 1,5

5,1 5,1 5,1

6,6·	6,6	6,6
4,5	4.5	4,5
0,6	0,6	0,6
27	27	27
6,6	. 6,6	6,6

Tabulka 7 ukazuje časový průběh nasákavosti polymerních produktů vodou v nasycené atmosféře vodní páry v procentech hmotnosti při teplotě místnosti.

Tabulka 7 zkoušená látka galaktomana /produkt Meyprogat 90/ pohlcování vody během h 96 h 168 h

69,72 97,86

112,14

CS 270 207 B2

zkoušená látka	pohlcování	vody během
	48 h	96 h	168 h
t ragant;	68,08	84,51	96,7
mikrokrysta 1ická celulóza	14,7	16,7	21,5

/produkt Avicel pH 105/

Uvolňování účinné látky

Obr. 2 ukazuje časový průběh uvolňování estradiolu z náplasti 6 A až 6 C. Stanovení ‘ o se provádělo způsobem popsaným v příkladu 1 za použití 5 cm velkých náplastových filmů, jakož i při teplotě 34° C. Obr. ukazuje jasně závislost uvolňování účinné látky na druhu polymeru botnajícího ve vodě, jakožto plniva.

Srovnání s tabulkou 7 ukazuje, že uvolňování účinné látky se zvyšuje spolu so zvyšující se schopností použitého produktu polymeru pohlcovat vodu. *

Příklad 7.

Propranololová náplast s mikrokrystalickou celulózou, jakožto polymerem botnajícím ve vodě se vyrobila následovně :

propranolol mikron1,2 g mikrokrystalleká celulóza1,2 g /produkt Avicel pH 105/ trojblokový kopolymer polystyren- 3,71 g polyethylenbutylen-polуstyrenu /produkt Kraton 0 1657/ . .· pevná pryskyřice z aromatických ·5,0 g uhlovodíků *.

/produkt Piccovar L 60/ *’ kapalná směs uhlovodíků .1,7 g /produkt Ondinaolej/

1,2-propandiol 0,34 g speciální benzin 00 - 10030 g se ve dvou po sobě následujících dílčích krocích nanáší na ochrannou vrstvu napařenou s jedné strany hliníkem a oboustraně vytvořenou nelepivou tak, aby po odstranění rozpouštědla se získala vrstva asi 13,1 mg/cm . Po zakrytí vazné lepivé vrstvy nepropustnou krycí vrstvou se náplastový film rozdělí v souladu s terapeutickými požadavky na jednotlivé kusy. ,

Uvolňování účinné látky

Stanovení se provádí způsobem uvedeným v příkladu 1 při 34° C, kumulativní uvolněná množství propranololu z náplasti podle vynálezu podle příkladu 7 činila 5,64; 11,31; 20,0;

a 26,79 mg/25 cm po 2, 4, 8 popřípadě 24 hodinách /průměrné hodnoty ze dvou stanovení/.

Příklad 8

Náplast obsahující jako účinnou látku verapamil s galaktomanou /produkt Meyprogat 90/ jako polymerem botnajícím ve vodě ve vrstevnaté disperzní oblasti se vyrobí následovně:

Vazná lepící hmota prostá galaktomany sestávající z

1,08 g polyisobutylenu /průměrné molekulární hmotnosti 900.000 až 1,400.000/ /Produkt Oppanol В 100/

CS 270 207 B2

1,35 g pevné pryskyřice z aromatických uhlovodíků /produkt Piccovar L 60/

0,9& g polyterpenové pryskyřice /produkt Dercolyte S 10/

0,24 g polyethylenglykolu /průměrná molekulární hmotnost 300/ ' /produkt Lutrol 300/

0,3 g směsi Verapamilu a dioxidu křemičitého 1 : 1 /produkt Aerosil 200/ g speciálního benzinu 80 - 110 jako rozpouštědla se nanese na ochrannou vrstvu s jedné strany napařenou hliníkem a oboustraně vytvořenou nelepivou tak, aby se po odpaření roz2 pouštědla získal lepící film asi 1,3 mg/cm . Na takto vyrobený vazný lepící film se nakaší' 2 ruje dispersní vrstva obsahující galaktomanu s plošnou hmotností asi 16,6 mg/cm. Výroba této vrstvy se provádí analogicky z

10,8 g polyisobutylenu /průměrná molekulární hmotnost 900.000 až 1,400.000/ /produkt Oppanol 8 100/

13,5 g pevné pryskyřice z aromatických uhlovodíků /produkt Piccovar L 60/

9,6 g polyterpenové pryskyřice /produkt Dercolyte S 10/

2.4 g polyethylenglykolu . .

/průměrná molekulární hmotnost 300 : produkt Lutrol 300/

1.5 g galaktomany * /produkt Meyprogat 90/

12,0 směsi Verapamilu a dioxidu křemičitého 1 : 1 /produkt Aerosil 200/

100,0 g speciálního benzinu 80 - 110 přičemž se nanášení provádí na nepropustnou krycí vrstvu. Získaný náplastový film se rozdělí v souladu s terapeutickými požadavky na jednotlivé kusy.

Příklad 9 /srovnávací příklad/

Výroba se provádí stejně jako v příkladu 8, avšak bez galaktomany jakožto polymeru botnajícího ve vodě.

Uvolňování účinné látky in vivo :

Vyšetřované osobě byla na dolní Část paže /vnitrní stranu/ 5 cm² velká náplasř, vyrobená podle příkladu 8 popřípadě 9. Po 24 hodinách byla náplasí sejmuta a obsah Verapamilu, který v ní ještě zbyl, byl stanoven chromatograficky. ·

Uvolněná množství Verapamilu činila * a/ pro příklad 8 /s galaktomanou/ : 0,31 mg/cm b/ pro příklad 9 /bez galaktomany/ : 0,15 mg/cm

Tento výsledek ukazuje, že se při použití botnajícího polymeru při jinak identické receptuře náplasti mohlo dosáhnout zdvojnásobení množství uvolňovaného Verapamilu in vivo.

CS 270 207 B2

1 !’ríklad 10

Náplast obsahující jako účinnou látku Pupranolol s mikrokrystalickou celulózou /produkt Avicel pH 105/ jako polymeru botnajícího ve vodě, ve vazné lepící disperzní vrstvě,

sc vyrobí následovně :
nupranolol	6,0 g
mikrokrystalická celulóza /produkt Avicel pH 105/	6,0 g
polyisobutylen /produkt Oppanol 8 100/	18,55 g
pevná pryskyřice z aromatických uhlovodíků /produkt Piccovar L 60/	33,45 g
kapalná směs uhlovodíků /produkt Ondinolej G 33/	11,1 g
1,2-propandiol	1,7 g
speciální benzin 80 - 110	191,15 g

se nanese na ochrannou vrstvu jednostranně napařenou hliníkem a po obou stranách vytvořenou nelepivou tak, aby po odstranění rozpouštědla se získal lepící film s plošnou hmotností asi 15,4 mg/cm . Po zakrytí nepropustnou krycí vrstvou se náplastové filmy rozdělí v souladu s terapeutickými požadavky na jednotlivé kusy.

Uvolňování účinné látky in vitro :

o

Stanovení se provádělo způsobem popsaným v příkladě 1 na 16 cm velkých náplasfových filmech v roztoku fosforečnanového pufru /pH = 5,5/ jakožto uvolňovacího prostředí a při 34° C. Kumulativně uvolněná množství účinné látky činila po 2,4,8a 24 hodinách 3,12; 4,30; 5,89;, popřípadě 10,44 mg.

Uvolňování účinné látky in vivo :

vyšetřovaným osobám byla na boční část hrudníku nalepena na časové údobí 3 dnů vždy na celých 24 hodin 25 cm^ velká náplast* vyrobená podle příkladu 10. Vždy po 24 hodinách byla náplast sejmuta a zbylý obsah bupranololu byl stanovován chromatografíčky. Průměrné hodnoty individuelně uvolněných množství účinné látky činily 13,49; 11,25; 13,70; 10,44; 14,76:, popřípadě 12,81 mg/25 cm²/24 hodin.

Interindividuelně se v prostředku uvolnilo 12,74 - 1,64 mg/n =3x6/ bupranololu na náplast. ₄

Při tomto pokusu se ukázala dobrá reprodukovatelnost uvolňování in vivo a relativně dobrá shoda s výsledkem in vitro 16,31 mg/25, cm /24 hodin.

/= 10,44 mg/25 cm²/24 hodin, s.o./

Biologická použitelnost .

Při shora popisovaném pokusu s vyšetřovanou osobou byly těmto odebrány po aplikačních dobách 6, 12, 24, 36, 48, 60 a 72 hodin vzorky krve a· koncentrace bupranololu byla stanovována radioimunologicky v plasmě. Výsledky jsou uvedeny na obr. 3.

V souladu s kontinuálním uvolňováním účinné látky se v období aplikace v trvání 3 dnú ./tvořila konstantní hladina v plasmě.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob zvýšení uvolňovaného množství účinné látky, zvýšení viskozity, zvýšení schopnosti nasákávat vodu a zlepšení přilnavosti transdermálních terapeutických systémů přídavkem pomocné látky, vyznačující se tím, že jako pomocná složka se použije polysacharid botnající ve vodě a nerozpustný v pojidlové hmotě nebo směs takovýchto polysacharidu v množství 3 až JO % hmot, vztaženo na hmotnost pojivá.