FI82602B - Foerfarande foer framstaellning av verksamma plaoster. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av verksamma plaoster. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82602B FI82602B FI855124A FI855124A FI82602B FI 82602 B FI82602 B FI 82602B FI 855124 A FI855124 A FI 855124A FI 855124 A FI855124 A FI 855124A FI 82602 B FI82602 B FI 82602B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- rubber
- patch
- layer
- adhesive
- adhesive resin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/58—Adhesives
- A61L15/585—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/60—Liquid-swellable gel-forming materials, e.g. super-absorbents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
Description
1 82602
Menetelmä vaikuttavien laastarien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää kautsupohjäisten laastariformu-laatioiden valmistamiseksi, jotka on tarkoitettu ihon kautta tapahtuvaan, ohjattuun ja pitkähkölle aikavälille ulottuvaan vaikuttavien aineiden, erityisesti beeta-salpaajien, steroidihormonien, kalsiumin antagonistien ja sydämen toimintaan vaikuttavien lääkkeiden antamiseen ja joilla on aikaisempiin verrattuna paremmat vaikuttavan aineen vapautumis-ominaisuudet sekä etuja laastarikalvojen kehityksessä ja valmistuksessa.
Valmisteet, joissa vesiliukoiset vaikuttavat aineet on dispergoitu veteen liukenemattomaan matriisiin, johtavat tunnetusti vaikuttavan aineen hitaampaan vapautumiseen valmisteesta. Kumulatiivisesti aikayksikköä kohti vapautuneet vaikuttavan aineen määrät ovat yleensä sekä homogeenisissa että heterogeenisissä matriisisysteemeissä verrannollisia ajan neliöjuureen, mutta vapautumisprofiili riippuu myös mm. antomuodon geometriasta. Niinpä siirryttäessä pallomaisista kalvomaisiin tai laakasivuisiin systeemeihin, muuttuu käyrä, joka kuvaa vaikuttavan aineen vapautumista aikayksikköä kohti, tasaisemmaksi eli vaikuttava aine vapautuu pitemmällä aikavälillä käytännöllisesti katsoen vakio-nopeudella.
Niin sanotut vaikuttavat laastarit, joissa vaikuttavat aineet ovat jakautuneina ohuisiin, hydrofobisiin liimakal-voihin, ovat näin ollen periaatteessa yksinkertaisia, sarja-maisesti valmistettavissa olevia farmaseuttisia valmisteita, jotka soveltuvat vaikuttavien aineiden antamiseen ihon kautta.
Käytännössä eivät kuitenkaan tekniikan tason mukaiset vaikuttavat laastarit ole tähän mennessä olleet sopivia vaikuttavan aineen antamiseen ihon kautta pitkähkön ajan kuluessa. Näin ollen ei vaikuttavan aineen termodynaaminen aktiivisuus 2 82602 laastarin alustassa ja iholla, tähän mennessä tunnetut apuaineet mukaanlukien, riitä saamaan aikaan tarvittavaa vaikuttavan aineen vapautumisnopeutta eikä varsinkaan haluttua vaikuttavan aineen vapautumista pitkän ajan kuluessa, jos laastari halutaan pitää järkevän kokoisena.
Jos tällaiseen laastariin sisällytetään vaikuttavaa ainetta sellainen määrä, että laastarin kalvo-osan sorptiokyky ylittyy, pitää vaikuttavan aineen olla mahdollisimman hienojakoisesta jopa amorfisesti jakautuneena liimamatriisiin, jotta pitoliiman kyllästyneisyysaine pysyy yllä mahdollisimman hyvin antoajän kuluessa nopean jälkiliukenemisen kautta, ja tällä tavalla laastarista tapahtuvan vaikuttavan aineen vapautumisnopeuden pienenemisen määrä voidaan pitää mahdollisimman vähäisenä. Eräs mahdollisuus, joka liittyy sively-menetelmään laastarikalvojen valmistuksessa, sisältää kal-vonmuodostajan ja vaikuttavan aineen liuottamisen yhteiseen orgaaniseen liuottimeen, liuoksen haihduttamisen viskositeetiltaan levityskelpoiseksi ja vaikuttavaa ainetta sisältävän liimaliuoksen levittämisen sen jälkeen levyille ja kuivaamisen. Tämä menetelmä johtaa kuitenkin helposti haihtuvien, nestemäisten tai kiteisten tehoaineiden kohdalla, jotka ovat tavallisia laastarien kautsukalvoissa, stabiili-suusongelmiin, johtuen jälkikiteytymis- ja haihtumisproses-seista, jotka aiheuttavat vaikuttavan aineen säätelemätöntä ja epätoistettavaa vapautumista ja liimautumisominaisuuksien heikkenemistä.
Tämäntyyppisten vaikuttavien laastareiden galeeninen kehittäminen on käytännössä erittäin vaikeata lisäksi sen vuoksi, että laastarinvalmistus pitää optimoida sekä liimautumisominaisuuksien että vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden läpäisyn suhteen.
Näin ollen esillä olevan keksinnön tarkoituksena on voittaa edellä mainitut, vaikuttaviin laastareihin liittyvät vaikeudet, erityisesti beeta-salpaajien, steroidihormonien, kalsiumin antagonistien ja sydämeen vaikuttavien aineiden,
II
3 82602 kuten bupranololin, propranololin, estradiolin, nitroglyseriinin tai isosorbitolidinitraatin, alueella, vaikuttavan aineen vapautumisessa sekä niiden valmistuksessa tai kehityksessä ja saada aikaan menetelmä vaikuttavan laastarin valmistamiseksi, josta vapautuu vaikuttavaa ainetta toistettavalla ja mahdollisimman säädellyllä tavalla koko antoajän kuluessa kaikkiaan korkeana vaikuttavan aineen määränä.
Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu vaikuttava laastari, josta vapautuu säädellyllä tavalla iholle erityisesti edellä mainittuja vaikuttavia aineita, koostuu, kuten ennestään tunnetut vaikuttavat laastarit, läpäisemättömästä peitekerroksesta, tähän kiinnittyneestä, veteen liukenemattomasta liimakalvosta, joka koostuu kautsu/liimahartsimas-sasta, joka perustuu luonnonkautsuun tai synteettiseen kautsuun, kuten esim. polyisobuteeniin, styreenibutadieenipoly-meereihin, styreeni-isopreenipolymeereihin, styreenieteeni/-buteenipolymeereihin tai cis-1,4-polyisopreeniin sekä hart-siosaan, esim. kolofoniin ja sen johdannaisiin, β-pineenistä peräisin oleviin polyterpeenihartseihin tai hiilivetyhart-seihin, joihin vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet ovat liukenevia, ja vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet ovat osittain liukenemattomassa ja osittain liuenneessa muodossa, sekä liimakalvon peittävästä, irrotettavissa olevasta suoja-kerroksesta. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu laastari sisältää yhdessä vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden kanssa yhtä tai useampaa, veden vaikutuksesta turpoavaa polymeeriä 3-30 paino-%:n määrin vaikuttavaa ainetta sisältävän kautsu/liimahartsimassan perusteella laskettuna.
Kun keksinnön mukaisesti sisällytetään veden vaikutuksesta turpoavia, kautsu/liimahartsimassaan liukenemattomia polymeerejä täyteaineiksi, kohoavat vapautumisnopeus ja erityisesti vapautuva kokonaismäärä jopa 100 %:lla ja enemmänkin.
4 82602
Sitä vastoin tiedetään kirjallisuudesta (ks. Y. W. Chien J. R. Robinson'in "Substained And Controlled Release Drug Delivery Systems", luku 4, s. 255-256, Marcel Dekker-Verlag 1978), että laastariteknologiassa tavalliset täyteaineet, kuten esim. piidioksidi ja sinkkioksidi alentavat silikoni-pohjaisissa tai luonnonkautsupohjäisissä polymeerisissä matriisisysteemeissä kiinteiden ja kaasumaisten aineiden diffuusiokertoimia. Kun valmistuksessa lisätään veden vaikutuksesta turpoavia, kautsu/liimahartsimassaan liukenemattomia polymeerejä, saavutetaan sitä paitsi stabiili sitoutuminen, joka ylittää liimamassassa olevien vaikuttavan aineen osien sitoutumisen ja/tai keksinnön mukaisen vaikuttavan laastarin valmistuksessa käytetyn liimaliuoksen viskositeetin kohoaminen sekä liimakalvon koherenssin ja pito-ominaisuuksien paraneminen.
Keksinnön mukaiset vaikuttavan laastarin kautsu/liimahartsimassaan lisättävät, veden vaikutuksesta turpoavat polymeerit ovat galaktomannaani, mikrokiteinen selluloosa ja tragantti. Erityisen edullisia ovat galaktomannaani ja tragantti estra-dioli-steroidihormonille ja mikrokiteinen selluloosa bu-pranololille ja nitroglyseriinille.
Keksinnön edullisen toteutustavan mukaan koostuu kautsu/lii-mahartsimassasta muodostunut liimakalvo yksikerroksisesta kautsu/liimahartsimassaisesta varastokerroksesta, joka sisältää vaikuttavan aineen ja veden vaikutuksesta turpoavan polymeerin, ja suojakerrosta vasten olevasta, mahdollisesti vaikuttavaa ainetta sisältävästä, kautsu/liimahartsimassaisesta tarttuvasta kerroksesta ja varastokerroksen ja tarttuvan kerroksen välissä on erottava kerros, joka päästää täysin läpi kautsu/liimahartsimassaa ja siihen liuennutta vaikuttavaa ainetta, mutta ei lainkaan tai vain osittain päästää läpi veden vaikutuksesta turpoavaa polymeeriä. Erottavan kerroksen sisältävä toteutustapa on edullinen, kun liimakalvo on jaettu varastokerrokseen ja tarttuvaan kerrokseen.
li s 82602
Kuten jäljempänä esitetyistä esimerkeistä 1-10 ilmenee, vaikuttavat veden vaikutuksesta turpoavat polymeerit kautsu/hartsiliima-pohjaisissa liimakalvoissa lipofiilisten vaikuttavien aineiden vapautumisominaisuuksiin huomattavassa määrin. Jonkin tietyn vaikuttavan aineen haluttu terapeuttinen vapautumisprofiili voidaan edullisesti saavuttaa siten, että valitaan keksinnön mukaisesti käytetty tuote veden vaikutuksesta turpoavien polymeerien joukosta, tuotteen konsentraatio ja kombinointi keksinnön mukaisten rajojen puitteissa ilman, että tarvitsee vaihtaa uuteen laas-taripohjaan.
Juuri nitroglyseriinin ja isosorbitolidinitraatin kohdalla on yksinkertaisissa liimanauhoissa, joissa vaikuttava aine on liuenneessa muodossa, kirjallisuustietojen mukaan olemassa liian nopean, kontrolloimattoman vapautumisen vaara sekä stabiilisuus-, annostus- ja käsittelyvaikeuksia (ks. esim. DE-hakemusjulkaisu no 3 200 369). Terapeuttisesti vaadittavat määrät voidaan tällöin saavuttaa vain suuripintaisilla laastareilla eikä liimapohja kykene sitomaan vaikuttavaa ainetta riittävässä määrin, josta syystä vaikuttava aine vapautuu liian nopeasti pitkäaikaiskäsitte-lyä ajatellen.
Tavalliset valmistusmenetelmät, joissa laastarin aineosat liuotetaan tai dispergoidaan orgaaniseen liuottimeen teknisesti vaadittavan, levityskelpoisen viskositeetin omaavaksi seokseksi, voivat näin johtaa epästabiileihin, ylikyllästettyihin systeemeihin niin, että aluksi liukenee enemmän vaikuttavaa ainetta kuin mitä kalvon muodostavien aineosien sorptiokyky vastaa. Tässä tapauksessa esiintyy erityisesti helposti haihtuvien aineiden kohdalla jo kuivausprosessissa huomattavia pitoisuuden pienenemisiä tai ylimääräinen vaikuttavan aineen osuus kiteytyy ulos liimakalvosta varastoinnin aikana. Nämä ongelmat voidaan välttää keksinnön mukaisissa vaikuttavissa laastareissa käyttämällä sellaisia liukenemattomia tuotteita, jotka kykenevät sitomaan vaikuttavan aineen haihdutuksen aikana. Täten saavutetaan samalla vaikuttavan aineen tasainen jakautuminen liimamatriisiin ja on mahdollista sekoittaa mukaan sellaisia vaikuttavan aineen määriä, jotka ylittävät kalvon muodostavien aineosien kyllästymispisteen. Kun liima- 6 82602 liuos levitetään kankaalle, joka ei läpäise tai vain osittain läpäisee veden vaikutuksesta turpoavia polymeerejä tai näihin tuotteisiin adsorboituneita vaikuttavia aineita, saavutetaan lisäksi yksinkertaisella tavalla vaikuttavien aineosien ja/tai veden vaikutuksesta turpoavien tuotteiden konsentroituminen tai konsentraation vaiheittainen lasku kautsun ja itseliimautuvan aineen muodostamassa massassa, jos tämä on liimausteknisistä ja/tai biofarmaseuttisista syistä tarpeen.
Kun käytetään liimamassaa läpäiseviä kankaita, ei tarvitse esim. levittää lisäliimakerrosta, joka on tarpeen riippuen veden vaikutuksesta turpoavien tuotteiden konsentraatiosta, läpäisemättömän peitekerroksen kiinnittämiseksi tai riittävän ihoon kiinnittymisen saavuttamiseksi.
Mahdollisuus ohjata vaikuttavan aineen vapautumista kautsulaasta-reista käyttämällä veden vaikutuksesta turpoavia polymeerejä keksinnön mukaisesti on yllättävä. Kuten esimerkeistä 1 ja 2 ilmenee, voidaan tällä tavalla kohottaa vapautumisnopeutta ilman, että muutetaan laastarin sisältämää vaikuttavan aineen pitoisuutta.
Esimerkki 1
Nitroglyseriini-kautsulaastareita, jotka sisältävät mikrokiteistä selluloosaa kerrosmaisen dispersiovyöhykkeen muodossa, valmistetaan seuraavalla tavalla:
Tarttuva liimamassa, jossa ei ole nitroglyseriiniä eikä selluloosaa ja joka sisältää seuraavat aineosat: 1,018 g polyisobuteenia (keskimääräinen molekyylipaino 900 000 - 1 400 000; "Oppanol B 100", 0,916 g kiinteää alifaattista hiilivetyhartsia "Piccotac CBHT", 0,916 g hydrattua kolofonihartsia "Abitoi", 0,094 g triglyseridiä "Miglyol 812" liuottimena, 32 g n-heksaania liuottimena t; 7 82602 levitetään suojakerrokselle, joka on yhdeltä puolelta päällystetty alumiinilla tyhjömetallointia käyttäen ja molemmilta puolilta varustettu irtoavasti, niin että liuottimen haihdutuksen 2 jälkeen saadaan liimakalvo, jonka määrä on noin 4,6 mg/cm .
Näin saadulle tarttuvalle liimakalvolle levitetään nitroglyseriiniä ja selluloosaa sisältävä dispersiokerros niin, että mää- 2 räksi tulee 19,2 mg/cm .
Kerros valmistetaan vastaavalla tavalla seuraavista aineosista: 2,2671 g polyisobuteenia (keskimääräinen molekyylipaino 900 000 -1 400 000; "Oppanol B 100", 2.0409 g kiinteätä alifaattista hiilivetyhartsia "Piccotac CBHT", 2.0409 g hydrattua kolofonihartsia "Abitol", 0,2071 g triglyseridiä "Miglyol 812" liuottimena, 5,700 g 5 %:sta (paino) nitroglyseriini-selluloosajauhetta ("5 % Nitroglycerin/Avicel pH 105"-jauhe) 38 g n-heksaania
Dispersiokerros peitetään läpäisemättömällä peitekerroksella ja saatu laastari leikataan hoitotarkoituksiin sopiviksi paloiksi.
Esimerkki 2 (vertailuesimerkki)
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti, mutta nitroglyseriini-selluloosa jauheen tilalla käytetään 5-prosenttista nitroglyseriini-laktoosi jauhetta .
Vaikuttavan aineen vapautuminen: 2 16 cm kokoiset laastarikalvot, jotka on valmistettu esimerkkien 1 ja 2 mukaisesti, upotetaan 37°C:iseen isotoniseen natrium-kloridiliuokseen ja 2, 4, 6, 8 ja 24 tunnissa vapautunut nitro-glyseriinimäärä mitataan nestekromatografisesti. Vapautumisväliaineen tilavuus valitaan niin, että kokeen kuluessa vältytään "rikastumisolosuhteiltä" ("Sink-Bedingungen").
Saadut tulokset on esitetty kuviossa 1.
8 82602
Esimerkki 3
Estradiolia vaikuttavana aineena sisältävä laastari, jossa on galaktomannaania ("Meyprogat 90") veden vaikutuksesta turpoavana polymeerinä tarttuvassa dispersiokerroksessa, valmistettiin seuraavalla tavalla:
Estradiolia sisältävä tarttuva massa, joka koostuu taulukossa 1 mainituista aineosista ja liuotinaineosista (ks. koostumukset A, B, C ja D), levitetään yhdeltä puolelta tyhjömetalloimalla alumiinilla päällystetylle ja molemmilta puolilta irrotettavasta varustetulle suojakerrokselle, niin että liuottimen haihdutuksen jälkeen saadaan liimakalvoja, joissa kerrosten painot pinta-alayksikköä kohti ovat taulukon 1 mukaiset.
Estradiolia ja galaktomannaania sisältävä tarttuva kerros päällystetään läpäisemättömällä peitekerroksella ja sen jälkeen laastarit leikataan hoitotarkoituksiin sopiviksi paloiksi.
Taulukko 1: Estradiolipitoisten galaktomannaanilaastarien val- mistusformulaatiot__ 2
Aineosa Määrä (g/1000 cm )
Formulaatio
A B C D
173-estradioli, mikronoitu 0,42 0,3 0,27 0,5 (hiukkaskoko < 9 ^um)
Galaktomannaani ("Meyprogat 90") 1,5 0,9 0,9 0,5
Polyisobuteeni ("Oppanol B 100") 3,0 -
Hydrattu kolofoni ("Abitol") 3,0 - 1,5
Kiinteä hydrattu hiilivetyhartsi 3,0 ("Piccotac CBHT")
Kolmilohko-polystyreeni-poly- - 1,7 1,7 1,7 isopreeni-polystyreenikopolymeeri ("Cariflex TR 1107")
Kiinteä aromaattinen hiilivety- - 2,2 2,2 2,2 hartsi (Piccovar L 60")
Polyterpeenihartsi ("Dercolyte S 10") - 1,5 - 1,5 1,2-propaanidioli 0,5 0,15 0,15 0,2
Triglyseridi ("Miglyol 812") 0,5
Erikoisbensiini 80-100 liuottimena 64 19 19 19 2 Määrä pintayksikköä kohti mg/cm 11,9 6,75 6,72 6,60 9 82602
Vertailutarkoituksia varten valmistetaan formulaatioita A-C vastaavat estradiolilaastarit ilman galaktomannaania. Taulukossa 2 on esitetty näiden täyteaineettomien 1limakalvojen painot pintayksikköä kohti. Poikkeaminen taulukon 1 mukaisista kvantitatiivisista estradiolilaastarien koostumuksista johtuu osaksi teknologisista syistä ja osaksi myrkkyfarmaseuttisista syistä; täyteaineettomat liimakalvot kehitettiin galeenisen mittapuun mukaan niin, että saavutettiin mahdollisimman suuri vaikuttavan aineen vapautuminen.
Taulukko 2: Galaktomannaanittoman estradiolilaastarin koostumus 2
Aineosa Määrä (g/1000 cm )
Formulaatio AV B_^ CV
173-estradioli, mikronoitu 0,39 0,51 0,51 (hiukkaskoko < 9 ^um)
Polyisobuteeni 1,95 ("Oppanol B 100")
Hydractu kolofoni ("Abitol") 2,34 - 1,19
Kiinteä hydrattu hiilivetyhartsi 2,34 ("Piccotac CBHT")
Kolmilohko-polystyreeni-polyisopreeni- - 1,32 1,32 polystyreenikopolymeeri ("Cariflex TR 1107")
Kiinteä aromaattinen hiilivetyhartsi - 1,98 1,98 ("Piccovar L 60")
Polyterpeenihartsi ("Dercolyte S 10") - 1,19 1,2-propaanidioli 0,39 0,10 0,10
Triglyseridi ("Miglyol 812") 0,39 n Määrä pintayksikköä kohti mg/cm 7,8 5,1 5,1
Vaikuttavan aineen vapautuminen in vitro: Määritys suoritetaan esimerkkien 1 ja 2 kohdalla kuvatulla tavalla 34°C:ssa käyttämällä 10 cm^ suuruisia laastaripaloja. Keksinnön mukaisten laastarien A-D ja galaktomannaanittomien, mutta muuten kvalitatiivisesti koostumukseltaan vastaavien laastarien A'-C' kumulatiiviset vapautumismäärät on esitetty taulukossa 3.
Tuloksista voidaan havaita, että galaktomannaanin lisääminen veden vaikutuksesta turpoavaksi polymeeriksi yhdestä kerrok- 10 82602 sesta muodostettuihin estradiolilaastarikalvoihin, kohottaa estradiolin vapautumismäärää (= E2-vapautuminen).
2
Taulukko 3: E^-vapautuminen (yUq/lO cm ), n = 2
Aika (h) Formulaatiot A A1 B B 1 C C' 2 47,4 17,5 42,7 35,3 70,1 36,6 4 79,1 33,7 ./. ./. ./. ·/· 6 108,2 ./. ./. ./. ./. ./.
8 ./. 55,4 ./. ./. ./. ./.
24 252,1 123,4 323,3 182,1 395,4 229,9
Vaikuttavan aineen vapautuminen in vivo: 2 koehenkilölle laitettiin kylkeen o
a) 1 laastari, koko 10 cm , valmistettu esimerkin 3 mukaisesti formulaatiolla B
2 b) 2 laastaria, kunkin koko 10 cm , valmistettu esimerkin 3 mukaisesti, formulaatio D.
72 tunnin kuluttua laastarit poistettiin ja kuhunkin laastariin jäljelle jäänyt estradiolipitoisuus määritettiin kromatografi-sesti. Näin arvioidut vapautumismäärät olivat seuraavat, kun laskuperusteena on käytetty yhtä laastaria ä 10 cm :
a) 203 yug - koehenkilö 1/formulaatio B
b) 208 yUg - koehenkilö 1/formulaatio D
c) 92,5 ^,ug - koehenkilö 2/formulaatio B
d) 100 ^ug - koehenkilö 2/formulaatio D.
Biologinen käytettävyys
Edellä kuvatuissa henkilökokeissa otettiin verinäytteet 48, 38, 24 ja 14 tuntia sekä välittömästi ennen laastarin laittamista ja plasman estradiolipitoisuudet määritettiin radioimmunologi- sesti. Laastarien liimaamisen jälkeen otettiin verinäytteet 10, 24, 34, 48, 58 ja 72 tunnin kuluttua. Plasman estradiolipi- toisuuden kohoamiset olivat keskimäärin seuraavat, kun laskupe- 2 rusteena on käytetty yhtä laastaria ä 10 cm : n 82602
a) 6,45 pg/ml - koehenkilö 1/formulaatio B
b) 6,65 pg/ml - koehenkilö 1/formulaatio D
c) 3,90 pg/ml - koehenkilö 2/formulaatio B
d) 1,47 pg/ml - koehenkilö 2/formulaatio D.
Tämän mukaan estradioli (E2)-laastarien käyttö saa aikaan plasman E2-pitoisuuden kohoamisen ihmisellä, jolloin esimerkin 3 mukainen formulaatio B antoi formulaatioon D verrattuna pienemmän E2_määrän, mutta korkeampi galaktomannaanipitoisuus aiheutti yhdellä koehenkilöllä suhteellisesti suuremman keskimääräisen E2~pitoisuuden kohoamisen veressä.
Esimerkki 4
Seuraavalla tavalla valmistetaan keksinnön mukainen laastari, jossa on bupranololia vaikuttavana aineena ja mikrokiteistä selluloosaa ("Avicel pH 105") veden vaikutuksesta turpoavana polymeerinä tarttuvassa dispersiokerroksessa:
Bupranololipito men kautsu/liimahartsimassa, joka koostui taulukossa 4 mainituista aineosista (formulaatio A) levitetään kahdessa toisiaan seuraavassa vaiheessa suojakerrokselle, joka on yhdeltä puolelta päällystetty alumiinilla tyhjämetalloimalla ja molemmilta puolilta varustettu irtoavasti niin, että liuottimen haihdutuksen jälkeen saadaan liimakalvo, jonka määrä on o 14,7 mg/cm .
Bupranololia ja selluloosaa sisältävä dispersiokerros peitetään läpäisemättömällä peitekerroksella ja sen jälkeen laastari leikataan hoitotarkoituksiin sopiviksi paloiksi.
Esimerkki 5 (vertailuesimerkki)
Valmistus tapahtuu esimerkin 4 mukaisesti, mutta ei käytetä mikrokiteistä selluloosaa veden vaikutuksesta turpoavana poly- 2 meerina. Laastarikalvon määrä on 13,5 mg/cm . Tarttuvan liima-massan koostumus ja liuotinmäärä levitettäessä on esitetty taulukossa 4.
12 82602
Taulukko 4; Bupranololilaastarin koostumus, kun käytetään mikro- kiteistä selluloosaa veden vaikutuksesta turpoavana polymeerinä, ja kun sitä ei käytetä (esimerkit 4 ja 5) 2
Aineosa Määrä (g/1000 cm )
Formulaatio A B
polymeeriä mukana ilman polymeeriä Bupranololi, mikronoitu 1,2 1,2 (hiukkaskoko < 50 ^um)
Mikrokiteinen selluloosa 1,2
Polyisobuteeni ("Oppanol B 100") 3,71 3,71
Kiinteä aromaattinen hiilivetyhartsi 6,69 6,69 ("Piccovar L 60") 1,2-propaanidioli 0,5 0,5
Kovaparaffiini 1,4 1,4
Erikoisbensiini 80-110 55 55
Vaikuttavan aineen vapautuminen: Määritys tapahtuu samoin kuin esimerkissä 1 nitroglyseriinilaas-tarien kohdalla. Taulukossa 5 on esitetty kumulatiiviset vapau-tumismäärät esimerkin 4 mukaiselle keksinnön kohteena olevalle bupranololilaastarille ja esimerkin 5 mukaiselle selluloosatto-malle laastarille.
Tuloksista on nähtävissä, että selluloosan lisääminen veden vaikutuksesta turpoavaksi polymeeriksi yksikerroksisiin bupranololi-laastarikalvoihin kohottaa kumulatiivisia vaikuttavan aineen va-pautumismääriä.
2
Taulukko 5; Bupranololin vapautuminen (mg/25 cm ), n = 2 Aika Esimerkki 4 Esimerkki 5 2 6,46 4,04 4 10,04 5,77 8 15,37 8,21 24 26,95 14,20
Esimerkki 6
Kautsupohjäiset estradiolilaastarit, joissa oli veden vaikutuksesta eri tavalla turpoavia polymeerejä, valmistettiin seuraavalla tavalla: li i3 82602
Estradiolipitoinen tarttuva liimamassa, joka koostuu taulukossa 6 esitetyistä aineosista ja liuottimista (ks. formulaatiot A, B, C) , levitetään suojakerrokselle, joka on yhdeltä puolelta päällystetty tyhjömetalloidulla alumiinilla ja molemmilta puolilta varustettu irtoavasti niin, että liuottimen haihdutuksen jälkeen saadaan liimakalvot, joilla on taulukon 6 mukaiset painot pintayksikköä kohti.
Estradiolia ja turpoavaa ainetta sisältävä tarttuva liimakerros peitetään läpäisemättömällä peitekerroksella ja saatu laastari leikataan hoitotarkoituksiin sopiviksi paloiksi.
Taulukko 6; Estradiolilaastarikalvojen koostumus, kun ne sisältävät eri tavalla veden vaikutuksesta turpoavia polymeerejä_ 2
Aineosa Määrä (g/3000 cm )
Formulaatio
ABC
17β-estradioli, mikronoitu 1,5 1,5 1,5 (hiukkaskoko < 9 ^um)
Galaktomannaani ("Meyprogat 90") 1,5
Tragantti - 1,5
Mikrokiteinen selluloosa - - 1,5 ("Avicel pH 105")
Kolmilohko-polystyreeni-polyiscpreeni- 5,1 5,1 5,1 polystyreeni-kopolymeeri ("Cariflex TR 1107")
Kiinteä hydrattu hiilivetyhartsi 6,6 6,6 6,6 "Piccotac CBHT")
Polyterpeenihartsi ("Dercolyte S 10") 4,5 4,5 4,5 1,2-propaanidioli 0,6 0,6 0,6
Erikoisbensiini 80-100 27 27 27 o Määrä pintayksikköä kohti mg/cm 6,6 6,6 6,6
Taulukossa 7 on esitetty polymeerituotteiden vedenotto kyllästetyssä vesihöyryilmakehässä prosentteina näytteen painosta huoneen lämpötilassa.
i4 82602
Taulukko 7;
Koeaine Vedenottoaika 48 h 96 h 168 h
Galaktomannaani 69,72 97,86 112,14 ("Meyprogat 90")
Tragantti 68,08 84,51 96,7
Mikrokiteinen selluloosa 14,7 16,7 21,5 ("Avicel pH 105")
Vaikuttavan aineen vapautuminen
Kuviosta 2 nähdään estradiolilaastarien 6A - 6C käyttäytyminen ajan funktiona. Määritys suoritetaan esimerkin 1 mukaisesti käyttämällä 5 cm^ suuruisia laastareita 34°C:n lämpötilassa. Käyrät osoittavat selvästi vaikuttavan aineen vapautumisen riippuvuuden käytetystä, veden vaikutuksesta turpoavasta polymeeristä.
Vertailu taulukon 7 kanssa osoittaa, että vaikuttavan aineen vapautuminen lisääntyy, kun käytetyn polymeerin vedenottokyky kasvaa.
Esimerkki 7
Propanololilaastareita, joissa oli mikrokiteistä selluloosaa veden vaikutuksesta turpoavana polymeerituotteena, valmistettiin seuraavalla tavalla:
Propanololipitoinen tarttuva liimamassa, jolla on seuraava koostumus
Propanololi, mikronoitu 1,2 g
Mikrokiteinen selluloosa ("Avicel pH 105") 1,2 g
Kolmilohko-polystyreeni-poly(eteeni- 3,71 g buteeni)-polystyreeni-kopolymeeri ("Kraton G 1657")
Kiinteä aromaattinen hiilivetyhartsi 5,0 g ("Piccovar L 60")
Nestemäinen hiilivetyseos ("Ondinaöl G 33") 1,7 g 1,2-propaanidioli 0,34 g
Erikoisbensiini 80-100 30 g : levitetään kahdessa peräkkäisessä osavaiheessa suojakerrokselle,
II
is 82602 joka on yhdeltä puolelta päällystetty tyhjömetalloidulla alumiinilla ja molemmilta puolilta varustettu irtoavasti niin, että liuottimen haihdutuksen jälkeen saadaan kerros, jonka paino on 2 noin 13,1 mg/cm . Tarttuva liimakerros peitetään läpäisemättömällä peitekerroksella ja saatu laastari leikataan hoitotarkoi-tuksiin sopiviksi paloiksi.
Vaikuttavan aineen vapautuminen: Määritys suoritetaan esimerkin 1 mukaisesti 34°C:ssa. Esimerkin 7 mukaisen keksinnön kohteena olevan propranololilaastarin kumulatiiviset vapautumismäärät olivat 5,64; 11,31; 20,0 ja 26,79 2 mg/25 cm 2, 4, 8 ja 24 tunnin kuluessa (kahden määrityksen keskiarvot).
Esimerkki 8
Laastari, jossa on verapamiilia. vaikuttavana aineena ja galak-tomannaania ("Meyprogat 90") veden vaikutuksesta turpoavana polymeerinä kerrosmaisessa dispersiovyöhykkeessä, valmistetaan seuraavasti:
Galaktomannaaniton tarttuva liimamassa, jolla on seuraava koostumus 1,08 g polyisobutyleenia (keskimääräinen molekyylipaino 900 000 - 1 400 00) ("Oppanol B 100") 1,35 g kiinteätä aromaattista hiilivetyhartsia ("Piccovar L 60") 0,96 g polyterpeenihartsia ("Dercolyte S 10") 0,24 g polyetyleeniglykolia (keskimääräinen molekyylipaino 300) ("Lutrol 300") 0,3 g verapamiili/piidioksidiseosta 1:1 ("Aerosil 200") 10 g erikoisbensiiniä 80-110 liuottimena levitetään suojakerroksella, joka on yhdeltä puolelta päällystetty tyhjömetalloidulla alumiinilla ja molemmilta puolita varustettu irtoavasti niin, että liuottimen haihdutuksen jälkeen o saadaan liimakalvo, jonka paino on noin 1,3 mg/cm . Näin saadulle tarttuvalle liimakerrokselle levitetään galaktomannaani- 16 82602 pitoinen dispersiokerros, jonka painoksi tulee noin 16,6 mg/cm . Tämä kerros valmistetaan vastaavalla tavalla seuraavista aineosista : 10,8 g polyisobuteenia (keskimääräinen molekyylipaino 900 000 - 1 400 000) ("Oppanol B 100") 13,5 g kiinteätä aromaattista hiilivetyhartsia ("Piccovar L 60") 9,6 g polyterpeenihartsia ("Dercolyte S 10") 2.4 g polyeteeniglykolia (keskimääräinen molekyylipaino 300; "Lutrol 300") 1.5 g galaktomannaania ("Meyprogat 90") 12.0 g verapamiili/piidioksidiseosta 1:1 ("Aerosil 200") 100.0 g erikoisbensiiniä 80-110 ja tässä yhteydessä tapahtuu levittäminen läpäisemättömälle pei-tekerrokselle. Saatu laastari leikataan hoitotarkoituksiin sopiviksi paloiksi.
Esimerkki 9 (vertailuesimerkki)
Valmistus tapahtuu esimerkin 9 mukaisesti, mutta mukana ei ole ·- galaktomannaania veden vaikutuksesta turpoavana polymeerinä.
Vaikuttavan aineen vapautuminen in vivo: 2
Koehenkilölle liimattiin kyynärvarteen (alapuolelle) 5 cm :n kokoinen, esimerkin 8 tai 9 mukaisesti valmistettu laastari.
24 tunnin kuluttua laastarit irrotettiin ja niissä jäljellä olevat verapamiilipitoisuudet määritettiin kromatografisesti.
Vapautuneet verapamiilimäärät olivat seuraavat: : a) esimerkki 8 (sisälsi galaktomannaania): 0,31 mg/cm^ b) esimerkki 9 (ilman galaktomannaania): 0,15 mg/cm^ ; ; Näistä tuloksista ilmenee, että turpoavan polymeerin sisällyttä minen muuten samanlaiseen formulaatioon saa aikaan kaksinkertais-tumisen verapamiilin in vivo-vapautumismäärässä.
li i7 82602
Esimerkki 10
Bupranololia vaikuttavana aineena sisältävä laastari, jossa on mikrokiteistä selluloosaa ("Avicel pH 105") veden vaikutuksesta turpoavana polymeerinä tarttuvassa dispersiokerroksessa, valmistetaan seuraavalla tavalla:
Bupranololipitoinen kautsu/liimahartsimassa, jonka koostumus on seuraava
Bupranololi 6,0 g
Mikrokiteinen selluloosa ("Avicel pH 105") 6,0 g
Polyisobutyleeni ("Oppanol B 100") 18,55 g
Kiinteä aromaattinen hiilivetyhartsi 33,45 g ("Piccovar L 60")
Nestemäinen hiilivetyseos ("Ondinaöl G 33") 11/1 g 1,2-propaanidioli 1,7 g
Erikoisbensiini 80-110 191,15 g levitetään suojakerrokselle, joka on yhdeltä puolelta päällystetty tyhjömetalloidulla alumiinilla ja molemmilta puolilta varustettu irtoavasti niin, että liuottimen poiston jälkeen saa- 2 daan kerros, jonka paino on 15,4 cm . Sen jälkeen suoritetaan peittäminen läpäisemättömällä peitekerroksella ja saatu laastari leikataan hoitotarkoituksiin sopiviksi paloiksi.
Vaikuttavan aineen vapautuminen in vitro: 2 Määritys suoritettiin esimerkin 1 mukaisesti 16 cm laastari-kalvoista 34°C:ssa käyttämällä vapautumisen väliaineena fosfaat-tipuskuriliuosta (pH = 5,5). Kumulatiivisesti 2, 4, 8 ja 24 tunnissa vapautuneet vaikuttavan aineen määrät olivat vastaavasti 3,12; 4,30; 5,89 ja 10,44 mg.
Vaikuttavan aineen vapautuminen in vivo: 6 koehenkilölle liimattiin kylkeen 3 vuorokauden aikana 24 tunnin 2 välein 25 cm suuruinen, esimerkin 10 mukaisesti valmistettu laastarinpala. Kukin laastari otettiin pois 24 tunnin kuluttua ja jäljellä oleva bupranololipitoisuus määritettiin kromatogra- ie 82602 fisesti. Yksilöllisesti vapautuneiden vaikuttavan aineen määrien keskiarvot olivat seuraavat: 13,49; 11,25; 13,70; 10,44; 2 14,76 ja 12,81 mg/25 cm /24 h. Kaikkien koehenkilöiden kesken saatu vapautuneen bupranololimäärän keskiarvo laastaria kohti oli 12,74 + 1,84 mg (n = 3 x 6).
Tässä kokeessa ilmeni hyvä toistettavuus in vivo-vapautumisessa ja suhteellisen hyvä yhtäpitävyys vastaavan in vitro-tuloksen kanssa, joka oli 16,31 mg/25 cm^/24 h (£ 10,44 mg/25 cm^/24 h, ks. edellä).
Biologinen käytettävyys:
Edellä kuvatuissa koehenkilökokeissa otettiin 6, 12, 24, 36, 48, 60 ja 72 tunnin kuluttua verinäytteet ja niistä määritettiin plasman bupranololipitoisuudet. Saadut tulokset on esitetty kuviossa 3.
Koska vaikuttavaa ainetta vapautui jatkuvasti, muodostui 3 vuorokauden aikana vakiopitoisuus plasmaan.
li
Claims (7)
1. Menetelmä vaikuttavien laastarien valmistamiseksi, jotka luovuttavat säädellysti lääkeaineita iholle, jossa menetelmässä kautsu/liimahartsimassan aineosat liuotetaan orgaaniseen liuottimeen ja liuokseen dispergoidaan vaikuttava aine yhdessä vedessä turpoavan, kautsu/liimahartsimassaan liukenemattoman lisäaineen kanssa, dispersio levitetään mahdollisesti sen jälkeen, kun osa liuottimesta on haihdutettu pois, poistettavissa olevalle suojakerrokselle, liuotin haihdutetaan pois oleellisesti ottaen kokonaan, levitetään päälle peitekerros ja näin saatu laastari leikataan hoitotarkoituksiin sopiviksi paloiksi, tunnettu siitä, että lisäaineena käytetään galaktomannaania, selluloosaa tai traganttia määrässä, joka on 3-30 paino-% kautsu/liimahartsimassan painosta laskettuna.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on estradioli ja lisäaine on galaktomannaani.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on bupranololi ja lisäaine on mikrokiteinen selluloosa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on nitroglyseriini ja lisäaine on selluloosa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisäaine on mikrokiteinen selluloosa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on nitroglyseriini ja lisäaine on galaktomannaani.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on propranololi ja lisäaine on mikrokiteinen selluloosa. 2o 82602
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3447072 | 1984-12-22 | ||
| DE3447072 | 1984-12-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI855124A0 FI855124A0 (fi) | 1985-12-20 |
| FI855124A FI855124A (fi) | 1986-06-23 |
| FI82602B true FI82602B (fi) | 1990-12-31 |
| FI82602C FI82602C (fi) | 1991-04-10 |
Family
ID=6253652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI855124A FI82602C (fi) | 1984-12-22 | 1985-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av verksamma plaoster. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4668232A (fi) |
| EP (1) | EP0186019B1 (fi) |
| JP (1) | JPH06104623B2 (fi) |
| KR (1) | KR930002272B1 (fi) |
| AT (1) | ATE95430T1 (fi) |
| AU (1) | AU576650B2 (fi) |
| CA (1) | CA1255592A (fi) |
| CS (1) | CS270207B2 (fi) |
| DD (1) | DD243856A5 (fi) |
| DE (1) | DE3587616D1 (fi) |
| DK (1) | DK170060B1 (fi) |
| ES (1) | ES8702794A1 (fi) |
| FI (1) | FI82602C (fi) |
| GR (1) | GR853101B (fi) |
| HU (1) | HU195427B (fi) |
| IE (1) | IE60569B1 (fi) |
| PH (1) | PH22931A (fi) |
| PT (1) | PT81751B (fi) |
| YU (1) | YU46517B (fi) |
Families Citing this family (122)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4883669A (en) * | 1985-02-25 | 1989-11-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration |
| US5560922A (en) * | 1986-05-30 | 1996-10-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process |
| ES2028074T3 (es) * | 1986-06-13 | 1992-07-01 | Alza Corporation | Activacion por humedad de un sistema de suministro transdermico de farmacos. |
| US6139868A (en) * | 1986-08-28 | 2000-10-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system, its use and production process |
| JPH0744940B2 (ja) * | 1986-12-24 | 1995-05-17 | ライオン株式会社 | 口腔貼付用基材 |
| US4788062A (en) * | 1987-02-26 | 1988-11-29 | Alza Corporation | Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof |
| US5071656A (en) * | 1987-03-05 | 1991-12-10 | Alza Corporation | Delayed onset transdermal delivery device |
| DE3743947A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur gesteuerten abgabe von nicotin, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| US5306502A (en) * | 1987-09-01 | 1994-04-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Apparatus for delivering nitroglycerin to the skin, processes for the production thereof and the use thereof |
| US5273757A (en) * | 1987-09-01 | 1993-12-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Apparatus for the delivery of substances, processes for the production thereof and use thereof |
| DE3743945A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von stoffen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3743946A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| US5059189A (en) * | 1987-09-08 | 1991-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing adhesive dressings containing a pharmaceutically active ingredient |
| JP2537062B2 (ja) * | 1987-10-02 | 1996-09-25 | 株式会社資生堂 | 薬剤組成物 |
| US4906475A (en) | 1988-02-16 | 1990-03-06 | Paco Pharmaceutical Services | Estradiol transdermal delivery system |
| GB2232892B (en) * | 1988-02-23 | 1991-07-24 | John Mark Tucker | Occlusive body for administering a physiologically active substance |
| GB8804164D0 (en) * | 1988-02-23 | 1988-03-23 | Tucker J M | Bandage for administering physiologically active compound |
| US4814168A (en) * | 1988-03-04 | 1989-03-21 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal multipolymer drug delivery system |
| US5446070A (en) * | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5474783A (en) | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| AU3432689A (en) * | 1988-03-24 | 1989-10-16 | Bukh Meditec A/S | Controlled release composition |
| AU622162B2 (en) * | 1988-04-22 | 1992-04-02 | Ciba-Geigy Ag | Transdermal monolith systems |
| DE3823070A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-02-22 | Kettelhack Riker Pharma Gmbh | Selbstklebendes heftpflaster |
| DE58906975D1 (de) * | 1988-08-02 | 1994-03-24 | Ciba Geigy | Mehrschichtiges Pflaster. |
| CA2000401C (en) * | 1988-10-11 | 1996-05-28 | Masato Azuma | Percutaneous pharmaceutical preparation |
| DE58909570D1 (de) * | 1988-10-27 | 1996-02-22 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden |
| WO1990006120A1 (en) * | 1988-12-01 | 1990-06-14 | Schering Corporation | Compositions for transdermal delivery of estradiol |
| DE3910543A1 (de) * | 1989-04-01 | 1990-10-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit erhoehtem wirkstofffluss und verfahren zu seiner herstellung |
| US5252334A (en) * | 1989-09-08 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Solid matrix system for transdermal drug delivery |
| DE3933460A1 (de) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
| US5750134A (en) * | 1989-11-03 | 1998-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Bioadhesive composition and patch |
| US5750136A (en) * | 1989-11-03 | 1998-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Bioadhesive composition and patch |
| ATE120368T1 (de) * | 1990-05-17 | 1995-04-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Estradiol enthaltende transdermale zubereitung. |
| US5455043A (en) * | 1990-06-13 | 1995-10-03 | Fischel-Ghodsian; Fariba | Device for controlled release of vaporous medications through nasal route |
| US5071704A (en) * | 1990-06-13 | 1991-12-10 | Fischel Ghodsian Fariba | Device for controlled release of vapors and scents |
| DE69312487T2 (de) * | 1992-05-18 | 1997-11-27 | Minnesota Mining & Mfg | Einrichtung zur transmucosalen wirkstoffabgabe |
| DE4224325C1 (de) * | 1992-07-23 | 1994-02-10 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster für niedrigschmelzende und/oder flüchtige Wirkstoffe und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US5989586A (en) * | 1992-10-05 | 1999-11-23 | Cygnus, Inc. | Two-phase matrix for sustained release drug delivery device |
| DE4237453C1 (fi) * | 1992-11-06 | 1993-08-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| US5883115A (en) * | 1992-11-09 | 1999-03-16 | Pharmetrix Division Technical Chemicals & Products, Inc. | Transdermal delivery of the eutomer of a chiral drug |
| DE4336557C2 (de) | 1993-05-06 | 1997-07-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| DE69401945T3 (de) | 1993-06-25 | 2004-09-02 | Alza Corp., Palo Alto | Einarbeitung eines poly-n-vinylamids in ein transdermales system |
| DE4400770C1 (de) * | 1994-01-13 | 1995-02-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| JPH07206710A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Nitto Denko Corp | 経皮投薬用テープ製剤 |
| DE4429663C2 (de) * | 1994-08-20 | 1997-09-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Hydrolyseschutz |
| DE19500662C2 (de) * | 1995-01-12 | 2001-04-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges Pflaster und seine Verwendung |
| AU708188B2 (en) * | 1995-04-28 | 1999-07-29 | Lead Chemical Co., Ltd. | Release controlled transdermal therapeutic system |
| JPH0912448A (ja) * | 1995-04-28 | 1997-01-14 | Read Chem Kk | 薬物放出制御型経皮吸収製剤 |
| UA48973C2 (uk) * | 1995-06-07 | 2002-09-16 | Орто-Макнейл Фармасьютікалз Інк. | Трансдермальний пластир на основі 17-деацетилноргестимату для попередження овуляції |
| DE19533089C1 (de) | 1995-09-07 | 1997-05-22 | Hexal Ag | Tacrin-Pflaster |
| DE19533772C1 (de) * | 1995-09-12 | 1998-01-02 | Hexal Ag | Tacrin/Selegilin-Pflaster |
| JP4259613B2 (ja) | 1996-02-13 | 2009-04-30 | 大日本住友製薬株式会社 | ガラクトキシログルカンを用いるドラッグ・デリバリー・システム |
| US5955097A (en) * | 1996-10-18 | 1999-09-21 | Virotex Corporation | Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues |
| US5800832A (en) * | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
| US6290986B1 (en) | 1996-10-24 | 2001-09-18 | Pharmaceutical Applications Associates, Llc | Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents |
| US6479074B2 (en) | 1996-10-24 | 2002-11-12 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
| US6572880B2 (en) | 1996-10-24 | 2003-06-03 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
| AU5155198A (en) * | 1997-08-28 | 1999-03-22 | Robert Murdock | Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agent |
| EP2246058A1 (en) * | 1997-09-04 | 2010-11-03 | Novoneuron, Inc. | Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction |
| US20050048102A1 (en) * | 1997-10-16 | 2005-03-03 | Virotex Corporation | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
| US6103266A (en) * | 1998-04-22 | 2000-08-15 | Tapolsky; Gilles H. | Pharmaceutical gel preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues |
| ES2226394T3 (es) * | 1998-05-22 | 2005-03-16 | Novosis Ag | Sistemas transdermales que contienen substancia activa que se libera de forma controlada en el tiempo. |
| DE19834007C1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-24 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Hormonen und seine Verwendung |
| KR100336975B1 (ko) * | 1998-08-11 | 2002-08-22 | 한국화학연구원 | 약물방출제어용패취 |
| EP1171091A1 (de) * | 1999-04-16 | 2002-01-16 | Jenapharm GmbH & Co. KG | Pharmazeutische oder kosmetische zusammensetzungen zur lokalen, intradermalen applikation von estrogenen |
| AU5325000A (en) | 1999-06-05 | 2000-12-28 | David Houze | Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use |
| DE19943317C1 (de) | 1999-09-10 | 2001-03-15 | Lohmann Therapie Syst Lts | Kunststofffolien, insbesondere für die Verwendung in einem dermalen oder transdermalen therapeutischen System und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10003767A1 (de) | 2000-01-28 | 2001-10-04 | Beiersdorf Ag | Hautfreundliches Wirkstoffpflaster zur transdermalen Verabreichung nichtsteroidaler Antirheumatika |
| DE10056009A1 (de) * | 2000-11-11 | 2002-05-16 | Beiersdorf Ag | Hautfreundliches Wirkstoffpflaster zur transdermalen Verabreichung hyperämisierender Wirkstoffe |
| DE10114382A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-09-26 | Beiersdorf Ag | Feuchtigkeitsaufnehmende Matrix auf Silikonbasis insbesondere zur Wundversorgung und/oder pharmazeutisch/kosmetischen Hautbehandlung |
| US6946142B2 (en) * | 2001-06-23 | 2005-09-20 | Lg Household & Healthcare Ltd. | Multi-layer patches for teeth whitening |
| KR100448469B1 (ko) * | 2001-10-26 | 2004-09-13 | 신풍제약주식회사 | 항염증제의 경피 조성물 및 장치 |
| KR101144026B1 (ko) | 2002-08-09 | 2012-05-09 | 후소 야쿠힝 고교 가부시끼가이샤 | 여성 호르몬 함유 부착제 |
| IL152573A (en) * | 2002-10-31 | 2009-11-18 | Transpharma Medical Ltd | A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea |
| IL152575A (en) * | 2002-10-31 | 2008-12-29 | Transpharma Medical Ltd | A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs |
| US20050058688A1 (en) * | 2003-02-22 | 2005-03-17 | Lars Boerger | Device for the treatment and prevention of disease, and methods related thereto |
| DE102004011686A1 (de) * | 2004-03-10 | 2005-09-29 | Novosis Ag | Dermales oder transdermales therapeutisches System mit Matrixbestandteil aus nachwachsendem Rohrstoff |
| US20070106274A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-05-10 | Ayre Peter J | Control systems for implantable medical devices |
| US7795262B2 (en) | 2006-03-10 | 2010-09-14 | Neurogen Corporation | Piperazinyl oxoalkyl tetrahydroisoquinolines and related analogues |
| DE102006026578B4 (de) | 2006-06-08 | 2009-01-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Wirkstoffpartikelhaltiges Transdermales Therapeutisches System mit erhöhtem Wirkstofffluss und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung |
| DK2054031T3 (en) | 2006-07-21 | 2016-05-17 | Biodelivery Sciences Int Inc | Transmucosal delivery devices with improved uptake |
| US7829116B2 (en) | 2006-11-14 | 2010-11-09 | Momentive Performance Materials Inc. | Adhesive-forming composition and blend of adhesives obtained therefrom |
| US7976951B2 (en) | 2006-11-14 | 2011-07-12 | Momentive Performance Materials Inc. | Laminate containing an adhesive-forming composition |
| EA018036B1 (ru) | 2006-11-27 | 2013-05-30 | Х. Лундбекк А/С | Гетероариламидные производные |
| JP5242950B2 (ja) * | 2007-06-15 | 2013-07-24 | 日東電工株式会社 | ゲル組成物およびその用途 |
| JP5552255B2 (ja) * | 2008-04-16 | 2014-07-16 | 日東電工株式会社 | 薬物経皮投与デバイス |
| US9549842B2 (en) | 2011-02-04 | 2017-01-24 | Joseph E. Kovarik | Buccal bioadhesive strip and method of treating snoring and sleep apnea |
| US8701671B2 (en) | 2011-02-04 | 2014-04-22 | Joseph E. Kovarik | Non-surgical method and system for reducing snoring |
| US8716350B2 (en) | 2010-03-30 | 2014-05-06 | Algynomics Inc. | Compositions and methods for the treatment of somatosensory disorders |
| EP2552433A4 (en) * | 2010-03-30 | 2013-11-06 | Algynomics Inc | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING SOMATOSENSORY DISEASES |
| US9394294B2 (en) | 2010-05-11 | 2016-07-19 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine |
| US8362007B1 (en) | 2010-05-11 | 2013-01-29 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
| US8765737B1 (en) | 2010-05-11 | 2014-07-01 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine |
| US9586954B2 (en) | 2010-06-22 | 2017-03-07 | Demerx, Inc. | N-substituted noribogaine prodrugs |
| US8802832B2 (en) | 2010-06-22 | 2014-08-12 | Demerx, Inc. | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier |
| US8741891B1 (en) | 2010-06-22 | 2014-06-03 | Demerx, Inc. | N-substituted noribogaine prodrugs |
| US8637648B1 (en) | 2010-06-22 | 2014-01-28 | Demerx, Inc. | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier |
| US9358237B2 (en) | 2010-07-23 | 2016-06-07 | Demerx, Inc. | Noribogaine compositions |
| EP2481740B1 (en) | 2011-01-26 | 2015-11-04 | DemeRx, Inc. | Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine |
| US11951140B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease |
| US11998479B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure |
| US11951139B2 (en) | 2015-11-30 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
| US11844720B2 (en) | 2011-02-04 | 2023-12-19 | Seed Health, Inc. | Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis |
| KR101944367B1 (ko) | 2011-08-18 | 2019-01-31 | 바이오딜리버리 사이언시스 인터내셔널 인코포레이티드 | 부프레노르핀 운반용 약물남용 억제 점막 부착 장치 |
| US9617274B1 (en) | 2011-08-26 | 2017-04-11 | Demerx, Inc. | Synthetic noribogaine |
| WO2013085922A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Demerx, Inc. | Phosphate esters of noribogaine |
| US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
| US9150584B2 (en) | 2012-01-25 | 2015-10-06 | Demerx, Inc. | Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them |
| US8877921B2 (en) | 2012-01-25 | 2014-11-04 | Demerx, Inc. | Synthetic voacangine |
| US9045481B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-06-02 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
| JP2016508979A (ja) | 2012-12-20 | 2016-03-24 | デメレックス， インコーポレイテッド | 置換ノルイボガイン |
| US8940728B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-01-27 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
| US11833177B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-05 | Seed Health, Inc. | Probiotic to enhance an individual's skin microbiome |
| US11980643B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-05-14 | Seed Health, Inc. | Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection |
| US11998574B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for modulating an individual's skin microbiome |
| US11826388B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-11-28 | Seed Health, Inc. | Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation |
| US11969445B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-04-30 | Seed Health, Inc. | Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH |
| US12005085B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-11 | Seed Health, Inc. | Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome |
| US11839632B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-12 | Seed Health, Inc. | Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris |
| WO2015195673A2 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Demerx, Inc. | Halogenated indole and benzofuran derivatives of isoquinuclidene and processes for preparing them |
| DE102018120505A1 (de) | 2017-10-20 | 2019-04-25 | Amw Gmbh | Verhinderung der Kristallisation von Wirkstoffen in transdermalen Darreichungssystemen |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4201211A (en) * | 1977-07-12 | 1980-05-06 | Alza Corporation | Therapeutic system for administering clonidine transdermally |
| JPS56133381A (en) * | 1980-03-25 | 1981-10-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | Pressure-sensitive adhesive tape or sheet containing nitroglycerin |
| US4346709A (en) * | 1980-11-10 | 1982-08-31 | Alza Corporation | Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier |
| EP0055023A3 (en) * | 1980-12-18 | 1982-12-15 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Antiseptic containing adhesive composition |
| JPS6059207B2 (ja) * | 1981-03-13 | 1985-12-24 | 日東電工株式会社 | 複合製剤の製法 |
| AU553343B2 (en) * | 1981-08-10 | 1986-07-10 | Advance Electrode Kabushikikaisya | Absorbent adhesive bandage with medicament release |
| CA1239318A (en) * | 1983-04-27 | 1988-07-19 | Hans R. Hoffmann | Pharmaceutical product preferably in medical bandage form and process for producing them |
| DE3333240A1 (de) * | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
| DE3347277A1 (de) * | 1983-12-28 | 1985-07-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffabgabesysteme |
| US4615699A (en) * | 1985-05-03 | 1986-10-07 | Alza Corporation | Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes |
-
1985
- 1985-12-07 AT AT85115594T patent/ATE95430T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-07 DE DE85115594T patent/DE3587616D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-07 EP EP85115594A patent/EP0186019B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-18 US US06/810,212 patent/US4668232A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-19 AU AU51461/85A patent/AU576650B2/en not_active Ceased
- 1985-12-20 IE IE328285A patent/IE60569B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 GR GR853101A patent/GR853101B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 DD DD85284919A patent/DD243856A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 CS CS859647A patent/CS270207B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 DK DK596085A patent/DK170060B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 PH PH33230A patent/PH22931A/en unknown
- 1985-12-20 HU HU854918A patent/HU195427B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 YU YU201685A patent/YU46517B/sh unknown
- 1985-12-20 JP JP60285850A patent/JPH06104623B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-20 CA CA000498375A patent/CA1255592A/en not_active Expired
- 1985-12-20 PT PT81751A patent/PT81751B/pt unknown
- 1985-12-20 FI FI855124A patent/FI82602C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 KR KR1019850009650A patent/KR930002272B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 ES ES550256A patent/ES8702794A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU201685A (en) | 1988-08-31 |
| IE853282L (en) | 1986-06-22 |
| JPH06104623B2 (ja) | 1994-12-21 |
| HU195427B (en) | 1988-05-30 |
| ES8702794A1 (es) | 1987-01-16 |
| CS270207B2 (en) | 1990-06-13 |
| GR853101B (fi) | 1986-04-15 |
| PT81751B (pt) | 1987-11-11 |
| JPS61155321A (ja) | 1986-07-15 |
| KR930002272B1 (ko) | 1993-03-27 |
| DK596085D0 (da) | 1985-12-20 |
| FI855124A (fi) | 1986-06-23 |
| KR860004638A (ko) | 1986-07-11 |
| DK170060B1 (da) | 1995-05-15 |
| AU5146185A (en) | 1986-07-17 |
| AU576650B2 (en) | 1988-09-01 |
| US4668232A (en) | 1987-05-26 |
| DK596085A (da) | 1986-06-23 |
| DE3587616D1 (de) | 1993-11-11 |
| HUT40581A (en) | 1987-01-28 |
| ATE95430T1 (de) | 1993-10-15 |
| PT81751A (en) | 1986-01-02 |
| ES550256A0 (es) | 1987-01-16 |
| EP0186019A3 (en) | 1989-01-04 |
| EP0186019A2 (de) | 1986-07-02 |
| CS964785A2 (en) | 1989-10-13 |
| FI82602C (fi) | 1991-04-10 |
| FI855124A0 (fi) | 1985-12-20 |
| DD243856A5 (de) | 1987-03-18 |
| CA1255592A (en) | 1989-06-13 |
| IE60569B1 (en) | 1994-07-27 |
| YU46517B (sh) | 1993-11-16 |
| PH22931A (en) | 1989-01-24 |
| EP0186019B1 (de) | 1993-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82602B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av verksamma plaoster. | |
| US8617591B2 (en) | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine | |
| JP2511472B2 (ja) | 速度コントロ―ル接着剤を有する改良された経皮投与デバイス | |
| AU2003258539B2 (en) | Improved transdermal delivery system for the administration of rotigotine | |
| US8246980B2 (en) | Transdermal delivery system | |
| ZA200500255B (en) | Improved transdermal delivery system | |
| CA2443128A1 (en) | Transdermal delivery of pergolide | |
| RU2420269C2 (ru) | Трансдермальный пластырь | |
| WO2002078604A2 (en) | Transdermal delivery of bioactive material | |
| KR100549846B1 (ko) | 활성물질 스코폴라민 염기를 함유하는 경피 치료 시스템 | |
| US20040120995A1 (en) | Transdermal delivery of pergolide | |
| KR0143549B1 (ko) | pH-조절된 조건하 약리학적 화합물 투여용 개선된 경피 전달장치 | |
| SK281626B6 (sk) | Transdermálny terapeutický systém s obsahom estradiolu | |
| SI8512016A8 (sl) | Postopek za proizvodnjo obliža z aktivno substanco |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: SCHWARZ GMBH |
|
| MA | Patent expired |