SK281626B6

SK281626B6 - Transdermálny terapeutický systém s obsahom estradiolu

Info

Publication number: SK281626B6
Application number: SK220-97A
Authority: SK
Inventors: Walter Mller; Michael Horstmann
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh
Priority date: 1994-08-20
Filing date: 1995-08-12
Publication date: 2001-05-10
Also published as: ATE185067T1; GR3032218T3; EP0776199B1; DE59506962D1; CZ289397B6; DE4429667C2; NO313984B1; DK0776199T3; ES2139932T3; AU695970B2; WO1996005814A1; NO970360D0; PL180965B1; NZ291813A; US5902602A; EP0776199A1; MX9701302A; IL114949A0; FI118720B; KR970705381A

Abstract

Transdermálny terapeutický systém s obsahom estradiolu ako účinnej látky, s vrstvenou výstavbou zadnej strany neprepúšťajúcej účinnú látku a vlhkosť, s matricou obsahujúcou účinnú látku a prípadne s uvoľniteľnou ochrannou vrstvou kryjúcou matricu, pričom matrica obsahuje glycerín s obsahom vody maximálne 1 % hmotn.ŕ

Description

Vynález sa týka transdermálneho terapeutického systému s obsahom estradiolu ako účinnej látky, s vrstvenou výstavbou zadnej strany neprepúšťajúcej účinnú látku a vlhkosť, s matricou obsahujúcou účinnú látku a prípadne uvoľniteľnú ochrannú vrstvu kryjúcu matricu.

Doterajší stav techniky

Transdermálne terapeutické systémy (TTS) sú už bežne na trhu na terapiu mnohých chorôb.

Tiež TTS s estradiolom ako účinnou látkou sú komerčne dostupné ako terapeutiká na ťažkosti spojené s prechodom, (klimaktériom), najnovšie aj na osteoporózu a dobre sa osvedčujú.

Označením „estradiol“ sa v ďalšom texte myslí bezvodá látka 17-D-estradiolu. Nedostatkom systémov podľa doterajšieho stavu techniky je nedostatočná schopnosť prenikania (permeabilita) účinnej látky kožou, ktorá sa nedá zvýšiť nad istú hranicu, tzv. „nasycujúci tok“ ani mnohými galenickými opatreniami pri výstavbe TTS (nasadenie viacvrstvových systémov, použitie riadiacich membrán, zmeny koncentrácie účinnej látky, modifikácia základných polymérov atď.). Toto zistenie, že transdermálny tok účinnej látky z pevnej, jemne rozdelenej fázy je nevyhovujúci, je uvedené v prácach Higuschi-ho [napr. T Higuschi: Physical Chemicyl Analysis of percutaneous absorption process from creams and ointments, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, str. 85-97 (1990)].

Systémy opisované v EP 0 421 454 obsahujú estradiol v akrylovom polyméri s prísadou „brzdičov kryštalizácie“ a lepkavých živíc. Sú tu obsiahnuté napúčavé látky na ochranu predčasnej straty lepkavosti.

Okrem toho existuje možnosť pridávať pri výrobe k TTS mnohé účinné látky na zvýšenie účinnosti takzvané „zosilňovače“. Spravidla tu ide o kvapalné prídavné látky, ktoré zlepšujú resorpčné vlastnosti ľudskej kože a tým umožflujú príjem účinnej látky z dostatočne malej plochy TTS.

Obzvlášť ľahko prchavé látky, ako je napríklad etanol používaný na estradiol, spôsobujú problémy vplyvom silného zmäknutia lepkavých vrstiev TTS, preto je potrebné v systéme urobiť ďalšie priestorové zásahy, čím sa TTS stávajú neprijateľne hrubými.

Pridaním menej prchavých, väčšinou ale aj menej aktívnych zosilňujúcich látok (napr. glycerínesterov, cyklických amidov, eukalyptolu), je možná výroba matricových systémov obsahujúcich v jednej alebo niekoľkých vrstvách zložky zosilňujúce resorpciu. Nedostatkom je tu však malá lepivosť takýchto TTS. US patentový spis 4 863 738 predstavuje jeden z mnohých príkladov, v ktorých sa nárokuje aplikácia účinných látok, napr. estradiolu, spolu s určitým zosilňovačom (tu glycerinmonooleátom) v ľubovoľnej TTS matrici v ľubovoľnej koncentrácii.

Podľa doterajšieho stavu techniky sa však nedá uskutočňovať ani s takýmito TTS uspokojivá terapia, pretože alebo vybrané zosilňovače sú zle znášateľné s kožou, alebo systémy vyžadujú neprijateľne veľké plochy vzhľadom na malý tok účinnej látky kožou.

Iná (teoretická) možnosť, ako sa dá zvýšiť tok účinnej látky kožou spočíva v tom, že sa rozpustí viac účinnej látky molekulárne disperzne v TTS, t. j. bez kryštálov, než to zodpovedá rozpustnosti pri nasýtení. Do tej miery, do akej sú takéto systémy presýtené, stúpa aj prenikanie (penetrá cia) kožou. Takéto fyzikálne stavy sú však termodynamicky nestále, čím sú tieto liekové formy neschopné skladovania. V priebehu niekoľkých mesiacov a najneskôr niekoľkých rokov nastáva spontánne nepredvídateľné vypadávanie účinnej látky, takže dávka pretekajúca kožou postupne klesá na úroveň toku pri nasýtení. Tým sa stráca veľká časť počiatočnej existujúcej terapeutickej aktivity v závislosti od východiskovej koncentrácie.

Tento proces nastávajúci pri skladovaní je podmienený zvláštnymi fyzikálno-chemickými vlastnosťami estradiolu.

Estradiol je pri teplote miestnosti a zvyčajnej relatívnej vlhkosti vzduchu (20- 60 % relatívnej vlhkosti) v ani jednej z obidvoch známych kryštalických bezvodých modifikácii (I a II), ale ako semihydrát (Busetti, Acta Cryt. 1972, B28, 560). Vzhľadom na vrstvenú, vodíkovými mostíkmi stabilizovanú štruktúru a difúznu pevnosť kryštalického zväzku sa dá semihydrát krátkodobo bez rozkladu zohriať až na teplotu 170 °C [Kuhnert-Brandstätter a Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190]. Mikronizáciou sa dá zväčšením kryštalického povrchu získať už asi pri 120 °C kvantitatívne bezvodá forma. Podľa pozorovania nastáva pri pomalom zohrievaní (0,2-1 K/min.) a najmä jemnej látke premena dokonca už asi pri 90 °C.

Na druhej strane estradiol má so zmenšujúcim sa parciálnym tlakom vodnej pary väčšiu rozpustnosť v niektorých polyméroch, najmä polyakrylátoch. Pretože so zvyšujúcou sa koncentráciou pri inak rovnakých podmienkach sa difúzny tok kožou podľa Fickschovho zákona zväčšuje, je také zvýšenie koncentrácie pri transdermálnych terapeutických systémoch veľmi žiaduce. Ale stačí len voda vnesená semihydrátom estradiolu, aby sa spustilo postupne nové vykryštalizovanie semihydrátu estradiolu z roztoku [Kuhnert-Brandstätter a Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190], Pri vykryštalizovaní klesá so značne sa zmenšujúcou koncentráciou rýchlosť toku zo systému do kože.

Podľa toho sú známe transdermálne systémy, ktoré ponúkajú presným nastavením koncentrácie pri rozpustnosti pri nasýtení anhydrátu estradiolu (DE-PS 42 37 453), alebo použitím čiastočne nerozpusteného, dispergovaného anhydrátu estradiolu (DE-PS 42 23 360) farmakoterapeuticky uspokojivé riešenie. Pri braní do úvahy aj tohto stavu techniky, je dôležité udržiavať v priebehu výroby a skladovania estradiolového TTS dostatočne nízku vlhkosť vzduchu, aby sa zamedzilo veľkoplošnému vypadávaniu ťažko rozpustného semihydrátu estradiolu.

Na tento cieľ sa dá používať v podstate obal s malou priepustnosťou vodnej pary. Pri malých dávkach estradiolu, ktoré obsahujú dnešné TTS, stači však veľmi nizka vlhkosť na vypadávanie semihydrátu estradiolu. Ak napríklad niektoré TTS obsahuje 2 mg estradiolu (bezvodého), je už (z pomeru molekulových hmotností) vypočítateľné množstvo

66,1 pg vody dostatočné na úplné vypadnutie. Podľa toho pri bežných obalovinách je preto veľmi ťažké vylúčiť v priebehu času skladovania počas niekoľkých rokov prístup takej nízkej vlhkosti.

Podstata vynálezu

Cieľom tohto vynálezu je preto vyvinúť transdermálny terapeutický systém s obsahom estradiolu, ktorý by sám zapracovaný do vrstiev obsahujúcich účinnú látku zaisťoval počas dlhšieho času účinnú ochranu pred vypadávaním semihydrátu estradiolu a zabraňoval vykryštalizovaniu semihydrátu estradiolu.

SK 281626 Β6

Glycerín je veľmi polárna zlúčenina miešateľná s vodou v každom pomere. Bezvodý glycerín je silne hygroskopický a dá sa pri istých podmienkach používať ako vodu odnímajúci prostriedok. Experimentálne sa dá dokázať, že v bezvodej forme je v stave odnímať kryštálovú vodu semihydrátu estradiolu. Pod termínom „bezvodý“, prípadne „v podstate bezvodý“ sa mieni obsah vody menší ako 1 %. Ak sa mieša semihydrát estradiolu asi 24 hodín pri teplote miestnosti v bezvodom glyceríne, premenia sa plošné kryštáliky semihydrátu na tenké ihličky. V týchto ihličkách ide buď o bezvodý estradiol alebo o solvát estradiolglycerín. Už prídavkom 2 % vody ku glycerínu použitému na tento pokus sa zabráni tejto reakcii. Tým je celkom jasne demonštrované, že látka vznikajúca pri reakcii s bezvodým glycerínom neobsahuje žiadnu vodu.

V predchádzajúcom texte opísané uskutočnenie TTS podľa vynálezu sa dá realizovať rôznymi spôsobmi. Najjednoduchšou formou je jednovrstvový maticový systém, ktorého matrica je funkčne, súčasne lepkavo priľnavá, takže je zbytočná zvláštna lepkavá vrstva. Glycerínom dispergovaným v matrici sa dosahuje počas skladovacieho času taká nízka rovnovážna vlhkosť, že nemôže nastať vypadávanie semihydrátu estradiolu.

Ak je lepkavosť tejto vrstvy nedostatočná alebo sa má zabrániť priamemu styku tejto vrstvy s kožou, dá sa matrica prekryť (kašírovať) zvláštnou kožnou lepkavou vrstvou.

Ak sa vlož! medzi takúto matricu obsahujúcu estradiol a vodu viažuci dispergovaný glycerín a lepkavú vrstvu membrána, ťažko prepúšťajúca estradiol, dosiahne sa riadené odovzdávanie účinnej látky viac v náplasti ako v koži. Ako základný materiál sa môže okrem veľmi rozšírených a pre estradiol dobre aplikovateľných kopolymérov kyseliny akrylovej používať aj iné polyméry, ako je polyizobutylén, polyvinylacetát a kopolyméry, syntetický kaučuk, blokové polyméry zo styrénu a izoprénu, prípadne styrénu a butadiénu a silikóny.

Významná pre transdermálny terapeutický systém podľa vynálezu je v každom prípade prítomnosť dispergovaného glycerínu s obsahom maximálne do 1 hmotnostných vody. Pri tom je potrebný presný podiel glycerínu v systéme voliť taký veľký, aby sa na jednej strane prekročila rozpustnosť glycerínu v systéme a aby glycerín bol dispergovaný v malých kvapôčkach ako oddelená fáza, na druhej strane má byť viazanie celkovej vlhkosti v systéme dostatočné. Ako minimálne množstvo platia 2 percentá: homá hranica sa určuje mechanickými hodnotami, ako je tekutosť matrice, lepkavosť a spracovatcľnosť; zvyčajne je snahou dosiahnuť podiel 10 až 50 hmotnostných percent, výhodne 10 až 35 hmotnostných percent.

Podstatou vynálezu je teda transdermálny terapeutický systém s obsahom estradiolu ako účinnej látky, s vrstvenou výstavbou zadnej strany neprepúšťajúcej účinnú látku a vlhkosť, s matricou obsahujúcou účinnú látku a s prípadne uvoľniteľnou matricu kryjúcou ochrannou vrstvou, pričom matrica obsahuje 10 až 35 % hmotn. glycerínu obsahujúceho maximálne 1 % hmotn. vody.

Matrica sa skladá z viacerých vrstiev obsahujúcich účinnú látku a aspoň jedna vrstva obsahuje glycerín.

Estradiol nachádzajúci sa v matrici je vo forme disperzie bezvodého kryštalizátu a základným materiálom matrice alebo niektorej z jej vrstiev je kopolymér esteru kyseliny akrylovej, ktorý má rozpustnosť pre kiyštalizát estradiolu 0,4 až 3,0%.

Je opísaný aj spôsob výroby transdermálneho terapeutického systému, ktorý obsahuje:

a) prípravu suspenzie semihydrátu estradiolu a vodu viažuceho glycerínu v roztoku, disperzii alebo tavenine matricového základného materiálu,

b) nanesenie suspenzie na nosnú fóliu,

c) sušenie nanesenej vrstvy zahriatím na 50 až 175 °C pri premene semihydrátu estradiolu na bezvodý estradiol.

Transdermálny terapeutický systém balí do plynotesného zapečatiteľného baliaceho prostriedku, do ktorého sa dodatočne vkladá sušiaci prostriedok.

Vynález je bližšie objasňovaný na základe nasledujúcich príkladov jeho uskutočnenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

2,0 semihydrátu 17-p-estradioíu, mikronizovaného sa zmieša s 2,75 g bezvodného glycerínu, g roztoku kopolyméru kyseliny akrylovej (obsah pevných častic 42%) a

5,9 glycerínesterového derivátu kalafuny (Staybelite Ester 5 E, fa Hercules), potom sa zmes nanesie na 100 pm hrubú, silikonizovanú polyesterovú fóliu tak, že výsledkom je hmotnosť vrstvy 120 g/m².

Nános sa suší vždy 10 minút postupne pri 25 °C, 50°C, 80 °C a pri 95 °C. Ihneď sa na vysušenú vrstvu nanesie (nakašíruje) tlakom valcov 10 pm hrubá polyesterová fólia bez toho, že by pri tom vznikali vzduchové bubliny.

Razením Henkelovými razidlami sa získajú transdermálne terapeutické systémy s veľkosťou 16 cm², ktoré sa ihneď balia do parotesných za horúca zapečatiteľných vreciek.

Príklad 2

2,0 g semihydrátu 17-p-estradiolu, mikronizovaného

60,0 g Cariflex TR 1107* (blokový polymér styrénizoprén),

120,0 g Staybelite Ester 5E (termoplastická esterová živica z derivátov kalafony),

50,0 g husto tekutého parafínu a 50,0 g bezvodného glycerínu sa roztaví v evakuovanom miesiči pri 130 °C a miesením počas 10 hodín sa prevedie na navonok homogénnu formu.

Tavenina sa ochladí na 120 °C a potom sa vrství na plynulé pracujúcom vrstviacom zariadení na 100 pm hrubú, silikonizovanú polyesterovú fóliu tak, že sa dosiahne hmotnosť povrchu 200 g/m².

Potom sa tlakom valcov nanesie (nakašíruje) na ešte horúcu vrstvu 15 mikrometrov hrubá polyesterová fólia tak, aby nevznikali vzduchové bubliny.

Razením Henkelovými razidlami sa získajú transdermálne systémy s veľkosťou 16 cm².

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Transdermálny terapeutický systém s obsahom estradiolu ako účinnej látky, s vrstvenou výstavbou zadnej strany neprepúšťajúcej účinnú látku a vlhkosť, s matricou obsahujúcou účinnú látku a s prípadne uvoľniteľnou matricu kryjúcou ochrannou vrstvou, vyznačujúci sa t ý m , že matrica obsahuje 10 až 35 % hmotn. glycerínu obsahujúceho maximálne 1 % hmotn. vody.
2. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že matrica sa skladá z

SK 281626 Β6 viacerých vrstiev obsahujúcich účinnú látku a aspoň jedna vrstva obsahuje glycerín.
3. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že estradiol nachádzajúci sa v matrici je vo forme disperzie bezvodého kryštalizátu.
4. Transdermálny terapeutický systém podľa niektorého z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že základným materiálom matrice alebo niektorej z jej vrstiev je kopolymér esteru kyseliny akrylovej.
5. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že kopolymér esteru kyseliny akrylovej má rozpustnosť pre kryštalizát estradiolu 0,4 až 3,0 %.