DD279818A1 - Verfahren zur herstellung eines medizinischen pflasters - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Pflasters, welches im wesentlichen auf der Herstellung eines Traegermaterials durch Koagulation eines mit Wirkstoffen versehenen, kolloidalen Systems und auf der Erreichung einer in Richtung auf die freigebende Oberflaeche abnehmenden Ionenstaerke im Koagulat beruht. Als kolloidales System kommt eine Polyacrylatdispersion oder -loesung in Frage. Die verwendeten Polyacrylate stellen vorzugsweise ein carboxylgruppenhaltiges Copolymerisat der Acryl-, Methacryl-, Itacon-, Croton-, Malein- oder Fumarsaeure mit analogen Estern von C1- bis C8-Alkoholen dar. Ein erfindungsgemaesses kolloidales System wird erhalten, indem eine waessrige Polyacrylatdispersion mit einer glycerolhaltigen Wirkstoffloesung versetzt wird. Als Wirkstoffe kommen insbesondere Arzneistoffe, vorzugsweise Procain, Oxybuprocain, Glyceroltrinitrat, Steroide, Clonidin, Scopolamin und b-Blocker in Betracht, unter den Steroiden sind z. B. solche wie Estradiolester zu verstehen.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Pflasters, das Wirkstoffe enhält und diese zeitlich gesteuert für eine lokale oder systematische Wirkung zur Verfügung stellt.
In einer Übersicht (Pfleget, P. und M. Dittgen, Pharmazie 42,799-809 [1987/121) wurden die für Pflaster bekannten Möglichkeiten zur zeitlichen Steuerung der Arzneistofffreigabe erläutert. Demnach sind bei den heisteilungstechnisch günstigen Pflastern mit matrixdiffusionskontrollierter Freigabe besondere Maßnahmen erforderlich, um die Freigabemenge zeitkonstant einzustellen. Zu diesen Maßnahmen gehört beispielsweise die sogenannte Fall-Il-Diffusion, die eine zeitkonstante Freigabe bei gelförmigen und quellbaren Matrices ermöglicht, oder die sogenannte Trägerfixierung, bei der eine gestaffelte Freigabe von freiem und trägerfixiertem Arzneistoff insgesamt für die erstrebenswerte Zeitkonstanz sorgt. Die gelförmige und quellbare Matrix wird beim Hauptkontakt als unangenehm empfunden. Des weiteren werden infolge der je nach Hydratisierung und Transpiration unterschiedlichen Hautfeuchte mit der Zeit stark schwankende Freigabemengen gefunden.
Die Trägerfixierung bringt zwar weitgehende Zeitkonstanz der Freigabe, bedeutet aber andererseits einen zusätzlichen Aufwand bei der Herstellung.
Ein weiteres Problem medizinischer Pflaster ist ihre Haftfähigkeit auf der Haut.
Bei bereits im Handel befindlichen Pflastern zur epidermalen Applikation von Arzneistoffen (z. B. Nitradisc®) wird dem Mangel fehlender Haftfähigkeit u.a. durch Kombination mit einer separaten, das Präparat umschließenden Haftschicht begegnet. Auch der in DE-AS 2006696 beschriebenen Film, der ganz allgemein aus Copolymerisaten von Acrylaten und Methacrylaten besteht und Wirkstoffe wie Antikontrazeptiva in homogener Vermischung enthält., wird in Verbindung mit einem Pflaster appliziert, um die Wirkstoffe transdermal abzugeben.
Allen diesen Zubereitungen ist der Nachteil gemeinsam, daß infolge der fehlenden Haftwirkung der applizierten Filme der Hautkontakt nicht kontinuierlich gesichert ist und daß zusätzlich Schwierigkeiten bei der Anwendung bestehen. Dieser Mangel kann auch durch das Überkleben mit Pflaster oder eine andersgeartete Kombination mit Pflaster nicht vermieden werden, da aufgrund der aus therapeutischen Erfordernissen notwendigen Flächengröße der Zubereitungen stets mit Verwerfungen und Aufblähungen unter dem Pflaster gerechnet werden muß. Diese Aussage wird u.a. durch die Untersuchungen von Prakash R. Keshary und Yie W.Chien (Drug Development and Industrial Pharmacy 10 (6), 883-913 [1984J) bestätigt. Die Autoren fanden für die Arzneistoffliberationsgeschw'indigkeit in einer Keshary-Chien-Zelle bei dem schon erwähnten Nitradisc9 Standardabweichungen von ±5,14mg/cm2 · h1/2.
DE-AS 2920500 und 3204551 offenbaren Pflaster in Form eines Polyacrylatfilmes. Im Falle von DE-AS 2920500 ist zur Erzeugung eines Wirkstoffgradienten vorgesehen, daß auf eine oder beide Seiten des Filmes einmal oder mehrmals arzneistoff haltige Acrylharzlösung aufgetragen wird. Der Kontakt de» Polyacrylatfilmes mit organischen Lösungsmitteln bringt Schwierigkeiten mit sich, da der Film durch das Anlösen mit dem Lösungsmittel erweicht und sich verwirft. Als Folge ergibt sich, daß Filmstücke, z. B. Stanzlinge, aus einem derart hergestellten Film größere Standardabweichungen in der Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffes aufweisen. Auch bei dem in DE-AS 3204551 beschriebenen Verfahren wird das Polyacrylat in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen und zusammen mit den Arzneistoffen zu einem Film ausgegossen. Die Anwendung organischer Lösungsmittel im Zusammenhang mit der Herstellung des Pflasters bedeutet stets ein Zurückbleiben von Lösungsmittelresten, die später eine Hautirritation oder eine Störung der Arzneistofffreigabe bewirken können.
Das Konzept der membrangesteuerten transdermalen therapeutischen Systeme (z. B. Transderm Nitro8, Alza Corp., USA) sieht einen Schichtenaufbau: Arzneistoffreservoir, Kontrollmembran, Haftschicht vor. Die hierbei verwendete Kontrollmembran beeinflußt den Arzneistoffübertritt zur Haut, weshalb sie mit äußerster Präzision aufgebracht werden muß, wodurch sich die Zubereitungen verteuern.
In einem anderen Fall wurde versucht, durch eine äußere Schicht von definierter Oberfläche und Dicke aus einem physiologisch inerten, vernetzten Hydrogel eine Haftung und zugleich eine möglichst geringe Beeinflussung des Arzneistoffübertritts zu erzielen, z. B. offenbart in DD-WP 66910 bzw. im Handel unter der Bezeichnung Deponit*. Diese Lösungen bergen den Nachteil, daß Hydrogelschichten den Arjneistoffübertritt verzögern können und durch Alterung dies in unterschiedlichem Ausmaß bewirken. Des weiteren lassen sich die Schichten nur schwer reproduzierbar auftragen, und sie haften zwar relativ gut auf der
Haut, aber weniger gut auf einer Unter'dge bzw. einem Träger, so daß die Gefahr einer Trennung der Arzneiform in diesem Bereich besteht.
In anderen Fällen werden bestimmte Anforderungen an die mechanische Beschaffenheit der Träger oder Unterlagen gestellt. So müssen gemäß DE-OS 3200369 Unterlagen ausgewählt werden, die sich um mindestens 10% dehnen oder die einer Dehn-Kontraktion-Behandlung unterworfen worden sind, um bei der Anwendung auf der Haut das Abschälen zu verhindern oder ein unangenehmes Gefühl vermeiden. Es hat sich jedoch gezeigt (M. Dittgen in Drug Development and Industrial Pharmacy, Pharm. Tech. Conference Issue 11:1 & 2 [1985), daß eine Variation der mechanischen Eigenschaften arzneistoffhaltiger Filme gravierende Schwankungen in der Arzneistoffabgabe auslöst. Andererseits lassen sich die mechanischen Eigenschaften arzneistoffhaltiger Filme, insbesondere solcher auf Polyacrylatbasis, mit vertretbarem Aufwand bei der Lagerung nicht ausreichrnd konstant halten, da sie insbesondere von der Luftfeuchtigkeit bei der Lagerung abhängen (M. Dittgen, W. Stahlkopf und Cornelia Schu·!;. Pharmazie 39 »7) 499-500 [ i984)). Somit ist es schwierig und ökonomisch aufwendig, für solche Filme, die zwar in gewisser Weise schon ein verbessertes Anwendungsverhalten auf der Haut aufweisen, reproduzierbare Verhältnisse und damit eine gleichbleibende Bioverfügbarkeit des inkorporierten Wirkstoffes zu gewährleisten.
Ziel der Erfindung ist es, die Nachteile der bisher vorliegenden Herstellungsverfahren für medizinische Pflaster und insbesondere die Auswirkungen bezüglich Wirkstofffreigabe aus dem Pflaster sowie Restgehalt an Fremdstoffen zu vermeiden und damit ein Pflaster bereitzustellen, das sich dadurch auszeichnet, daß ein inkorporierter Wirkstoff mit vorausbestimmter, konstanter Geschwindigkeit möglichst vollständig freigesetzt wird
Das Herstellungsverfahren soll kostengünstig sein, möplichst wenig Fremdstoffeinsatz bedingen und auf der Verwendung von Träger oder Filinbildnern beruhen, die keine Irritation der Htut bewirken.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, nach dem beliebige Wirkstoffe, insbesondere Arzneistoffe, in ein Trägermaterial eingebettet werden können, so daß in einfacher Technologie ai «s diesem Material Transdermalpflaster erzeugt werden können, die wenig Fremdstoffe enthalten und den Arzneistoff zeigesteuert freisetzen. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch eine Herstellungstechnologie gelöst, durch die ein Trägermaterial erzeugt wird, das aus einem kolloidalen, mit Wirkstoffen versehenam System durch Koagulation erhalten wird, wobei das wirkstoffhaltige Koagulat eine in Richtung auf die freigebende Oberfläche abnehmende lonenstärke aufweist und das Trägermaterial mit einer Deck- und Haftschicht versehen wird. Als kolloidale Systeme kommen Polyacrylatdispersionen oder -lösungen in Betracht. Die Polyacrylate stellen vorzugsweise ein carboxylgruppenhaltiges Copolymerisat der Acryl-, Methacryl-, Itacon-, Croton-, Maleinoder Fumarsäure mit analogen Estern von Cr bis C8-Alkoholen dar.
Als Wirkstoffe werden insbesondere Arzneimittel, vorzugsweise Procain, Oxybuprocain, Glyceroltrinitrat, Clonidin, Scopolamin sowie Steroide und ß-Blocker eingesetzt. Als Steroide kommen beispielsweise Estradiolester in Frage. Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft zum Beispiel die Verwendung einer wäßrigen Polyacrylatdispersion mit glycerolhaltigen Lösungen von Procain (1) oder Oxybuprocain (2).
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Trägermaterial durch Koagulation eines aus einer handelsüblichen Polyacrylatdispersion, dem SCOPACRYL* (Warenzeichen des VEB Chemische Werke BUNA für carboxylgruppenhaltiges Copolymerisat der Aryl- und/oder Methacrylsäure mit Estern von Cr bis C8-Alkoholen), bestehenden kolloidalen Systems mit einem Arzneimittel oder auch mit einer Kombination mehrerer Wirkstoffe erhalten.. Es entspricht dem Wesen der Erfindung, daß der Film, der durch Koagulation des kolloidalen Systems erhalten wird, sowohl aus wäßrigen Polyacrylatdispersionen (Emulsionspolymerisate) als auch aus Polyacrylatzubereitungen in organischen Lösungsmitteln (Lösungspolymerisate, Blockpolymerisate) erzeugt werden kann. Vorzugsweise wird eine wäßrige Polyacrylatdispersion (40% Feststoff, Ansatz A) mit einer glycerolhaltigen Arzneistofflösung, z. B. eine Lösung von {!) mit einer lonenstärke I3 von beispielsweise la = 6,25 10~2mol · 1"' (Ansatz Ba) versetzt und bis zur gleichmäßigen Beschaffenheit gerührt. Diese Mischung wird unter häufigem Rühren unmittelbar danach auf eine Unterlage (z. B. Polyethylenfolie) definierter Fläche (z. B. 87 m2) gegossen. Nach einem Trocknungsprozeß z. B. 3 min bei 800C oder 72 h bei 2O0C bis 250C) resultiert ein Koagulat, das sich durch einen relativ hohen Diffusionswiderstand für den inko'porierten Arzneistoff auszeichnet. Es wurde ein Diffusionskoeffizient für (1) von D„ = 7,7 · 10~"cm2 · s"' ermittelt.
Es entspricht weiterhin dem Wesen der Erfindung, auf diesem Koagulat mehrere weitere Koagulate übereinander aufzutragen. Dazu wird auf dem jeweils vorangehenden Auftrag eine Mischung aus dem erwähnten Ansatz A mit einem in seiner Zusammensetzung modifizierten Ansatz B koaguliert.
Der durch Modifizierung des Ansatzes Ba erhaltene Ansatz Bb stellt beispielsweise eine glycerolhaltige wäßrige Lösung von (1) dar, deren lonenstärke Ib aber im Vergleich zum vorausgegangenen Ansatz B, niedriger liegt, z.B. lb = 3,16 10~2mol Γ1. Es folgen dann entsprechende Kombinationen, bei denen die lonenstärke im jeweiligen Ansatz Bc „ lc „ jeweils weiter erniedrigt ist.
Es liegt ferner im Wesen der Erfindung, vom umständlichen schichtenweisen Auftrag abzugehen und den Aufbau des erf indungsgomäßen, mit Arzneistoffen versehenen Trägermaterials kontinuierlich zu gestalten. Dabei wird auf einer geeigneten Beschichtungsanlage gearbeitet, die es ermöglicht, in einem Arbeitsgang aus mehreren Auftragsstationen Kombinationen solcher Ans<i»ze wie oben mit den Ansätzen A und B4...x erläutert, aufzutragen.
Da insbesondere gefunden wurde, daß der Diffusionswiderstand eines Koagulates für den inkorporierten Arzneistoff um so niedriger ist, je niedriger die lonenstärke I des Ansatzes B ist, ergibt sich nach diesem Prinzip für alle weiteren Koagulate ein entsprechend gestaffelter Diffusionswiderstand, der sich in einem ansteigenden Diffusionskoeffizienten äußert, z. B. Diffusionskoeffizient für (1) in Ansatz B„:D„ = 4,4· 10~'°cm2 s"'.
Abhängig von der dargelegten Herstellung der Trägerkoagulate ist es. nöglich, ein Transdermalpflaster zu erzeugen, das für den inkorporierten Arzneistoff eine zeitkonstante oder eine bestimmten Erfordernissen (z. B. Chronopharmakologie) angepaßte zeitliche Abhängigkeit der Liberation gewährleistet.
Das Wesen der Erfindung beinhaltet weiterhin, daß die beschriebene Koagulation des Polyacrylates ebenso durch eine Varation anderer, für die Kolloidstabilität wesentlicher Parameter, wie z. B. der Temperatur und bzw. oder des pH-Wertes erfolgt. Das erfindungsgemäße Trägermaterial kann selbsthaftend sein oder es wird, wie bereits bekannt, mit einer Haftschicht versehen, die ein epikutanes Haften des Pflasters gewährleistet und zugleich den Arzneistoffübertritt zur Haut vermittelt. Diese Haftschicht kann ebenfalls Arzneistoff enthalten und in gleicher Weise, wie für das Trägermaterial beschrieben, durch Koagulation eines Polyacrylates hergestellt werden.
Die f jlgonden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.
Procain-Pflaster Ansatz A: 10,00ml Polyacrylat-Dispersion (SCOPACRYL®mit40% Feststoffgehalt) Ansatz Ba...Bd: 0,0940g (1) werden in Wasser zu a) 5,00 b) 10,00; c) 15,00 und d) 20,00ml gelöst, anschließend wird in diesen Lösungen 1,00ml Glycerol gelöst.
Nach Mischen der beiden Ansätze werden in a) 15,00; b) 10,00 und c) 5,00 ml Wasser eingerührt.
Der Diffusionskoeffizient für die Liberation von (1), Dapp, läßt sich in diesem Falle zwischen 0,077 · 10"9cm2s"' und 6,44 · 10"9Cm2S"' variieren. (Tab. 1) Die Koagulate werden in der bekannten Weise mit Deck- und Haftschicht zum medizinischen Transdermalpflaster komplettiert.
Abhängigkeit des Diffusionskoeffizienten Dapp von (1) des jeweiligen Koagulates von der lonenstärke I des Ansatzes B
Koagulat ansatz Krnoll"') Dapp(10"9cmV)
1 Ba I3 = 0,0625 Da = 0,077
2 Bb lb = 0,0316 Db = 0,440
3 Bc I0 = 0,0211 Dc = 4,210
4 Bd ld = 0,0159 Dd = 6,440
Oxybuprocain-Pflaster Ansatz A: 10,00ml Polyacrylat-Dispersion (SCOPACRYL* mit 40% Feststoffgehalt) Ansatz Ba, B5: 0,1180g (2) werden in Wasser zu a) 12,50ml und b) 17,50ml Wasser gelöst.
Nach Mischen der beiden Ansätze werden in a) 5,00ml Wasser eingerührt. Im Falle Bb erfolgt kein weiterer Zusatz. Der Diffusionskoeffizient für die Liberation von (2) läßt sich in diesem Falle zwischen 0,06 · 10"9cm2s"' und 2,17 · 10"9cm2s"' variieren. (Tab.2)
Abhängigkeit des Diffusionskoeffizienten Dapp für die Liberation von (2) aus dem jeweiligen Koagulat von der lonenstärke I des Ansatzes B
Koagulat Ansatz Krnoll"') Dapp(10"9cm2s"')
1 Ba U = 0,0271 D3 = 0,06
2 B„ lb = 0,0190 Db = 2,17
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Pflasters, gekennzeichnet dadurch, daß als Trägermaterial ein kolloidales, mit Wirkstoffen versehenes System koaguliert wird, wobei das wirkstoffhaltige Koagulat eine in Richtung auf die freigebende Oberfläche abnehmende lonenstärke besitzt und das Trägermaterial mit einer Deck- und Haftschicht versehen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als kolloidales System eine Polyacrylatdispersion oder-lösung verwendet wird, die vorzugsweise ein carboxylgruppenhaltiges Copolymerisat der Acryl-, Methacryl-, Itacon-, Croton-, Malein- oder Fumarsäure mit analogen Estern von C1- bis C8-Alkoholen enthält.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß eine wäßrige Polyacrylatdispersion mit einer glycerolhaltigen Wirkstoff lösung versetzt wird.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß als Wirkstoffe vorzugsweise Procain, Oxybuprocain, Glyceroltrinitrat; Steroide wie Estradiolester; Clonidin, Scopolamin oder ß-Blocker inkorportiert werden.
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4429667A1 (de) * | 1994-08-20 | 1996-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen |
DE4438989A1 (de) * | 1994-09-16 | 1996-03-21 | Lohmann Therapie Syst Lts | Scopolaminpflaster |
EP1267845A1 (de) | 2000-03-20 | 2003-01-02 | Intech Thüringen GmbH | Wirkstoffpflaster |
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1989
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DE4438989A1 (de) * | 1994-09-16 | 1996-03-21 | Lohmann Therapie Syst Lts | Scopolaminpflaster |
DE4438989C2 (de) * | 1994-09-16 | 1999-02-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Scopolaminpflaster |
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