DE3843557A1 - Transdermales therapeutisches system zur verabreichung von clenbuterol - Google Patents

Transdermales therapeutisches system zur verabreichung von clenbuterol

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Description

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Clenbuterol (1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-(tert.-butylamino)­ ethanol).
Clenbuterol ist ein bekanntes selektiv β 2-wirksames Symphathomimetikum. Es ist beispielsweise unter der Bezeichnung Spiropent® (Thomae) erhältlich und dient vorwiegend der Asthmatherapie. β 2-selektive Sympathomimetika haben den Vorteil, daß sie weit weniger herzwirksam sind als nichtselektive β-Sympathomimetika.
Transdermale Arzneimittel an sich sind ebenfalls bekannt. Ihr Vorteil gegenüber oral verabreichten Mitteln ist, daß sie den Magen-Darmtrakt nicht belasten und höhere Bioverfügbarkeit besitzen können. Der sogenannte "first-pass-Effekt", d.h., daß ein oral verabreichtes Medikament in der Leber metabolisiert wird, bevor es seine Wirkung entfaltet, entfällt also. Da die Dosierung im allgemeinen über einen längeren Zeitraum - typisch sind etwa 48 Stunden - sehr gleichförmig ist, werden unerwünschte Spitzenwerte im Blutspiegel vermieden. Diese Eigenschaft birgt einen erheblichen Vorteil der transdermalen therapeutischen Systeme gegenüber fast allen anderen Applikationswegen.
Transdermale Applikation im weiteren Sinne umfaßt als aktive Systeme unter anderem Salben, Crèmes, Sprays und insbesondere Pflaster. Im allgemeinen werden dabei große Applikationsflächen oder große Wirkstoffbeladungen benötigt, da die Haut für die meisten Arzneistoffe schlecht durchlässig ist und therapeutisch akzeptable Wirkstoffspiegel im Blute nicht erreicht werden.
So sind bisher nur wenige Arzneimittel tatsächlich zur tansdermalen Anwendung gelangt, nämlich Glyceroltrinitrat, Scopolamin, Östradiol, Clonidin und Isosorbiddinitrat.
Es ist indes bekannt, Asthmatherapeutika und insbesondere Sympathomimetika transdermal zu verabreichen. In EP-A 02 72 045 wird ein topisches Arzneimittelabgabesystem beschrieben, in welches Theophyllin eingearbeitet werden kann. Theophyllin wirkt bronchospasmolytisch. In US 44 55 143 werden transdermale Pflaster mit Salbutamol, in EP-A 01 89 861 und DE-A 37 32 642 Pflaster mit Terbutalin offenbart. Diese Wirkstoffe sind β 2-selektive Sympathomimetika.
Auch die transdermale Gabe von Clenbuterolyhdrochlorid ist bekannt (EP-A 02 27 836). Dabei liegt Clenbuterol nicht in einer Matrix vor, sondern in Hohlfasern, welche ihrerseis in eine Selbstklebematrix eingebettet sind. Diese TTS leiden aber genau unter den vorabbeschriebenen Nachteilen: Die transcutane Penetration unter den gegebenen Bedingungen ist mäßig oder schlecht, therapeutisch akzeptable Wirkstoffspiegel werden nicht erreicht, die Wirkstoffreservoirs sind häufig schon zu einem unerwünscht frühen Zeitpunkt erschöpft.
Die Behandlung chronischen Asthmas ist jedoch ein zeitaufwendiger Vorgang. Um eine annehmbare Therapietreue zu gewährleisten, sollte ein Medikament zwar regelmäßig angewandt werden, ohne aber den Patienten durch oftmalige Gabe des Medikaments zu belasten. Es ist daher erstrebenswert, eine Darreichungsform zu entwickeln, die es erlaubt, etwa einmal wöchentlich - regelmäßig - ange­ wandt zu werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit, eine Darreichungsform zur Asthmaprophylaxe zu finden, die die Nachteile des Standes der Technik nicht besitzt. Ferner war es Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, welches die Herstellung dieser Darreichungsform in wirtschaftlicher Weise ermöglicht.
Erfindungsgemäß werden diese Aufgaben gelöst durch ein TTS, dadurch gekennzeichnet, daß es
  • - in einer geeigneten Matrix
  • - Clenbuterol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Clenbuterol als Wirkstoff und
  • - gegebenenfalls ein penetrationsförderndes Agens enthält.
Clenbuterol erfüllt in unerwarteter Weise alle Anforderungen an einen transdermal wirksamen Arzneistoff.
Insbesondere war erstaunlich, daß die erfindungsgemäßen TTS erlauben, eine sehr geringe Menge an Clenbuterol - erstrebt sind 40 Myg je Tag - mit einer sehr geringen Schwankungsbreite freizusetzen.
Es hat sich herausgestellt, daß das als Base vorliegende Clenbuterol, also der nicht als Säureaddukt vorliegende Stoff, besser von der Haut resorbiert und durchs Stratum Corneum transportiert wird als das gemeinhin verwendete Hydrochlorid.
Dennoch ist auch die Gabe therapeutisch akzeptabler Salze von Clenbuterol je nach Zusammensetzung der Matrix vorteilhaft.
Die bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen TTS sind transdermal wirksame Pflaster.
Transdermal wirksame Pflaster gliedern sich in zwei Haupttypen auf, Matrix- und Membrantyp.
Der Matrixtyp hat den einfacheren Aufbau: Auf einen flächigen Träger, der zumeist als flexible Folie ausgebildet ist, wird eine druckempfindliche Selbstklebemasse aufgetragen, die den Wirkstoff enthält. Durch eine abziehbare Schutzfolie wird die Matrixschicht bis zum Gebrauch abgedeckt. Variationen dieses Typs enthalten noch zusätzliche Schichten von Haftvermittlern zwischen dem Träger und der Matrix.
Beim komplizierter gebauten Membrantyp ist der Wirkstoff in einem umgrenzten Reservoir enthalten, das flüssig, halbflüssig oder fest sein kann und keine Selbstklebeeigenschaften besitzen muß. Dieses Reservoir wird umschlossen einerseits von einer flexiblen, impermeablen Trägerfolie, andererseits von einer speziellen, ggf. mikroporösen Dosiermembran. Diese ist häufig vollflächig mit einer Selbstklebemasse beschichtet, die wiederum mit einer abziebaren Schutzfolie bis zum Gebrauch abgedeckt ist und nach Applikation für den Wirkstoff permeabel sein muß.
Wie sich unvorhergesehenerweise herausstellte, sind TTS mit kurzer Anlaufzeit (lag-time) und vorzüglicher Langzeitwirkung erhältlich, wenn Clenbuterol in die selbstklebende Matrix eines Matrixpflasters oder das Reservoir eines Membranpflasters eingearbeitet wird. In beiden Fällen ist das gesetzte Ziel, nämlich eine Wirkung über sieben Tage, erreichbar.
Überdies ist möglich, eine bestimmte tägliche Dosis, üblicherweise ca 40 Myg, festzulegen, die nur sehr geringen Schwankungen unterworfen ist.
Besonders bevorzugte Ausführungsform eines erfindungsgemäßen TTS ist ein transdermales Pflaster vom Matrixtyp. Clenbuterol oder pharmazeutisch akzeptable Salze von Clenbuterol - im folgenden als "der Wirkstoff" bezeichnet - lassen sich vorteilhaft in druckempfindliche Selbstklebematrices einarbeiten und werden aus diesen Matrices in therapeutisch annehmbarer Zeit und Menge freigesetzt. Dabei sind grundsätzlich alle üblichen Selbstklebemassen als Matrixmaterial geeignet, wie Polyacrylate, Polyisobutene, Polydiene, Polyurethane und Silicone.
Eine besonders bevorzugte Matrix stellen Selbstklebemassen auf Acrylatbasis dar, weil Polyacrylate nicht nur hervorragend auf menschlicher Haut haften, sondern überdies die Haut nicht reizen. Dabei können die Acrylate aus der Gruppe Acrylsäure, Methacrylsäure und deren Alkylester vorteilhaft gewählt werden. Es hat sich als günstig herausgestellt, einen Gehalt an höheren Alkylderivaten der Acryl- bzw. Methacrylsäure in die Selbstklebemassen einzuarbeiten, nämlich aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Alkylderivate mit Kettenlängen von C4 bis C12, der Monomere vom Vinyltyp bzw. Mischungen der vorgenannten Stoffe.
Sollte es gewünscht sein, statt einer Klebemasse auf Polyacrylatbasis einen anderen Klebemassentyp zu verwenden, ist dies möglich und je nach gewünschter Anwendungsart vorteilhaft. So lassen sich beispielsweise Polyisobutenmassen, wie sie in EP-A 01 69 364 beschrieben sind, in die erfindungsgemäßen TTS einarbeiten.
Dem Fachmann ist geläufig, den Monomerenmischungen Zusatzstoffe beizufügen, welche den Polymerisationsvorgang beeinflussen oder die Eigenschaften des späteren Polymeren modifizieren. Insbesondere sind zu nennen Lösemittel, Polymerisationsinitiatoren, Alterungsschutzmittel, Vernetzungsmittel, Stabilisatoren. Im folgenden sind einige Beispiele für Zusammensetzung von Klebmassen beschrieben, welche nur als Erläuterung, keineswegs aber als Einschränkung verstanden werden.
Durch radikalische Lösungspolymerisation in Benzin oder Benzin-Aceton-Gemisch werden aus den nachstehend genannten Monomergemischen, deren Zusammensetzung in Gewichtsprozent angegeben ist, Polymerisatlösungen hergestellt.
Tabelle 1
Der Wirkstoff kann der Polymerlösung in beliebiger Form, d.h. suspendiert oder gelöst zugesetzt werden. Bei Einsatz als Feststoff ist es besonders vorteilhaft, ihn in Gegenwart der Polymerlösung oder eines Teils davon einer Naßmahlung nach EP-A 02 46 549 zu unterziehen.
Es ist auf diese Weise möglich, Partikel von 1-30 Mym Durchmesser zu erhalten. Dies verbessert nicht nur die Rheologie der Wirkstoffmatrices, es ist auch der gleichmäßigen Abgabe des Wirkstoffes förderlich.
Es ist vorteilhaft, den Eintrag an Wirkstoff aus dem Bereich von 0.05-15 Gew.-%, bezogen auf die fertige wirkstoffhaltige Matrix, zu wählen, insbesondere ist dabei von Vorteil ein Bereich von 0.05-5 Gew.-%.
Zu besonders bevorzugten Ausführungsformen gelangt man, wenn den wirkstoffhaltigen Matrices ein Zusatz von penetrationsfördernden Substanzen, gewählt aus der Gruppe, der Alkylalkohole mit einer oder mehreren Alkoholfunktionen, der Steroidalkohole, der Alkylether, der cyclischen Ketone, der Fettsäuren, der Alkansäurealkylester, der Polyethylenglycole bzw. deren Fettsäureester, der Säureamide, der Pyrrolidonderivate, der Sulfoxide und der Amine, insbesondere aus der Gruppe
  • - Decylmethylsulfoxid (DCMS)
  • - Dimethylsulfoxid
  • - 1-Dodecylazacycloheptan-2-on (Azone ®)
  • - Laurinsäure-N,N-dimethylamid
  • - Dodecanol
  • - Propandiol bzw. Gemische aus diesen Substanzen, zugefügt wird.
Für einige dieser Hilfsstoffe ist zwar bekannt gewesen, daß sie manche Wirkstoffe durch das intakte Stratum corneum zu transportieren vermögen. Es ist jedoch unmöglich, einem Wirkstoff einen Hilfstoff zuzuordnen, also aus einer Gruppe spezieller Penetrationsförderer eine auf Clenbuterol abgestimmte Substanz auszuwählen. Vielmehr umfaßt die oben angeführte Gruppe Substanzen, deren Kombination mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff Zusammensetzungen mit überraschenden Eigenschaften darstellen.
Es ist wünschenswert, aber nicht zwingend, penetrationsfördernde Agentien in einem Anteil von bis zu 20 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung der Wirkstoffmatrix, einzusetzen. Insbesondere günstig sind Gewichtsverhältnisse Wirkstoff: Penetrationsförderer von 1 : 5 bis zu 5 : 1.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können nach an sich bekannten Verfahren auf flächige Träger aufgebracht werden. Vorzugsweise werden diese Massen mit Walzenauftragsverfahren, Streichbalken oder Rakeln, insbesondere Drahtrakeln aufgebracht. Als flächige Träger eignen sich vorzugsweise Folien, die im wesentlichen impermeabel für den Wirkstoff und die anderen Bestandteile der Wirkstoffmatrix sind, beispielsweise Polyethylenterephthalatfolien.
Es kann aber auch vorteilhaft sein, durchlässiges Trägermaterial zu wählen, je nachdem, ob der Einsatz eines okklusiven Pflasters notwendig ist oder nicht.
Die folgenden Beispiele erläutern vorteilhafte wirkstoffhaltige Matrices auf der Basis der Klebmassenzusammensetzungen gemäß den Polymeren A, B und C.
Beispiel 1
Eine wirkstoffhaltige Mischung wird hergestellt durch 24stündiges Vermahlen von
47,87 g Lösung des Polymeren A (38,5% in Benzin)
 0,57 g Clenbuterol-Base,
 1,00 g Decylmethylsulfoxid,
10,56 g Essigsäureethylester.
Diese Mischung ist streichfertig und wird durch ein Rakelauftragswerk bei einer Bahngeschwindigkeit von 5 m/min auf eine metallisierte und hautfarben lackierte Polyethylenterephthalat-Folie von 0,015 mm Stärke gebracht. Die Trocknung erfolgt in einem Warmluftkanal bei etwa 70°C. Das Trockenauftragsgewicht der wirkstoffhaltigen Matrix liegt bei 65 g/m2, entsprechend 1,85 g Clenbuterol je m2.
Hinter dem Trockenkanal durchläuft die Bahn ein Kaschierwerk, in dem sie mit einem wiederentfernbaren Schutzfilm abgedeckt wird, beispielsweise einer einseitig mit Aluminium bedampften, silikonbeschichteten Polyethylenterephthalatfolie von 100 Mym Stärke (Hostaphan® RN 100).
Die beschichtete und abgedeckte Bahn kann in Einzelpflaster beliebiger Form und Größe aufgeteilt werden.
Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen TTS sollen im folgenden erläutert werden.
Kreisförmige Stücke Schweinehaut mit einer Fläche von je 30 cm2 werden von Resten des subkutanen Fett- und Bindegewebes befreit. Das Hautstück wird auf der Außenseite mit von der Schutzfolie befreiten Pflastern mit Wirkstoffmatrices gemäß den Beispielen 1-10, hergestellt nach einem Verfahren gemäß Beispiel 1, beklebt. Die Pflaster haben eine Grundfläche von je 7 cm2, entsprechend einem Wirkstoffgehalt von 1,3 mg/7 cm2. In einer geeigneten Glasapparatur wird in einem Wasserbad mit 34,9 ±0,1°C der Durchtritt des Wirkstoffs durch die Haut in eine Pufferlösung (pH 5,1) untersucht. Dabei wurden zwei Analysenmethoden angewandt:
  • a) Im Abstande von wenigen Stunden werden Proben der Pufferlösung entnommen, in denen der Wirkstoffgehalt mittels HPLC bestimmt wird. Das Volumen der Pufferlösung wird so eingestellt, daß über die ganze Versuchsdauer (max. 72 Stunden) "sink"-Bedingungen herrschen.
  • b) Radioaktiv markierter Wirkstoff wird in einem bekannten Verhältnis dem normalen Wirkstoff beigemischt und gemäß Beispiel 1 verarbeitet. Das H-Atom in Geminalstellung zur Hydroxyfunktion ist durch Tritium ersetzt. Der Wirkstoffgehalt der Pufferlösung wird in einem Szintillationszähler bestimmt.
Die Ergebnisse der Penetrationsversuche sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Die Lag-time wird ermittelt, indem aus dem linearen Verlauf der Freisetzungskurve auf den Achsenabschnitt extrapoliert wird. In Fig. 1 wird eine Freisetzungskurve gemäß den Beispielen 5 und 6 gezeigt.
Beispiel 2-10
Analog zu Beispiel 1 werden die nachstehend genannten Matrices hergestellt, in Tabelle 2 als fertig getrocknete Schichten mit ihren Zusammensetzungen in Gewichtsprozent angegeben. Beispiel 1 wird zur besseren Übersicht noch einmal mit aufgeführt.
Tabelle 2
Tabelle 3

Claims (9)

1. Transdermales therapeutisches System (TTS), dadurch gekennzeichnet, daß es
  • - in einer geeigneten Matrix
  • - Clenbuterol (1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)- 2-(tert.-butylamino)-ethanol) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Clenbuterol als Wirkstoff und
  • - gegebenenfalls ein penetrationsförderndes Agens enthält.
2. TTS nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
  • - es ein transdermal wirksames Pflaster vom Matrixtyp ist und
  • - die Matrix eine druckempfindliche Selbstklebemasse ist.
3. TTS nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix einen Wirkstoffgehalt von 0,05-15 Gew.-%, bevorzugt 0,05-5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, besitzt.
4. TTS nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß
das penetrationsfördernde Agens einen Stoff oder ein Stoffgemisch aus der Gruppe Alkylalkohole mit einer oder mehreren Alkoholfunktionen, der Steroidalkohole, der Alkylether, der cyclischen Ketone,
der Fettsäuren, der Alkansäurealkylester der Polyethylenglycole bzw. deren Fettsäureester, der Säureamide, der Pyrrolidonderivate, der Sulfoxide und der Amine gewählt wird, insbesondere aus der Gruppe
  • - Decylmethylsulfoxid
  • - Dimethylsulfoxid
  • - Laurinsäure-N,N-dimethylamid
  • - 1-Dodecylazacycloheptan-2-on
  • - Dodecanol
  • - Propandiol
darstellt.
5. TTS nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix einen Gehalt an penetrationsförderndem Agens von 0,1-20 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, besitzt.
6. Verfahren zur Herstellung eines TTS nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff der Matrix in suspendierter oder gelöster Form zugesetzt, gegebenenfalls naßgemahlen wird, und die so erhaltene Matrix in bekannter Weise auf einem flächigen Träger ausgestrichen wird.
7. TTS nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix eine Selbstklebemasse auf Acrylatbasis ist.
8. Verwendung eines TTS nach einem der Ansprüche 1-7 zur Prophylaxe asthmatischer Erkrankungen.
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