HU226959B1 - Oestradiol containing transdermal therapeutic system (tts) comprising glycerin as hygroscopic additive - Google Patents

Description

A találmány egy transzdermális terápiás rendszerre (TTS) vonatkozik, amely hatóanyagként ösztradiolt tartalmaz és a következő rétegekből épül fel: egy hatóanyagot és nedvességet át nem eresztő hátsó (fedő) rétegből, egy hatóanyag-tartalmú mátrixból és adott esetben egy leválasztható, a mátrixot befedő védőrétegből.

A transzdermális terápiás rendszereket (TTS) már számos betegség kezelésére bevezették a piacon.

Ösztradioltartalmú transzdermális terápiás rendszereket (TTS) is forgalomba hoztak terapeutikumként a változó kor panaszaira, újabban pedig oszteoporonis ellen is, és ezek sikeresnek bizonyultak a terápiában.

„Ösztradiol’’ megjelölés alatt az alábbiakban vízmentes 17-p-ösztradiolt kell érteni.

A technika állásához tartozó terápiás rendszerek hátránya abban áll, hogy nem kielégítő a hatóanyag bőrön keresztüli áthatolóképessége, ami a TTS-típusok nagyszámú galenikusi intézkedésén (többrétegű rendszerek bevezetése, fokozómembránok alkalmazása, különböző hatóanyag-koncentrációk, az alappolimerek módosítása stb.) keresztül is egy bizonyos határon, az úgynevezett „telítési folyás’’-οη túl, nem fokozható. Ez a megállapítás, hogy egy hatóanyag transzdermális folyása a szilárd, finoman eloszlatott fázisból indul ki, már Higuchinak a ma is még folyamatban lévő munkáiban található [lásd Higuchi T.: Physical Chemical Analysis of percutaneous absorption process írom creams and ointments. J. Soc. Cosmetic Chem. 11, 85-97 (1990)]. A 0 421 454 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett rendszerek az ösztradiolt egy akrilpolimerben „kristályosodást gátló” adalékkal és ragadóssá tevő gyantával együtt tartalmazzák. Duzzasztóanyagokat is tartalmaznak az idő előtti ragasztóhatás elvesztésének védelmére.

Továbbá számos hatóanyagnál fennáll annak a lehetősége, hogy a TTS-hez úgynevezett „enhancer”-t (fokozót) adjanak az előállítás során. Itt olyan folyékony adalék anyagok jönnek szóba, amelyek az emberi bőr reszorpciós tulajdonságait javítják, és ezáltal elegendően kis TTS-felületből lehetővé teszik a hatóanyag felvételét.

Speciális könnyen illő enhancerek, mint például az ösztradiol hatóanyaghoz alkalmazott etanol, prolémákat okoznak a TTS ragasztórétegeinek erős meglágyulása következtében, és további, térigényes fokozókat tesznek szükségessé a rendszerben, amelyek a TTS-t elfogadhatatlanul vastaggá teszik.

Az adalékok közt kevésbé illékony, legtöbbször azonban kevésbé is aktív enhancerrel (például glicerinészter, ciklusos amidok, eukaliptol) előállíthatok ugyan mátrixrendszerek, amelyek hatóanyagot és egy reszorpciót erősítő komponenst egy vagy több rétegben tartalmaznak. Az ilyen TTS-rendszereknek azonban hátránya a túl csekély ragasztóképesség. A 4,863,738 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban többek között egy olyan példát állítottak elő, amelyben a hatóanyagok, például ösztradiol, kiszerelését egy meghatározott enhancerrel (itt glicerin-monooleát), egy tetszés szerinti TTS-mátrixban tetszés szerinti koncentrációban igénylik.

Azonban egy ilyen, a technika állása szerinti TTSsel kielégítő terápia nem lehetséges, mivel vagy a kiválasztott enhancer rontja le a bőrelviselhetőséget, vagy ezek a rendszerek a bőrön keresztüli túl csekély hatóanyag-átjutás miatt elfogadhatatlanul nagy területeket igényelnek.

Egy másik (elméleti) lehetőség a hatóanyag bőrön keresztüli átjutásának fokozására abban áll, hogy több hatóanyag a TTS-ben molekuladiszperz, azaz kristálymentes formában van, hogy a telítettségi oldhatóságnak megfelelően oldódjon fel. Az ilyen rendszerek túltelítettségének mértékével hasonló mértékben megnő a bőrön keresztüli áthatolási ráta is. Az ilyen fizikai állapotok azonban termodinamikailag instabilak, emiatt ezek a gyógyszerformák nem tarthatók el. Azt találtuk, hogy hónapokon és legkésőbb éveken belül egy spontán, előre nem látható hatóanyag-kiválás következik be, úgy hogy a bőrön keresztüli átfolyási ráta lassanként a telítési átfolyási szintre lecsökken, és ezáltal a kiválási koncentráció szerint a kezdeti terápiás aktivitás egy nagy része elvész.

Ennélfogva a tárolásnál lejátszódó folyamat az ösztradiol különleges fizikokémiai sajátosságaitól függ.

Az ösztradiol szobahőmérsékleten, a szokásos relatív páratartalomnál (20-60% relatív nedvességtartalom) nem a két ismert kristályvízmentes módosulat (I és II) egyikében fordul elő, hanem szemihidrátként (Busetti: Acta Cryt. 1972, B28, 560). A réteges szerkezetű, hidrogénhidakkal stabilizált szerkezet és a kristálykötés diffúziós sűrűsége miatt a hidrát rövid ideig a kristályszerkezet széttörése nélkül körülbelül 170 °C hőmérsékletre melegíthető [Kuhnert-Brandstátter és Winkler: Scientia Pharmaceutica 44(3), 177-190 (1976)]. Mikronizálással azonban az ösztradiol-szemihidrát a kristályfelszín megnövelése útján körülbelül 120 °C-nál kvantitatíve a vízmentes formába átalakítható. Egyes megfigyelések szerint lassú melegítés során (0,2-1 K/min) és különösen finom állagú anyagnál ez az átalakulás már körülbelül 90 °C-nál bekövetkezik.

Másrészről az ösztradiol egyes polimerekben, különösen poliakrilátokban nagyobb oldhatóságot mutat a kissebbé váló vízgőzparciális nyomással. Mivel magasabb koncentrációval - különben ugyanolyan körülmények között - a bőrön keresztüli diffúziós átfolyás a Fick-féle elv szerint megnő, egy ilyen koncentrációnövelés a transzdermális terápiás rendszerekben nagyon kívánatos. Ámde már az ösztradiol-szemihidráttal behozott víz elegendő ahhoz, hogy lassanként az oldatból egy ismételt kikristályosodás induljon meg ösztradiol-szemihidrát formájában [Kuhnert-Brandstátter és Winkler: Scienta Pharmaceutica 44(3), 177-190 (1976)]. A kikristályosodás során a csökkenő koncentrációval a hatóanyagnak a rendszerből a bőrbe történő átjutási rátája is erősen lecsökken.

Ennek megfelelően ismertek olyan transzdermális rendszerek, amelyek az ösztradiol-anhidrát telítési oldhatósága alatti pontos koncentrációbeállítás révén (DE-PS 42 37 453) vagy a részben oldhatatlan, diszpergált ösztradiol-anhidrát alkalmazása útján (DE-PS 42 23 360) egy farmakoterápiásan kielégítő oldatot

HU 226 959 Β1 nyújtanak. Tekintettel a technika jelenlegi állására az is fontos, hogy egy ösztradiol-TTS előállítása és tárolása alatt elegendően alacsony levegőnedvesség-tartalmat tartsunk fent, megakadályozva ezáltal a nehezen oldható ösztradiol-szemihidrát nagy felületű kiválását.

Ebből a célból alapvetően kis vízgőzáteresztő képességű csomagolást lehet alkalmazni. Kis mennyiségű ösztradiol esetén, mint amilyent a mai TTS-ek tartalmaznak, azonban nagyon kevés nedvességtartalom is elegendő az ösztradiol-szemihidrát kiválásához. így például 2 mg ösztradiol (vízmentes) esetén, mely a TTS-ben oldottan fordul elő, már (a molekulatömegarányokból) számított mennyiségű, mindössze 66,1 pg víz teljes kiválást okoz a tárolás során. Ennek megfelelően konvencionális csomagolóeszközökkel nagyon nehéz több éves tárolási időn keresztül ilyen csekély nedvességtartalom bejutását kizárni.

Az USP 4855 294 leírás transzdermális gélkészítményt ismertet amely ösztradioltartalmú készítményként glicerint tartalmaz, az alkalmazott glicerin azonban nem vízmentes, hanem kereskedelmi minőségű. A fenti gélkészítményekben az ösztradiol szempontjából igen jó oldószereket, például propándiolt alkalmaznak és a víznek a rendszerben nincs szerepe, mivel az

1. példa szerint glicerin jelenlétében 20-30 tömeg% víz van jelen. így a találmány feladata, az ösztradiol-szemihidrát kiválása nem akadályozható meg.

A jelen találmány feladata tehát egy olyan ösztradioltartalmú transzdermális terápiás rendszer (TTS) kifejlesztése volt, amely magába a hatóanyag-tartalmú rétegekbe bedolgozva tartalmaz hosszabb időre hatásos védelmet az ösztradiol-szemihidrát kiválása ellen, és megakadályozza az ösztradiol-szemihidrát kikristályosodását.

A találmány tehát transzdermális, ösztradiol hatóanyagot tartalmazó, több rétegből felépülő terápiás rendszerre vonatkozik, amely egy hatóanyag- és nedvesség-átnemeresztő hátsó rétegből, egy hatóanyagtartalmú mátrixból és adott esetben egy leválasztható, a mátrixot lefedő védőrétegből áll, és azzal jellemezhető, hogy a mátrix legfeljebb 1 tömeg% víztartalmú glicerint tartalmaz 10-35 tömeg%-ban. A mátrix állhat több rétegből és legalább az egyik réteg glicerint tartalmaz. A transzdermális terápiás rendszer a mátrixában az ösztradiol vízmentes kristályok diszperziójaként van jelen.

A transzdermális terápiás rendszer a mátrixának vagy rétegei egyikének alapanyaga egy akrilsav-észter-kopolimer.

Az akrilsav-észter-kopolimer az ösztradiolkristályokra nézve előnyösen 0,4 és 3 tömeg% közötti oldhatósággal rendelkezik.

A glicerin egy nagyon poláros vegyület és minden arányban elegyedik a vízzel. A vízmentes glicerin erősen higroszkópos és meghatározott körülmények között vízelszívó anyagként alkalmazható. Kísérleti úton ki tudtuk mutatni, hogy a glicerin vízmentes formában a tárolás során az ösztradiol-szemihidrát kristályvizét eltávolítja. „Vízmentes” illetőleg „lényegében vízmentes” alatt ennélfogva 1%-nál kevesebb víztartalmat értünk. Az ösztradiol-szemihidrátot körülbelül 24 órán át szobahőmérsékleten vízmentes glicerinnek elkeverve, a szemihidrát felszíni kristályai vékony tűkké alakulnak át. Ezeknek a tűknek az esetén vagy vízmentes ösztradiolról vagy egy ösztradiol-glicerin-szolvátról beszélhetünk. Ha ebben a kísérletben alkalmazott glicerinhez 2% vizet adunk, ez már megakadályozza ezt a reakciót. Ezzel egészen világosan bizonyítható, hogy a vízmentes glicerinnel keletkező speciális alakok semmi vizet sem tartalmaznak.

Az előzőkben leírt találmány szerinti TTS kivitelezését különféle módokon valósíthatjuk meg. A legegyszerűbb forma egy egyrétegű mátrixrendszer, ennek a mátrixnak a funkciója egyidejűleg tapasztó-ragasztó és ezáltal egy speciális ragasztóréteget feleslegessé tesz. A mátrixban diszpergált glicerin által a tárolási idő alatt egy annyira alacsony egyensúlyi nedvességtartalom áll be, hogy az ösztradiol-szemihidrát kiválása nem lehetséges.

Ha ennek a rétegnek a ragasztóereje nem kielégítő, vagy ha a ennek a rétegnek a bőrrel való közvetlen érintkezését el kell kerülni, ezt a mátrixot egy speciális bőrragasztó réteggel kasírozhatjuk.

Ha egy ilyen, ösztradiolt és vízmegkötő diszpergált glicerint tartalmazó, mátrix és a ragasztóréteg közé egy, az ösztradiolt nehezen áteresztő membránt beépítünk, a tapaszból egy erősebb megnövelt hatóanyagleadást érünk el, mint a bőrből.

Alapanyagként a széles körben alkalmazott és az ösztradiol számára jól bevált akrilsav-poliészter mellett egyéb polimereket, mint például poliizobutilén, polivinilacetátot és kopolimereket, szintetikus kaucsukot, szűrőiből és izoprénből, mint például sztirolból és butadiénből felépülő blokkpolimereket, és szilikonokat is alkalmazhatunk.

A találmány szerinti transzdermális terápiás rendszerre az jellemző, hogy minden esetben diszpergált, lényegében vízmentes glicerint tartalmaz. Ennélfogva a glicerin pontos részarányát a rendszerben olyan magasra kell megválasztani, hogy egyrészt meghaladja a glicerin oldhatóságát a rendszerben és az kis cseppek formájában szeparált fázisként diszpergálva legyen, és másrészt az össznedvesség-képződés a rendszerben kielégítő legyen. Minimálisan egy adalék 2% nagyságrendben érvényesíthető; a felső határt a mechanikai értékek nagysága, mint például a mátrix folyási képessége, a ragasztóerő és a feldolgozhatóság határozza meg; a glicerin mennyisége 10-35 tömeg%.

Példák

1. példa

2,0 g mikronizált 17-p-ösztradiol-szemihidrátot

2,75 g vízmentes glicerinnel, g akrilészter-kopolimer oldattal (szilárdrészecske-tartalom 42%) és

5,9 g kolofónium-glicerin-észter-származékkal (Staybelite Ester 5E, Fa. Hercules)

HU 226 959 Β1 elkeverünk, és végül egy 100 pm vastag, szilikonnal bevont poliészterfóliára rétegezünk oly módon, hogy 120 g/m² rétegvastagságot kapjunk.

A felvitt réteget 10-10 percig 25 °C-on, 50 °C-on, 80 °C-on és 95 °C-on szárítjuk. Rögtön ezt követően 10 pm vastag poliészterfóliát viszünk fel légbuborékmentesen hengernyomás alatt a szárított rétegre (hozzákasírozzuk).

Fogantyús lyukasztóval történő kivágás után 16 cm² nagyságú transzdermális terápiás rendszereket kapunk, melyeket rögtön vízgőzálló, forrón lepecsételhető zacskókba csomagolunk.

2. példa

2,0 g mikronizált 17-jj-ösztradiol-szemihidrátot,

60,0 g Cariflex TR 1107® -at (sztirol-izoprén-blokkpolimer),

120,0 g Staybelite Ester 5E-t (termoplasztikus észtergyanta kolofóniumvegyületekből),

50,0 g sűrűn folyó paraffint, és

50,0 g vízmentes glicerint egy evakuálható gyúróberendezésben 130 °C-on felolvasztunk, és gyúrással 10 órán belül külsőleg homogén formába hozzuk. Az olvadékot 120 °C-ra lehűtjük, és végül egy folyamatosan működő rétegezőberendezésben 100 pm vastag, szilikonizált poliészterfóliára rétegezzük úgy, hogy 200 g/m² rétegvastagságot kapjunk.

Ezt követően egy 15 pm vastag poliészterfóliát viszünk fel légbuborékmentesen hengernyomás alatt a még meleg rétegre (hozzákasírozzuk).

Fogantyús lyukasztóval történő kivágás után 16 cm² nagyságú transzdermális terápiás rendszereket kapunk.

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Transzdermális, ösztradiol hatóanyagot tartalmazó, több rétegből felépülő terápiás rendszer, amely egy hatóanyag- és nedvesség-átnemeresztő hátsó rétegből, egy hatóanyag-tartalmú mátrixból és adott esetben egy leválasztható, a mátrixot lefedő védőrétegből áll, azzal jellemezve, hogy a mátrix legfeljebb 1 tömeg% víztartalmú glicerint tartalmaz 10-35 tömeg%-ban.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszer, azzal jellemezve, hogy a mátrix több rétegből áll, és legalább az egyik réteg glicerint tartalmaz.
3. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszer, azzal jellemezve, hogy a mátrixban lévő ösztradiol vízmentes kristályok diszperziójaként van jelen.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális terápiás rendszer, azzal jellemezve, hogy a mátrixnak vagy rétegei egyikének alapanyaga egy akrilsav-észter-kopolimer.
5. 5. A 4. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszer, azzal jellemezve, hogy az akrilsav-észter-kopolimer az ösztradiol kristályaikra nézve 0,4 és 3 tömeg% közötti oldhatósággal rendelkezik.