JP3227577B2 - 活性物質，１７−β−エストラジオール（無水）を含有する経皮医療システム - Google Patents
活性物質，１７−β−エストラジオール（無水）を含有する経皮医療システムInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ 本発明は17−β−エストラジオールおよび所望によっ
てその他の活性物質を皮膚を介して人体内に放出の為の
経皮医療システムに関する。
てその他の活性物質を皮膚を介して人体内に放出の為の
経皮医療システムに関する。
経皮医療システム（TTS）は一連の病気に対する医薬
的治療法に関する市場に既に導入されている。一方、活
性物質17−β−エストラジオールを含有するTTSは経年
期的苦痛に対する薬剤として、最近はまた骨粗しょう症
用の薬剤として市場で入手可能で、これらは治療に成功
裡に応用されている。
的治療法に関する市場に既に導入されている。一方、活
性物質17−β−エストラジオールを含有するTTSは経年
期的苦痛に対する薬剤として、最近はまた骨粗しょう症
用の薬剤として市場で入手可能で、これらは治療に成功
裡に応用されている。
［背景技術］ 従来技術によるシステムの一つの欠点は、活性物質の
皮膚を浸透する能力の不足であって、これは多数のTTS
設計（多層システムと制御被膜の利用、活性物質の濃度
の変更、ベースポリマーの変更、等）にも拘らず、ある
程度、即ち「飽和流量」、を越えて増加させることはで
きないことである。固形物の微細に分散させた相からの
活性物質の皮膚を介しての流れは、更に高い溶媒運搬剤
を使用しても、原則としてこれ以上増加させることはで
きない、と言う結論は既にヒグチ（Higuchi）の研究
（例えば、T.Higuchi、クリームおよび軟膏からの経皮
的吸収プロセスの物理化学的解析、J.Soc.Cosmetic Ch
em.11,頁85−97、（1969）、これは現在における先駆的
書物である）に既に記載のところである。
皮膚を浸透する能力の不足であって、これは多数のTTS
設計（多層システムと制御被膜の利用、活性物質の濃度
の変更、ベースポリマーの変更、等）にも拘らず、ある
程度、即ち「飽和流量」、を越えて増加させることはで
きないことである。固形物の微細に分散させた相からの
活性物質の皮膚を介しての流れは、更に高い溶媒運搬剤
を使用しても、原則としてこれ以上増加させることはで
きない、と言う結論は既にヒグチ（Higuchi）の研究
（例えば、T.Higuchi、クリームおよび軟膏からの経皮
的吸収プロセスの物理化学的解析、J.Soc.Cosmetic Ch
em.11,頁85−97、（1969）、これは現在における先駆的
書物である）に既に記載のところである。
EP 0421 454に記載のシステムは17−β−エストラ
ジオールを結晶阻止剤と粘着化（tackifying）樹脂を添
加したアクリルポリマー中に含んでいる。このシステム
は早すぎる接着性の損失に対する保護の為に膨脹物質
（swelling substance）を含んでいる。
ジオールを結晶阻止剤と粘着化（tackifying）樹脂を添
加したアクリルポリマー中に含んでいる。このシステム
は早すぎる接着性の損失に対する保護の為に膨脹物質
（swelling substance）を含んでいる。
しかし、多数の活性物質と共に、いわゆる増進剤（浸
透増進剤）を添加する可能性がある。これらは通常液状
の添加剤でこれは人体の皮膚の吸収性を増加するもの
で、これによって十分に小さいTTS領域からの吸収を可
能とする。例えばエタノールのような特に高い蒸発性促
進剤、これは例えば活性物質17−β−エストラジオール
に使用されるものであるが、これは、TTSの接着層の過
剰な軟化の問題を呈し、また、何よりも、更にスペース
を消費する個室を必要とし、TTSが受入れ不能になるほ
ど厚くしてしまう。
透増進剤）を添加する可能性がある。これらは通常液状
の添加剤でこれは人体の皮膚の吸収性を増加するもの
で、これによって十分に小さいTTS領域からの吸収を可
能とする。例えばエタノールのような特に高い蒸発性促
進剤、これは例えば活性物質17−β−エストラジオール
に使用されるものであるが、これは、TTSの接着層の過
剰な軟化の問題を呈し、また、何よりも、更にスペース
を消費する個室を必要とし、TTSが受入れ不能になるほ
ど厚くしてしまう。
更に、夫々の追加的な非ポリマー的添加物は皮膚に対
する不耐性の危険性のみならず、感度に対する問題を含
有する。
する不耐性の危険性のみならず、感度に対する問題を含
有する。
しかし、ある種の、揮発性の少ない増進剤（例えば、
グリセロールエステル、環状アミド、ユーカリプトー
ル）の添加は、これらはほとんどが性度の低いものであ
るが、これは１またはそれ以上のモノリシック（monoly
thic）層に活性物質および吸収増進成分を有するマトリ
ックスシステムを作ることができる。
グリセロールエステル、環状アミド、ユーカリプトー
ル）の添加は、これらはほとんどが性度の低いものであ
るが、これは１またはそれ以上のモノリシック（monoly
thic）層に活性物質および吸収増進成分を有するマトリ
ックスシステムを作ることができる。
米国特許第4863738号明細書は、活性物質例えば17−
β−エストラジオールを特殊な増進剤（この場合モノオ
レイン酸グリセロール）と共に任意所望のマトリックス
に任意所望の濃度で有するものに関する多数の例の内の
一つである。
β−エストラジオールを特殊な増進剤（この場合モノオ
レイン酸グリセロール）と共に任意所望のマトリックス
に任意所望の濃度で有するものに関する多数の例の内の
一つである。
不幸なことに、現在の技術状態においては、このよう
なTTSによってはいずれにしても満足のできる治療は達
成されない。何故ならば選択された増進剤の皮膚に対す
る許容度が少なすぎるか、または皮膚を介しての流れが
尚不十分な為にシステムが受入れ不能な大面積を要する
からである。
なTTSによってはいずれにしても満足のできる治療は達
成されない。何故ならば選択された増進剤の皮膚に対す
る許容度が少なすぎるか、または皮膚を介しての流れが
尚不十分な為にシステムが受入れ不能な大面積を要する
からである。
活性物質の皮膚を介しての流れを増加させる為の他の
（理論的な）可能性は、飽和溶解度に相当する以上の活
性物質をTTS中に分子分散として溶解することである。
この種のシステムの過飽和度が増加するとそれに伴って
皮膚を介しての浸透速度が増大する。この種の物理的状
態はしかし熱力学的に不安定なので、この種の医薬製品
では貯蔵できない。一か月以内、または遅くとも数年以
内には自然的な予測不能の活性物質の沈積が発生し、そ
のため皮膚を介しての流れは飽和流レベルにまで漸次低
下し、その為最初存在した医療活性の大部分は失われ
る。
（理論的な）可能性は、飽和溶解度に相当する以上の活
性物質をTTS中に分子分散として溶解することである。
この種のシステムの過飽和度が増加するとそれに伴って
皮膚を介しての浸透速度が増大する。この種の物理的状
態はしかし熱力学的に不安定なので、この種の医薬製品
では貯蔵できない。一か月以内、または遅くとも数年以
内には自然的な予測不能の活性物質の沈積が発生し、そ
のため皮膚を介しての流れは飽和流レベルにまで漸次低
下し、その為最初存在した医療活性の大部分は失われ
る。
同一活性物質を有する現在技術によるシステムに比較
して皮膚への高い活性物質流を示す活性物質17−β−エ
ストラジオールを有し、貯蔵期間中（TTSが使用されま
たは消費されるまで）再結晶（活性物質の沈積）によっ
て生じる活性度の低下に対する保護を有する皮膚経由医
療システムを提供することが本発明の目的である。本出
願の別の目的は前記TTSの製造に適当する方法を提供す
ることである。
して皮膚への高い活性物質流を示す活性物質17−β−エ
ストラジオールを有し、貯蔵期間中（TTSが使用されま
たは消費されるまで）再結晶（活性物質の沈積）によっ
て生じる活性度の低下に対する保護を有する皮膚経由医
療システムを提供することが本発明の目的である。本出
願の別の目的は前記TTSの製造に適当する方法を提供す
ることである。
［発明の開示］ 本発明によれば、この目的は、経皮医療システムにお
いて、少なくとも一つのマトリックス層および／または
接着層が無水17−β−エストラジオールを結晶の形で含
有することによって達成される。本目的に適当する製造
工程は請求項８と10の特徴項によって提供される。
いて、少なくとも一つのマトリックス層および／または
接着層が無水17−β−エストラジオールを結晶の形で含
有することによって達成される。本目的に適当する製造
工程は請求項８と10の特徴項によって提供される。
室温においてまた空気中の通常の湿度において（20乃
至60％相対湿度）、17−β−エストラジオールは結晶水
が無いかまたは半水和物（Busetti a.Hospital,Acta
Cryst.1972,823,560）である２種の周知の変形（ＩとI
I）の一つでは存在しない。水素架橋によって安定化さ
れている結晶化合物の層状構造の為に、およびその拡散
密度の為に、水和物は非分散状態で約170℃の温度に短
時間加熱することができる。（Kuhnert−Brandstaetter
ｕ Winkler（1976）Scientia Pharmaceutica 44
（３）,177−190）。しかし、マイクロ化によって、即
ち結晶の表面を増加することによって、約120℃のよう
な低い温度で17−β−エストラジオール半水和物をその
無水物の形に量的に変換することが可能である。発明者
等自身の観察によればこの変換は、ゆっくりと加熱し
（0.2乃至1K/分）特に微細物質を使用したときに約90℃
で既に生じる。
至60％相対湿度）、17−β−エストラジオールは結晶水
が無いかまたは半水和物（Busetti a.Hospital,Acta
Cryst.1972,823,560）である２種の周知の変形（ＩとI
I）の一つでは存在しない。水素架橋によって安定化さ
れている結晶化合物の層状構造の為に、およびその拡散
密度の為に、水和物は非分散状態で約170℃の温度に短
時間加熱することができる。（Kuhnert−Brandstaetter
ｕ Winkler（1976）Scientia Pharmaceutica 44
（３）,177−190）。しかし、マイクロ化によって、即
ち結晶の表面を増加することによって、約120℃のよう
な低い温度で17−β−エストラジオール半水和物をその
無水物の形に量的に変換することが可能である。発明者
等自身の観察によればこの変換は、ゆっくりと加熱し
（0.2乃至1K/分）特に微細物質を使用したときに約90℃
で既に生じる。
一方、水蒸気分圧を減少することによって17−β−エ
ストラジオールはある種のポリマー、特にポリアクリレ
ートに高い溶解性を示す。（例１） 元来、フィックの法則（Fick's Law）によれば、皮
膚を介しての拡散流はその他の状況が等しいが濃度が増
加した場合増加するが、経皮医療システムでのこの種の
濃度の増加は非常に好ましいものである。残念ながら17
−β−エストラジオール半水和物と共に導入された水は
溶液からの17−β−エストラジオール半水和物の新し
い、グラジュアルな結晶化を開始するのに既に十分であ
る。（Kuhnert−Brandstatter u.Winkler（1976）Scie
ntia Pharmaceutica 44（３）,177−190）。結晶化に
伴って、残念なことに、皮膚へのシステムからの流入量
は濃度の低下によって劇的に減少する。従って、本発明
によれば、僅かの水を有するのみの両マトリックスが経
皮医療システムの積層成分を注意して乾燥することによ
って、例えば半水和エストラジオールによって熱力学的
に安定化する相が準備される。この形は室温ではエネル
ギー的に更に不安定なので、これは半水和物よりも相当
に高い溶解性を示し、その結果、大気中の湿度を有する
雰囲気で用意されたシステムのそれに比較して高い自由
エストラジオール濃度を有しながら底部に固形物を残す
飽和溶液を作ることとなる。その結果当然、これらの性
質を安定化するためには完全に乾燥した貯蔵条件が要求
される。このような状態はガスおよび湿気不透過性の包
装材料を使用するか、包装材料中に１またはそれ以上の
吸湿材料を投入することによって達成される。
ストラジオールはある種のポリマー、特にポリアクリレ
ートに高い溶解性を示す。（例１） 元来、フィックの法則（Fick's Law）によれば、皮
膚を介しての拡散流はその他の状況が等しいが濃度が増
加した場合増加するが、経皮医療システムでのこの種の
濃度の増加は非常に好ましいものである。残念ながら17
−β−エストラジオール半水和物と共に導入された水は
溶液からの17−β−エストラジオール半水和物の新し
い、グラジュアルな結晶化を開始するのに既に十分であ
る。（Kuhnert−Brandstatter u.Winkler（1976）Scie
ntia Pharmaceutica 44（３）,177−190）。結晶化に
伴って、残念なことに、皮膚へのシステムからの流入量
は濃度の低下によって劇的に減少する。従って、本発明
によれば、僅かの水を有するのみの両マトリックスが経
皮医療システムの積層成分を注意して乾燥することによ
って、例えば半水和エストラジオールによって熱力学的
に安定化する相が準備される。この形は室温ではエネル
ギー的に更に不安定なので、これは半水和物よりも相当
に高い溶解性を示し、その結果、大気中の湿度を有する
雰囲気で用意されたシステムのそれに比較して高い自由
エストラジオール濃度を有しながら底部に固形物を残す
飽和溶液を作ることとなる。その結果当然、これらの性
質を安定化するためには完全に乾燥した貯蔵条件が要求
される。このような状態はガスおよび湿気不透過性の包
装材料を使用するか、包装材料中に１またはそれ以上の
吸湿材料を投入することによって達成される。
結晶の形での無水エストラジオールの上述の形での使
用は、本発明によれば各種の要領によって実現される
が、その最も簡単な形は単層マトリックスシステムで、
このマトリックスは同時にまた感圧接着層としても機能
し、従って過剰接着層を作る。マトリックス内に含まれ
る結晶のために、無水結晶に対するエストラジオールの
所望の高い自由濃度が維持される。結晶の序序な溶解に
よる活性物質の供給は一定の熱力学的活性による一定の
活性物質放出を保証する。
用は、本発明によれば各種の要領によって実現される
が、その最も簡単な形は単層マトリックスシステムで、
このマトリックスは同時にまた感圧接着層としても機能
し、従って過剰接着層を作る。マトリックス内に含まれ
る結晶のために、無水結晶に対するエストラジオールの
所望の高い自由濃度が維持される。結晶の序序な溶解に
よる活性物質の供給は一定の熱力学的活性による一定の
活性物質放出を保証する。
活性物質の皮膚との直接接触を避けねばならぬときに
は、マトリックスのみ（これは皮膚から距離を有する）
に17−β−エストラジオール無水結晶を用意し、皮膚の
近くに位置し粒子状エストラジオールのない接着層が積
層によって施される。
は、マトリックスのみ（これは皮膚から距離を有する）
に17−β−エストラジオール無水結晶を用意し、皮膚の
近くに位置し粒子状エストラジオールのない接着層が積
層によって施される。
エストラジオールに対して弱い浸透性を有する薄膜が
この種のマトリックスと接着層都の間に挿入されると、
達成される活性物質放出は皮膚よりもプラスターによっ
て達成される。
この種のマトリックスと接着層都の間に挿入されると、
達成される活性物質放出は皮膚よりもプラスターによっ
て達成される。
通常アクリル酸エステルコポリマーに使用される溶媒
混合物（エタノール、酢酸エチル、メチルエチルケト
ン、等）中の懸濁ミクロ化エストラジオールの使用は高
い溶解度の為に大きな材料損失をもたらすので、例えば
ポリイソブチレンのような石油に溶解可能なポリマーの
使用は特別な長所を有し得る。
混合物（エタノール、酢酸エチル、メチルエチルケト
ン、等）中の懸濁ミクロ化エストラジオールの使用は高
い溶解度の為に大きな材料損失をもたらすので、例えば
ポリイソブチレンのような石油に溶解可能なポリマーの
使用は特別な長所を有し得る。
全ての場合結晶、即ち粒子状無水エストラジオールの
存在は本発明による経皮医療システムに関して特徴的な
ものである。システム内のエストラジオールの疑似ポリ
モルフィックの正確な割合は重要ではなく、機能に対す
る決定的なことは単に平方ミリメートル当り少なくとも
１乃至２結晶の存在で、システムが無水結晶エストラジ
オールと平衡を保ち、高い活性物質放出量の長所を示す
ことである。
存在は本発明による経皮医療システムに関して特徴的な
ものである。システム内のエストラジオールの疑似ポリ
モルフィックの正確な割合は重要ではなく、機能に対す
る決定的なことは単に平方ミリメートル当り少なくとも
１乃至２結晶の存在で、システムが無水結晶エストラジ
オールと平衡を保ち、高い活性物質放出量の長所を示す
ことである。
本発明によるTTSは、TTS中のエストラジオールの分極
顕微鏡的分析技術によるおよび水中へのまたは緩衝溶液
によって少なくとも一時的に同時に発生するエストラジ
オールを取り囲む環境の過飽和によって従来技術による
システムとは容易に区別される。
顕微鏡的分析技術によるおよび水中へのまたは緩衝溶液
によって少なくとも一時的に同時に発生するエストラジ
オールを取り囲む環境の過飽和によって従来技術による
システムとは容易に区別される。
［図面の説明］ 図.1,本発明によるシステム １−ポリエステルの裏打ち層 ２−無水エストラジオール（無水17−β−エストラジオ
ール） ３−スチレン／イソプレン／スチレンコポリマーマーと
溶解活性物質部分を有する樹脂とのマトリックス ４−保護フィルムとしてのシリコーン化ポリエステル 図.2,本発明によるシステム １−ポリエステルの裏打ち層 ２−無水エストラジオール（無水17−β−エストラジオ
ール） ３−溶解された活性物質部分を含むアクリル酸エステル
コポリマー ４−保護フィルムとしてのシリコーン化ポリエステルフ
ィルム 図.3,本発明によるシステム １−ポリエステルの裏打ち層 ２−無水エストラジオール（無水17−β−エストラジオ
ール） ３−溶解された活性物質部分を含むアクリル酸エステル
コポリマー ４−保護フィルムとしてのシリコーン化ポリエステルフ
ィルム ５−EVAコポリマーフィルム ６−接着層としてのアクリル酸コポリマー 図.4,本発明によるシステム １−ポリエステルの裏打ち層 ２−無水エストラジオール（無水17−β−エストラジオ
ール） ３−溶解された活性物質部分を含むアクリル酸エステル
コポリマー ４−保護フィルムとしてのシリコーン化ポリエステルフ
ィルム ５−溶解された活性物質部分を含むポリイソブチレン ６−接着層としてのアクリル酸エステル ［実施例］ 本発明は以下の実施例によって示されよう。
ール） ３−スチレン／イソプレン／スチレンコポリマーマーと
溶解活性物質部分を有する樹脂とのマトリックス ４−保護フィルムとしてのシリコーン化ポリエステル 図.2,本発明によるシステム １−ポリエステルの裏打ち層 ２−無水エストラジオール（無水17−β−エストラジオ
ール） ３−溶解された活性物質部分を含むアクリル酸エステル
コポリマー ４−保護フィルムとしてのシリコーン化ポリエステルフ
ィルム 図.3,本発明によるシステム １−ポリエステルの裏打ち層 ２−無水エストラジオール（無水17−β−エストラジオ
ール） ３−溶解された活性物質部分を含むアクリル酸エステル
コポリマー ４−保護フィルムとしてのシリコーン化ポリエステルフ
ィルム ５−EVAコポリマーフィルム ６−接着層としてのアクリル酸コポリマー 図.4,本発明によるシステム １−ポリエステルの裏打ち層 ２−無水エストラジオール（無水17−β−エストラジオ
ール） ３−溶解された活性物質部分を含むアクリル酸エステル
コポリマー ４−保護フィルムとしてのシリコーン化ポリエステルフ
ィルム ５−溶解された活性物質部分を含むポリイソブチレン ６−接着層としてのアクリル酸エステル ［実施例］ 本発明は以下の実施例によって示されよう。
例.1, 17−β−エストラジオールへの水蒸気の各種湿気の影
響を決定の為に、先ず、以下の活性物質のない、粘着性
の層が使用された（全ての場合層の厚みは約80マイクロ
メートル） A.添加物なしのアクリル酸ポリマー１ B.12％（g/g）オレイン酸を含むアクリル酸ポリマー１ C.5％ラウリン酸エチルを含むアクリル酸ポリマー１ D.添加物なしのアクリル酸ポリマー２ E.添加物なしのアクリル酸ポリマー３ F.アクリル酸ポリマー４ G.10％パルミチン酸イソプロピルを含むアクリル酸ポリ
マー４ H.アクリル酸ポリマー５ I.重量で３部のスチレン／イソプレン−スチレンブロッ
クコポリマーと重量で７部の軟化点85℃を有するコロフ
ォニーロジンとの混合物。
響を決定の為に、先ず、以下の活性物質のない、粘着性
の層が使用された（全ての場合層の厚みは約80マイクロ
メートル） A.添加物なしのアクリル酸ポリマー１ B.12％（g/g）オレイン酸を含むアクリル酸ポリマー１ C.5％ラウリン酸エチルを含むアクリル酸ポリマー１ D.添加物なしのアクリル酸ポリマー２ E.添加物なしのアクリル酸ポリマー３ F.アクリル酸ポリマー４ G.10％パルミチン酸イソプロピルを含むアクリル酸ポリ
マー４ H.アクリル酸ポリマー５ I.重量で３部のスチレン／イソプレン−スチレンブロッ
クコポリマーと重量で７部の軟化点85℃を有するコロフ
ォニーロジンとの混合物。
試験の為に８重量％のミクロ化17−β−エストラジオ
ールを含有するシリコーンゴムのテストフィルム（厚さ
50マイクロメートル）を使用する。
ールを含有するシリコーンゴムのテストフィルム（厚さ
50マイクロメートル）を使用する。
上述のプラスチックフィルムのポンチ抜きした部分
（円形、5cm2）を夫々10cm2の大きさのシリコーン懸濁
キャリアーのポンチ抜き部分上に、空気泡が生ぜずまた
17−β−エストラジオールがシリコーンゴム／エストラ
ジオール懸濁から接着性マトリックス中に拡散可能なよ
うに施すと、約２週間の貯蔵期間の後試験ポリマー中へ
の飽和溶解度によってのみ施されたフィルム中への17−
β−エストラジオールの部分が決定される。飽和溶解度
は以下のような実験周囲条件によって変更される、即
ち、 資料を必要とされる湿度調節装置（以下参照）と共に
封じ可能複合包装材料（紙／アルミニウム／酢酸エチレ
ンビニル）中に封じし21℃/60％で少なくとも10日間貯
蔵する。
（円形、5cm2）を夫々10cm2の大きさのシリコーン懸濁
キャリアーのポンチ抜き部分上に、空気泡が生ぜずまた
17−β−エストラジオールがシリコーンゴム／エストラ
ジオール懸濁から接着性マトリックス中に拡散可能なよ
うに施すと、約２週間の貯蔵期間の後試験ポリマー中へ
の飽和溶解度によってのみ施されたフィルム中への17−
β−エストラジオールの部分が決定される。飽和溶解度
は以下のような実験周囲条件によって変更される、即
ち、 資料を必要とされる湿度調節装置（以下参照）と共に
封じ可能複合包装材料（紙／アルミニウム／酢酸エチレ
ンビニル）中に封じし21℃/60％で少なくとも10日間貯
蔵する。
湿度制御装置： 1. 95％相対湿度：飽和燐酸水素ナトリウム溶液中に浸
積した不織布ストリップ 2. 65％相対湿度：飽和硝酸ナトリウム溶液中に浸積し
た不織布ストリップ 3. 0％相対湿度：約1kgのブルーゲルの約10粒 出来上がった若干数の個々の資料は従って10×３＝30
である。
積した不織布ストリップ 2. 65％相対湿度：飽和硝酸ナトリウム溶液中に浸積し
た不織布ストリップ 3. 0％相対湿度：約1kgのブルーゲルの約10粒 出来上がった若干数の個々の資料は従って10×３＝30
である。
測定の直前にシリコーンキャリアーは資料Ａ−Ｉから
除去せねばならない。
除去せねばならない。
測定： 27資料の全部は0.9％の塩化ナトリウム溶液100mlを有
するスクリュウキャップジャー中にいれて全部で５時間
の期間の後、実験は終了し資料が取られる。
するスクリュウキャップジャー中にいれて全部で５時間
の期間の後、実験は終了し資料が取られる。
資料のエストラジオール含有量は紫外線検出法でHPLP
によって定量されるが、マトリックス片から抽出された
結果のエストラジオール含有量は次の通りである、 相対湿度 ０％ 65％ 95％ Ａ 0.41％ 0.24％ 0.25％ Ｂ 0.38％ 0.23％ 0.19％ Ｃ 0.38％ 0.20％ 0.18％ Ｄ 0.42％ 0.26％ 0.26％ Ｅ 0.39％ 0.30％ 0.34％ Ｆ 0.30％ 0.22％ 0.20％ Ｇ 0.28％ 0.15％ 0.16％ Ｈ 0.54％ 0.27％ 0.32％ Ｉ 0.06％ 0.03％ 0.05％ ほとんど場合、測定値は乾燥貯蔵に対して相当に高い
溶解度を示す。貯蔵期間を短くして、半水化エストラジ
オールを無水エストラジオールの代わりに使用すると溶
解度の増加は乾燥状態よりも更に増加させ得ると考える
べきである。
によって定量されるが、マトリックス片から抽出された
結果のエストラジオール含有量は次の通りである、 相対湿度 ０％ 65％ 95％ Ａ 0.41％ 0.24％ 0.25％ Ｂ 0.38％ 0.23％ 0.19％ Ｃ 0.38％ 0.20％ 0.18％ Ｄ 0.42％ 0.26％ 0.26％ Ｅ 0.39％ 0.30％ 0.34％ Ｆ 0.30％ 0.22％ 0.20％ Ｇ 0.28％ 0.15％ 0.16％ Ｈ 0.54％ 0.27％ 0.32％ Ｉ 0.06％ 0.03％ 0.05％ ほとんど場合、測定値は乾燥貯蔵に対して相当に高い
溶解度を示す。貯蔵期間を短くして、半水化エストラジ
オールを無水エストラジオールの代わりに使用すると溶
解度の増加は乾燥状態よりも更に増加させ得ると考える
べきである。
例2:本発明によるシステムの準備 2.0 17−β−半水和エストラジオール、マイクロ化 60.0g カリフレックス TR 1107（スチレン−イソプ
レン−スチレンブロックコポリマー） 138.0g フォラール 85（コロフォニウム誘導体の熱可
塑性エステル樹脂） 200.0g 石油（沸点範囲80−100℃） は一様な懸濁液が得られるまで室温で円筒状ガラス容
器中で攪拌され、その後連続操作塗布機械で厚さ100マ
イクロメートルのシリコーン化ポリエステルフィルム上
に、層の厚み100g/m2（無溶液部分に対して）ができる
ように塗布した。塗布物は夫々2.4分40℃、60℃、80℃
および120℃で乾燥する。15マイクロメートル厚のポリ
エステルフィルムは次に直ちに空気泡が残らないように
ロール圧力の下で乾燥層の上に施す（積層する）。ワッ
ドパンチでパンチして16cm2の経皮システムが得られる
がこれらは例５によって試験された。
レン−スチレンブロックコポリマー） 138.0g フォラール 85（コロフォニウム誘導体の熱可
塑性エステル樹脂） 200.0g 石油（沸点範囲80−100℃） は一様な懸濁液が得られるまで室温で円筒状ガラス容
器中で攪拌され、その後連続操作塗布機械で厚さ100マ
イクロメートルのシリコーン化ポリエステルフィルム上
に、層の厚み100g/m2（無溶液部分に対して）ができる
ように塗布した。塗布物は夫々2.4分40℃、60℃、80℃
および120℃で乾燥する。15マイクロメートル厚のポリ
エステルフィルムは次に直ちに空気泡が残らないように
ロール圧力の下で乾燥層の上に施す（積層する）。ワッ
ドパンチでパンチして16cm2の経皮システムが得られる
がこれらは例５によって試験された。
例3:先行技術によるシステムの準備 2.0g 17−β−エストラジオール無水物、マイクロ化 60.0g カリフレックス TR1107（スチレン−イソプレ
ン−スチレンブロックポリマー） 138.0g フォラール85（コロフォニウム誘導体の熱可塑
性エステル樹脂） 200.0g 石油（沸点範囲80乃至100℃） がスムースな懸濁物が得られるまで室温で円筒状ガラ
ス容器中で攪拌されその後100g/m2の層厚（溶液のない
部分に比較して）が得られるように連続操作塗布装置に
よってシリコーン化ポリエステルフィルムの上に塗布す
る。
ン−スチレンブロックポリマー） 138.0g フォラール85（コロフォニウム誘導体の熱可塑
性エステル樹脂） 200.0g 石油（沸点範囲80乃至100℃） がスムースな懸濁物が得られるまで室温で円筒状ガラ
ス容器中で攪拌されその後100g/m2の層厚（溶液のない
部分に比較して）が得られるように連続操作塗布装置に
よってシリコーン化ポリエステルフィルムの上に塗布す
る。
被覆は夫々3.6分40℃と60℃および7.2分70℃で乾燥さ
れる。
れる。
15マイクロメートルの厚さのポリエステルフィルムが
次に直ちに空気泡の残らないようにロール圧力の下で乾
燥された層の上に施される（積層される）。ワッドパン
チによってパンチすることで16cm2の経皮システムが得
られるが、これは紙／アルミニウムフォイル／加熱封じ
可能層を有する複合包装材で包装され、例５によって２
週間以上後に試験される。
次に直ちに空気泡の残らないようにロール圧力の下で乾
燥された層の上に施される（積層される）。ワッドパン
チによってパンチすることで16cm2の経皮システムが得
られるが、これは紙／アルミニウムフォイル／加熱封じ
可能層を有する複合包装材で包装され、例５によって２
週間以上後に試験される。
例４ 試験管内での放出量の定量 経皮医療システムからの放出量は米国薬局方（USP）
の「パドル−オーバーデイクク」方によって定量され
る。この目的の為に、TTS（16cm2）は500mlのバッファ
ー溶液（pH 7.4）が塗布される。
の「パドル−オーバーデイクク」方によって定量され
る。この目的の為に、TTS（16cm2）は500mlのバッファ
ー溶液（pH 7.4）が塗布される。
測定中パドル攪拌器はシステムに対して毎分150で連
続的に動く。3.8および24時間後にバッファー溶液の資
料を取り出されて資料のエストラヂオール含量が（半水
化エストラジオールに対して）HPLCによってチェックさ
れる。
続的に動く。3.8および24時間後にバッファー溶液の資
料を取り出されて資料のエストラヂオール含量が（半水
化エストラジオールに対して）HPLCによってチェックさ
れる。
測定値は次の通り。
TTSNo エストラジオールの遊離量（mg） 例２によるシステム ３時間 ８時間 24時間 １ 0.016 0.178 0.338 ２ 0.117 0.208 0.324 ３ 0.109 0.190 0.328 ４ 0.114 0.187 0.331 例３によるシステム（在来技術による比較例） ３時間 ８時間 24時間 １ 0.077 0.119 0.179 ２ 0.076 0.128 0.183 ３ 0.079 0.135 0.202 ４ 0.072 0.122 0.183 例５ 試験管内での動物皮膚を介しての浸透の定量 37℃にサーモスタットされた受入れ容積20mlを有し、
自由拡散面積2.54cm2を有するガラス製の皮膚浸透セル
内に十分に大きな摘出した無毛のマウススキンが広げら
れその下側にアクセプターメヂウムが流されその上側に
（コルニウム）試験すべきTTSが予め接着されている。
自由拡散面積2.54cm2を有するガラス製の皮膚浸透セル
内に十分に大きな摘出した無毛のマウススキンが広げら
れその下側にアクセプターメヂウムが流されその上側に
（コルニウム）試験すべきTTSが予め接着されている。
８時間および24時間後にメデイウムは交換されてその
エストラジオール含有量がHPLCによって定量される。測
定の２週間以上前にTTSは貯蔵中の空気中の湿気の影響
を除外する為に予め乾燥したシリカゲル１グラムを含有
する封じバッグ中に包装する。
エストラジオール含有量がHPLCによって定量される。測
定の２週間以上前にTTSは貯蔵中の空気中の湿気の影響
を除外する為に予め乾燥したシリカゲル１グラムを含有
する封じバッグ中に包装する。
結果の測定値は次の通り、（放出エストラジオール量
は毎平方センチ当りマイクログラム） TTS 時間 貯蔵 ８時間 24時間 例２の 1.7 4.3 除湿剤無し 例３の 1.2 2.4 除湿剤無し （比較） 例２の 1.8 4.8 除湿剤付 例３の 0.7 3.1 除湿剤付 （比較） 結晶形の活性物質17−β−エストラジオールを有する
TTSはまた半水和の形の同一活性物質を含有する資料
と、使用前の貯蔵中ガス気密の封じパッキング材料中で
除湿または吸水剤を有することでも相違している。
は毎平方センチ当りマイクログラム） TTS 時間 貯蔵 ８時間 24時間 例２の 1.7 4.3 除湿剤無し 例３の 1.2 2.4 除湿剤無し （比較） 例２の 1.8 4.8 除湿剤付 例３の 0.7 3.1 除湿剤付 （比較） 結晶形の活性物質17−β−エストラジオールを有する
TTSはまた半水和の形の同一活性物質を含有する資料
と、使用前の貯蔵中ガス気密の封じパッキング材料中で
除湿または吸水剤を有することでも相違している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クルサーヴェ，マリオン ドイツ連邦共和国、デー56626 アンデ ルナッハ バーンホッフ シュトラーセ 37 (72)発明者 ゼッカン，ホルスト ドイツ連邦共和国、デー56271 クライ ンマイシャィド、グロスマイシャイダー シュトラーセ 17 (56)参考文献 特開 昭64−66113（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−261328（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−503810（ＪＰ，Ａ) Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ ｙ，Ｖｏｌ．15，ｐ．47−52（1989) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/565 A61K 9/70 401 A61P 5/30 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】活性物質、17−β−エストラジオールと所
望によるその他の活性物質とを含有し、事実上活性物質
および湿気に対して不透過性の裏打ち層の上に位置する
積層構造と、１または若干数のマトリックス層と、更に
所望に応じての接着層とを有する経皮医療システムにお
いて、マトリックス層または接着層の少なくとも１層が
無水17−β−エストラジオールを結晶の形で含み、また
前記システムは使用前の貯蔵期間中には、除湿または水
分吸収性の物質と共にガス気密、封じ包装材料中に存在
することを特徴とする経皮医療システム。 - 【請求項２】マトリックス層と皮膚に面する感圧接着層
とを有する請求項１記載の経皮医療システムにおいて、
マトリックス層は結晶化した無水の形での17−β−エス
トラジオールを含有し、一方接着層は結晶性17−β−エ
ストラジオールを含有しないことを特徴とする請求項１
記載の経皮医療システム。 - 【請求項３】接着層のベース物質はアクリル酸エステル
コポリマーであることを特徴とする請求項１または２記
載の経皮医療システム。 - 【請求項４】少なくとも一つのマトリックス層のベース
物質はポリイソブチレンであることを特徴とする請求項
１または２記載の経皮医療システム。 - 【請求項５】少なくとも一つのマトリックス層のベース
物質はアクリル酸エステルコポリマーであることを特徴
とする請求項１または２記載の経皮医療システム。 - 【請求項６】アクリル酸エステルコポリマーは0.4乃至
3.0％（g/g）の活性物質17−β−エストラジオール（無
水）に対する溶解性を有することを特徴とする請求項３
または５記載の経皮医療システム。 - 【請求項７】吸湿性または吸水性物質を有するガス気
密、封じ包装材中にこれが存在することを特徴とする活
性物質、17−β−エストラジオールを結晶の形で有する
請求項１乃至６のいずれか１項に記載の経皮医療システ
ム。 - 【請求項８】最初マトリックスベース物質の溶液、分
散、または溶融物中に17−β−エストラジオール半水和
物の懸濁物が用意されてフォイル状ベース物質上に層の
形で施され、層が乾燥され、次のこのようにして得られ
た材料が90乃至175℃に加熱されてこれによって17−β
−エストラジオール半水和物は結晶の形の無水17−β−
エストラジオールに変換されることを特徴とする請求項
１乃至７のいずれか１項記載の経皮医療システムの製造
方法。 - 【請求項９】最初マトリックスまたは接着層のベース物
質の溶液、分散、または溶融物中に17−β−エストラジ
オール半水和物の懸濁物が用意されてフォイル状の好ま
しくは不透過性のベース物質上に層の形で施され、前記
層は好みに応じて乾燥され、事実上活性物質の不透過性
の裏打ち層の上に施され輪郭パンチングとフォイル切断
によって分離されてガス気密封じ包装材料中に包装さ
れ、この場合包装材料には吸水性物質が添加され、長時
間に亘る吸水性物質による除湿により17−β−エストラ
ジオール半水和物の17−β−エストラジオールの結晶形
への疑似ポリモルフィックな変換と無水物への変換が発
生することを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項
記載の経皮医療システムの製造方法。 - 【請求項１０】17−β−エストラジオール半水和物の17
−β−エストラジオールの結晶形へのおよび無水物への
変換は長くとも１か月の予備貯蔵期間中に行われること
を特徴とする請求項９記載の経皮医療システムの製造方
法。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| DE4223360.7 | 1992-07-16 | ||
| DE4223360A DE4223360C1 (ja) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | |
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Publications (2)
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|---|---|
| JPH07508991A JPH07508991A (ja) | 1995-10-05 |
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| DE4400770C1 (de) * | 1994-01-13 | 1995-02-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| DE4429664C2 (de) * | 1994-08-20 | 1997-09-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung |
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| ES2162124T3 (es) * | 1995-12-01 | 2001-12-16 | Alza Corp | Metodo mejorado para evitar la formacion de cristales en una dispersion de un liquido en una matriz. |
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| AU760404B2 (en) * | 2000-07-14 | 2003-05-15 | Alchemia Oncology Pty Limited | Hyaluronan as a cytotoxic agent, drug pre-sensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease |
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| HUP2200237A2 (hu) * | 2022-06-27 | 2023-12-28 | Pecsi Tudomanyegyetem | Alacsony dózisú, stabil hatóanyag-leadású transzdermális készítmény és tapasz, valamint eljárás ezek elõállítására |
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Non-Patent Citations (1)
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| Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５，ｐ．４７−５２（１９８９） |
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