JPH07508991A - 活性物質，１７−β−エストラジオール（無水）を含有する経皮医療システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 活性物質、１７−β−エストラジオール（無水）を含有する経皮医療システム ［技術分野］ 本発明は１７−β−エストラジオールおよび所望によってその他の活性物質を皮 膚を介して人体内に放出の為の経皮医療システムに関する。

経皮医療システム（ＴＴＳ）は一連の病気に対する医薬的治療法に関する市場に 既に導入されている。一方、活性物質１７−β−エストラジオールを含有するＴ ＴＳは経年期的苦痛に対する薬剤として、最近はまた骨粗しよう症用の薬剤とし て市場で入手可能で、これらは治療に成功裡に応用されている。

［背景技術］ 従来技術によるシステムの一つの欠点は、活性物質の皮膚を浸透する能力の不足 であって、これは多数のＴＴＳ設計（多層システムと制御被膜の利用、活性物質 の濃度の変更、ベースポリマーの変更、等）にも拘らず、ある限度、即ち「飽和 流量」、を越えて増加させることはできないことである。固形物の微細に分散さ せた相からの活性物質の皮膚を介しての流れは、更に高い溶媒運搬剤を使用して も、原則としてこれ以上増加させることはできない、と言う結論は既にヒグチ（ Ｈｉｇｕｃｈｉ）の研究（例えば、Ｔ、Ｈｉｇｕｃｈｌ、クリームおよび軟膏か らの経皮的吸収プロセスの物理化学的解析、Ｊ、Ｓａｃ、Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　Ｃ ｈｅｍ、ＩＬ頁８５−９７、（１９６９）、これは現在における先駆的書物であ る）に既に記載のところである。

ＥＰ　０４２１　４５４に記載のシステムは１７−β−エストラジオールを結晶 阻止剤と粘着化（ｔａｃｋｉｆｙｉｎｇ）樹脂を添加したアクリルポリマー中に 含んでいる。このシステムは早すぎる接着性の損失に対する保護の為に膨張物質 （ｓｗｅｌｌｉｎｇｓｕｂｓｔａｎｃｅ）を含んでいる。

しかし、多数の活性物質と共に、いわゆる増進剤（浸透増進剤）・　゛を添加す る可能性がある。これらは通常液状の添加剤でこれは人体の皮膚の吸収性を増加 するもので、これによって十分に小さいＴＴＳ領域からの吸収を可能とする。例 えばエタノールのような特に高い蒸発性促進剤、これは例えば活性物質１７−β −エストラジオールに使用されるものであるが、これは、ＴＴＳの接着層の過剰 な軟化の問題を呈し、また、何よりも、更にスペースを消費する個室を必要とし 、ＴＴＳが受入れ不能になるほど厚くしてしまう。

更に、夫々の追加的な非ポリマー的添加物は皮膚に対する不耐性の危険性のみな らず、感度に対する問題を含有する。

しかし、ある種の、揮発性の少ない増進剤（例えば、グリセロールエステル、環 状アミド、ユーカリブトール）の添加は、これらはほとんどが活性度の低いもの であるが、これは１またはそれ以上のモノリシック（ｍｏｎｏｌｙｔｈｉｃ）層 に活性物質および吸収増進成分を有するマトリックスシステムを作ることができ る。

米国特許第４８６３７３８号明細書は、活性物質例えば１７−β−エストラジオ ールを特殊な増進剤（この場合モノオレイン酸グリセロール）と共に任意所望の マトリックスに任意所望の濃度で有するものに関する多数の例の内の一つである 。

不幸なことに、現在の技術状態においては、このようなＴＴＳによってはいずれ にしても満足のできる治療は達成されない。何故ならば選択された増進剤の皮膚 に対する許容度が少なすぎるか、または皮膚を介しての流れが尚不十分な為にシ ステムが受入れ不能な大面積を要するからである。

活性物質の皮膚を介しての流れを増加させる為の他の（理論的な）可能性は、飽 和溶解度に相当する以上の活性物質をＴＴＳ中に分子分散として溶解することで ある。この種のシステムの過飽和度が増加するとそれに伴って皮膚を介しての浸 透速度が増大する。この種の物理的状態はしかし熱力学的に不安定なので、この 種の医薬製品では貯蔵できない。−か月以内、または遅くとも数年以内には自然 的な予測不能の活性物質の沈積が発生し、そのため皮膚を介しての流れは飽和流 レベルにまで漸次低下し、その為最初存在した医薬活性の大部分は失われる。

同一活性物質を有する現在技術によるシステムに比較して皮膚への高い活性物質 流を示す活性物質１７−β−エストラジオールを有し、貯蔵期間中（ＴＴＳが使 用されまたは消費されるまで）再結晶（活性物質の沈積）によって生じる活性度 の低下に対する保護を有する皮膚経由医療システムを提供することが本発明の目 的である。

本出願の別の目的は前記ＴＴＳの製造に適当する方法を提供することである。

［発明の開示］ 本発明によれば、この目的は、経皮医療システムにおいて、少なくとも一つのマ トリックス層および／または接着層が無水１７−β−エストラジオールを結晶の 形で含有することによって達成される。

本目的に適当する製造工程は請求項８と１０の特徴項によって提供される。

室温においてまた空気中の通常の湿度において（２０乃至６０％相対湿度）、１ ７−β−エストラジオールは結晶水が無いかまたは半水和物（Ｂｕｓｅｔｔｉ　 ａ、Ｈｏ５ｐｉｔａｌ、ＡｃｔａＣｒｙｓｔ、１９７２，８２３，５６０）であ る２種の周知の変形（Ｉと■）の一つでは存在しない。水素架橋によって安定化 されている結晶化合物の層状構造の為に、およびその拡散密度の為に、水和物は 非分解状態で約１７０℃の温度に短時間加熱することができる。　（Ｋｕｈｎｅ ｒｔ−Ｂｒａｎｄｓｔａｅｔｔｅｒ　ｕ　Ｗｉｎｋｌｅｒ　（１９７６）　５ｃ ｉｅｎｔｉａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ　４４　（３）、１７７−１９０） 。しかし、マイクロ化によって、即ち結晶の表面を増加することによって、約１ ２０℃のような低い温度で１７−β−エスト、ラジオール半水和物をその無水物 の形に量的に変換することが可能である。発明者等自身の観察によればこの変換 は、ゆっくりと加熱しく０，２乃至ＩＫ／分）特に微細物質を使用したときに約 ９０℃で既に生じる。

一方、水蒸気分圧を減少することによって１７−β−エストラジオールはある種 のポリマー、特にポリアクリレートに高い溶解性を示す。（例１） 元来、フィックの法則（Ｆｉｃｋ″ｓ　Ｌａｗ）によれば、皮膚を介しての拡散 流はその他の状況が等しいが濃度が増加した場合増加するが、経皮医療システム でのこの種の濃度の増加は非常に好ましいものである。残念ながら１７−β−エ ストラジオール半水和物と共に導入された水は溶液からの１７−β−エストラジ オール半水和物の新しい、グラシュアルな結晶化を開始するのに既に十分である ｏ　（Ｋｕｈｎｅｒｔ−Ｂｒａｎｄｓｔａｔｔｅｒ　ｕ、Ｗｉｎｋｌｅｒ　（１ ９７６）Ｓｃｉｅｎｔｉａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ　４４　（３）、１７ ７−１９０）。結晶化に伴って、残念なことに、皮膚へのシステムからの流入量 は濃度の低下によって劇的に減少する。従って、本発明によれば、僅かの水を有 するのみの両マトリックスが経皮医療システムの積層成分を注意して乾燥するこ とによって、例えば半水和エストラジオールによって熱力学的に安定化する相が 準備される。この形は室温ではエネルギー的に更に不安定なので、これは半水和 物よりも相当に高い溶解性を示し、その結果、大気中の湿度を有する雰囲気で用 意されたシステムのそれに比較して高い自由エストラジオール濃度を有しながら 底部に固形物を残す飽和溶液を作ることとなる。その結果当然、これらの性質を 安定化するためには完全に乾燥した貯蔵条件が要求される。このような状態はガ スおよび湿気不透過性の包装材料を使用するか、包装材料中に１またはそれ以上 の吸湿材料を投入することによって達成される。

結晶の形での無水エストラジオールの上述の形での使用は、本発明によれば各種 の要領によって実現されるが、その最も簡単な形は単層マトリックスシステムで 、このマトリックスは同時にまた感圧接着層としても機能し、従って過剰接着層 を作る。マトリックス内に含まれる結晶のために、無水結晶に対するエストラジ オールの所望の高い自由濃度が維持される。結晶の序序な溶解による活性物質の 供給は一定の熱力学的活性による一定の活性物質放出を保証する。

活性物質の皮膚との直接接触を避けねばならぬときには、マトリックスのみ（こ れは皮膚から距離を有する）に１７−β−エストラジオール無水結晶を用意し、 皮膚の近くに位置し粒子状エストラジオールのない接着層が積層によって施され る。

エストラジオールに対して弱い浸透性を有する薄膜がこの種のマトリックスと接 着要部の間に挿入されると、達成される活性物質放出は皮膚よりもプラスターに よって達成される。

通常アクリル酸エステルコポリマーに使用される溶媒混合物（エタノール、酢酸 エチル、メチルエチルケトン、等）中の懸濁ミクロ化エストラジオールの使用は 高い溶解度の為に大きな材料損失をもたらすので、例えばポリイソブチレンのよ うな石油に溶解可能なポリマーの使用は特別な長所を有し得る。

全ての場合結晶、即ち粒子状無水エストラジオールの存在は本発明による経皮医 療システムに関して特徴的なものである。システム内のエストラジオールの疑似 ポリモルフイックの正確な割合は重要ではなく、機能に対する決定的なことは単 に平方ミリメートル当り少なくとも１乃至２結晶の存在で、システムが無水結晶 エストラジオールと平衡を保ち、高い活性物質放出量の長所を示すことである。

本発明によるＴＴＳは、ＴＴＳ中のエストラジオールの分極顕微鏡的分析技術に よるおよび水中へのまたは緩衝溶液によって少なくとも一時的に同時に発生する エストラジオールを取り囲む環境の過飽和によって従来技術によるシステムとは 容易に区別される。

［図面の説明］ 図、１１本発明によるシステム １−ポリエステルの裏打ち層 ２−無水エストラジオール（無水１７−β−エストラジオール）３−スチレン／ イソプレン／スチレンコポリマーマーと溶解活性物質部分を有する樹脂とのマト リックス４−保護フィルムとしてのシリコーン化ポリエステル　図、２゜本発明 によるシステム １−ポリエステルの裏打ち層 ２−無水エストラジオール（無水１７−β−エストラジオール）３−溶解された 活性物質部分を含むアクリル酸エステルコポリマ４−保護フィルムとしてのシリ コーン化ポリエステルフィルム図、３１本発明によるシステム １−ポリエステルの裏打ち層 ２−無水エストラジオール（無水１７−β−エストラジオール）３−溶解された 活性物質部分を含むアクリル酸エステルコポリマ４−保護フィルムとしてのシリ コーン化ポリエステルフィルム５−ＥＶＡコポリマーフィルム ６−接着層としてのアクリル酸コポリマー図、４１本発明によるシステム １−ポリエステルの裏打ち層 ２−無水エストラジオール（無水１７−β−エストラジオール）３−溶解された 活性物質部分を含むアクリル酸エステルコポリマ４−保護フィルムとしてのシリ コーン化ポリエステルフィルム５−溶解された活性物質部分を含むポリイソブチ レン　６−接着層としてのアクリル酸エステル ［実施例コ 本発明は以下の実施例によって示されよう。

例、１゜ １７−β−エストラジオールへの水蒸気の各種湿気の影響を決定の為に、先ず、 以下の活性物質のない、粘着性の層が使用された（全ての場合層の厚みは約８０ マイクロメートル）Ａ、添加物なしのアクリル酸ポリマー１Ｂ、１２％（ｇ／ｇ ）オレイン酸を含むアクリル酸ポリマーＩＣ，５％ラウリン酸エチルを含むアク リル酸ポリマーＩＤ、添加物なしのアクリル酸ポリマー２ Ｅ、添加物なしのアクリル酸ポリマー３Ｆ、アクリル酸ポリマー４ ０．１０％パルミチン酸イソプロピルを含むアクリル酸ポリマー４Ｈ，アクリル 酸ポリマー５ １９重量で３部のスチレン／イソプレン−スチレンブロックコポリマーと重量で ７部の軟化点８５℃を有するコロフオニーロジンとの混合物。

試験の為に８重量％のミクロ化１７−β−エストラジオールを含有するシリコー ンゴムのテストフィルム（厚さ５０マイクロメートル）を使用する。

上述のプラスチックフィルムのポンチ抜きした部分　（円形、５ｃｍ　）を夫々 １００ｍ２の大きさのシリコーン懸濁キャリアーのポンチ抜き部分上に、空気泡 が生ぜずまた１７−β−エストラジオールがシリコーンゴム／エストラジオール 懸濁から接着性マトリックス中に拡散可能なように施すと、約２週間の貯蔵期間 の後試験ポリマー中への飽和溶解度によってのみ施されたフィルム中への１７− β−エストラジオールの部分が決定される。　飽和溶解度は以下のような実験周 囲条件によって変更される、即ち、資料を必要とされる湿度調節装置（以下参照 ）と共に封じ可能複合包装材料（紙／アルミニウム／酢酸エチレンビニル）中に 封じし２１℃／６０％で少なくとも１０日間貯蔵する。

湿度制御装置： １．９５％相対湿度：飽和燐酸水素ナトリウム溶液中に浸種した不織布ストリッ プ ２．６５％相対湿度：飽和硝酸ナトリウム溶液中に浸種した不織布ストリップ ３．０％相相対変・約１ｇのブルーゲルの約１０粒出来上がった若干数の個々の 資料は従って１０Ｘ３＝３０である。

測定の直前にシリコーンキャリアーは資料Ａ−１から除去せねば２７資料の全部 は０．９％の塩化ナトリウム溶液１００ｍ１を有するスクリュウキャップジャー 中にいれて全部で５時間の期間の後、実験は終了し資料が取られる。

資料のエストラジオール含有量は紫外線検出法でＨＰＬＰによつて定量されるが 、マトリックス片から抽出された結果のエストラジオール含有量は次の通りであ る、 相対湿度　０％　６５％　９５％ Ａ　０．４１％　０．２４％　０．２５％Ｂ　Ｏ，３８％　０，２３％　０．１ ９％ＣＯ，３８％　０．２０％　０．１８％Ｄ　０．　４２９６　０．　２６％ 　０．２６％Ｅ　Ｏ，３９％　０．３０％　０．３４％Ｆ　Ｏ，３０％　０．２ ２％　０．２０％Ｇ　Ｏ，２８％　０．１５％　０．１６％ＨＯ，５４％　０． ２７％　０．３２％１　０．０６％　０．０３％　０．０５％はとんどの場合、 測定値は乾燥貯蔵に対して相当に高い溶解度を示す。貯蔵期間を短くして、半水 化エストラジオールを無水エストラジオールの代わりに使用すると溶解度の増加 は乾燥状態よりも更に増加させ得ると考えるべきである。

例２・本発明によるシステムの準備 ２．０　１７−β−半水和エストラジオール、マイクロ化６０．０ｇ　カリフレ ックス　ＴＲ１１０７（スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー） １３８．０ｇ　フォラール　８５（コロフォニウム誘導体の熱可塑性エステル樹 脂） ２００．０ｇ　石油（沸点範囲８０−１００℃）は一様な懸濁液が得られるまで 室温で円筒状ガラス容器中で攪拌され、その後連続操作塗布機械で厚さ１００マ イクロメートルのシリっ一ン化ポリエステルフィルム上に、層の厚み１００ｇ／ ｒｎ２（無溶液部分に対して）ができるように塗布した。塗布物は夫々２゜４分 ４０℃、６０℃、８０℃および１２０℃で乾燥する。１５マイクロメートル厚の ポリエステルフィルムは次に直ちに空気泡が残らないようにロール圧力の下で乾 燥層の上に施す（積層する）。ワットパンチでパンチして１６０ｍ２の経皮シス テムが得られるがこれらは例５によって試験された。

例３：先行技術によるシステムの準備 ２．０ｇ　１７−β−エストラジオール無水物、マイクロ化６０．０ｇ　カリフ レックス　ＴＲ１１０７（スチレン−イソプレン−スチレンブロックポリマー） １３８．０ｇ　フォラール８５（コロフォニウム誘導体の熱可塑性エステル樹脂 ） ２００．０ｇ　石油（沸点範囲８０乃至１００℃）がスムースな懸濁物が得られ るまで室温で円筒状ガラス容器中で攪拌されその後１００ｇ／ｍ２の層厚（溶液 のない部分に比較して）が得られるように連続操作塗布装置によってシリコーン 化ポリエステルフィルムの上に塗布する。

被覆は夫々３．６分４０℃と６０℃でおよび７．２分７０℃で乾燥される。

１５マイクロメートルの厚さのポリエステルフィルムが次に直ちに空気泡の残ら ないようにロール圧力の下で乾燥された層の上に施される（積層される）。ワッ トパンチによってパンチすることで１６０ｍ２の経皮システムが得られるが、こ れは紙／アルミニウムフォイル／加熱対じ可能層を有する複合包装材で包装され 、例５によって２週間以上後に試験される。

例４ 試験管内での放出量の定量 経皮医療システムからの放出量は米国薬局方（Ｕ　Ｓ　Ｐ）の「パドル−オーバ ーディスク」法によって定量される。この目的の為に、ＴＴ　Ｓ　（１６ｃｍ２ ）は５００ｍ１のバッファー溶液（ｐＨ７゜４）が塗布される。

測定中パドル攪拌器はシステムに対して毎分１５０で連続的に動く。３．８およ び２４時間後にバッファー溶液の資料は取り出されて資料のエストラジオール含 量が（半水化エストラジオールに対して）ＨＰＬＣによってチェックされる。

測定値は次の通り。

ＴＴＳＮｏ　エストラジオールの遊離量（ｍｇ）例２によるシステム ３時間　８時間　２４時間 １　０．０１６　０．１７８　０．３３８２　０．１１７　０．２０８　０．３ ２４３　０．１０９　０．１９０　０．３２８４　０．１１４　０．１８７　０ ．３３１例３によるシステム（在来技術による比較例）３時間　８時間　２４時 間 １　０．０７７　０．１１９　０．１７９２　０．０７６　０．１２８　０．１ ８３３　０．０７９　０．１３５　０．２０２４　０．０７２　０．１２２　０ ．１８３例５ 試験管内での動物皮膚を介しての浸透の定量３７℃にサーモスタットされた受入 れ容積２０ｍ１を有し、自由拡散面積２．５４ｃｍ２を有するガラス製の皮膚浸 透セル内に十分に大きな摘出した無毛のマウススキンが広げられその下側にアク セプターメヂウムが流されその上側に（コルニウム）試験すべきＴＴＳが予め接 着されている。

８時間および２４時間後にメディウムは交換されてそのエストラジオール含有量 がＨＰＬＣによって定量される。測定の２週間以上前にＴＴＳは貯蔵中の空気中 の湿気の影響を除外する為に予め乾燥したシリカゲル１グラムを含有する封じバ ッグ中に包装する。

結果の測定値は次の通り、（放出エストラジオール量は毎平方センチ当りマイク ログラム） ＴＴＳ　時間　貯蔵 ８時間　２４時間 例２の　１．７　４．３　除湿剤無し 例３の　１．２　２．４　除湿剤無し く比較） 例２の　１．８　４．８　除湿材付 例３の　０．７　３．１　除湿材付 （比較） 結晶形の活性物質１７−β−エストラジオールを有するＴＴＳはまた半水和の形 の同一活性物質を含をする資料と、使用前の貯蔵中ガス気密の封じバッキング材 料中で除湿または吸水剤を有することでも相違している。

国際調査揺台 、−−一−−−１−１，ＰＣＴ／ＥＰ９３１Ｏ１７５４ｒｋｍ−Ｆｌ−１！１− 曙一１四−ｒｍ−自−−廟■自＾−−−１■隊１−Ｉ−■−ツーー１−電−Ｅｊ −１−一−−一一一す喝Ｐｓｗ−１|一一一一＋、ｎ４ｚ フロントページの続き （７２）発明者　ゼッカン、ホルスト ドイツ連邦共和国、デー５６２７１　クラインマイシャイド、グロスマイシャイ ダーシュトラーセ　１７

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．活性物質、１７−β−エストラジオールと所望によるその他の活性物質とを 含有し、事実上活性物質および湿気に対して不透過性の裏打ち層の上に位置する 積層構造と、１または若干数のマトリックス層と、更に所望に応じての接着層と を有する経皮医療システムにおいて、マトリックス層または接着層の少なくとも １層が無水１７−β−エストラジオールを結晶の形で含み、また前記システムは 使用前の貯蔵期間中には、除湿または水分吸収性の物質と共にガス気密、封じ包 装材料中に存在することを特徴とする経皮医療システム。
2. ２．マトリックス層と皮膚に面する感圧接着層とを有する請求項１記載の経皮医 療システムにおいて、マトリックス層は結晶化した無水の形での１７−β−エス トラジオールを含有し、一方接着層は結晶性１７−β−エストラジオールを含有 しないことを特徴とする請求項１記載の経皮医療システム。
3. ３．接着層のベース物質はアクリル酸エステルコポリマーであることを特徴とす る請求項１または２記載の経皮医療システム。
4. ４．少なくとも一つのマトリックス層のベース物質はポリイソブチレンであるこ とを特徴とする請求項１または２記載の経皮医療システム。
5. ５．少なくとも一つのマトリックス層のベース物質はアクリル酸エステルコポリ マーであることを特徴とする請求項１または２記載の経皮医療システム。
6. ６．アクリル酸エステルコポリマーは０．４乃至３．０％（ｇ／ｇ）の活性物質 １７−β−エストラジオール（無水）に対する溶解性を有することを特徴とする 請求項３または５記載の経皮医療システム。
7. ７．吸湿性または吸水性物質を有するガス気密、封じ包装材中にこれが存在する ことを特徴とする活性物質、１７−β−エストラジオールを結晶の形で有する請 求項１乃至６のいずれか１項に記載の経皮医療システム。
8. ８．最初マトリックスベース物質の溶液、分散、または溶融物中に１７−β−エ ストラジオール半水和物の懸濁物が用意されてフォイル状ベース物質上に層の形 で施され、層が乾燥され、次にこのようにして得られた材料が９０乃至１７５℃ に加熱されてこれによって１７−β−エストラジオール半水和物は結晶の形の無 水１７−β−エストラジオールに変換されることを特徴とする請求項１乃至７の いずれか１項記載の経皮医療システムの製造方法。
9. ９．最初マトリックスまたは接着層のベース物質の溶液、分散、または溶融物中 に１７−β−エストラジオール半水和物の懸濁物が用意されてフォイル状の好ま しくは不透過性のベース物質上に層の形で施され、前記層は好みに応じて乾燥さ れ、事実上活性物質の不透過性の裏打ち層の上に施され輪郭パンチングとフォイ ル切断によって分離されてガス気密封じ包装材料中に包装され、この場合包装材 料には吸水性物質が添加され、長時間に亘る吸水性物質による除湿により１７− β−エストラジオール半水和物の１７−β−エストラジオールの結晶形への疑似 ポリモルフィックな変換と無水物への変換が発生することを特徴とする請求項１ 乃至７のいずれか１項記載の経皮医療システムの製造方法。
10. １０．１７−β−エストラジオール半水和物の１７−β−エストラジオールの結 晶形へのおよび無水物への変換は長くとも１か月の予備貯蔵期間中に行われるこ とを特徴とする請求項９記載の経皮医療システムの製造方法。