PL236889B1 - Nowa forma krystaliczna bezwodnego 17-β-estradiolu, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową formę krystaliczną bezwodnego 17-β-estradiolu i jej zastosowanie - Google Patents
Nowa forma krystaliczna bezwodnego 17-β-estradiolu, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową formę krystaliczną bezwodnego 17-β-estradiolu i jej zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL236889B1 PL236889B1 PL423041A PL42304117A PL236889B1 PL 236889 B1 PL236889 B1 PL 236889B1 PL 423041 A PL423041 A PL 423041A PL 42304117 A PL42304117 A PL 42304117A PL 236889 B1 PL236889 B1 PL 236889B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- estradiol
- anhydrous
- crystalline form
- hemihydrate
- crystalline
- Prior art date
Links
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 229960003851 estradiol hemihydrate Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 2
- -1 estrogens Natural products 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N oestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical class O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Chemical class 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Chemical class 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Chemical class 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001875 carbon-13 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CCCC1 MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003575 estradiol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 108091008589 nuclear estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940094984 other estrogen in atc Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Chemical class 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Chemical class 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940075466 undecylenate Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa forma krystaliczna bezwodnego 17-^-estradiolu (estra1,3,5(10)-trien-3,17^-diolu), sposób jej otrzymywania oraz jej zastosowanie.
17-^-Estradiol (estra-1,3,5(10)-trien-3,17^-diol) (Rys. 1), zaliczany jest do steroidowych hormonów płciowych należących do estrogenów naturalnych i jest najczęściej stosowanym w lecznictwie związkiem z tej grupy farmakoterapeutycznej (G03CA wg systemu ATC).
Powyższą klasyfikację umożliwia występowanie w jego cząsteczce układu cyklopentanoperhydrofenantrenu, czyli steranu, tworzącego szkielet cząsteczki, składającego się z czterech sprzężonych ze sobą pierścieni węglowych. Cechą charakteryzującą 17-^-estradiolu, a także inne estrogeny, jest występujący w cząsteczce pierścień aromatyczny (A) oraz obecność w pozycji 3 grupy hydroksylowej. Umożliwia to tworzenie soli 17-^-estradiolu, co wykorzystywane jest przy rozdziale chromatograficznym i oznaczaniu ilościowym oraz bierze udział w wiązaniu tego hormonu z receptorem estrogenowym.
Synteza 17-^-estradiolu w organizmie, podlega trójstopniowej regulacji na zasadzie sprzężenia zwrotnego. Zachodzi ona w nabłonku pęcherzykowym jajników, a dokładniej w komórkach osłonki i ziarnistych. Prekursorem17-^-estradiolu, podobnie jak innych hormonów steroidowych, jest cholesterol, z którego pod wpływem desmolazy mitochondrialnej powstaje pregnenolon, dający z kolei początek dwóm drogom metabolicznym katalizowanym przez enzymy mikrosomalne. W wyniku powyższej syntezy powstają wszystkie naturalne estrogeny.
Mechanizm działania estradiolu polega na regulacji ekspresji określonych genów, przez ich połączenie z jądrowymi receptorami estrogenowymi. W tym przypadku istotny jest charakter chemiczny cząsteczki. Estradiol jest hormonem cechującym się wysoką lipofilowością, dzięki czemu łatwo przenika przez błony biologiczne do miejsca docelowego. Do połączenia hormonu z receptorem estrogenowym niezbędna jest obecność pierścienia aromatycznego (A) oraz grupy hydroksylowej przy atomie węgla nr 3. Połączenie hormonu z receptorem powoduje jego fosforylację, zmianę konformacji i łączenie się z określonym rejonem DNA (rejonem ERE, ang. Estrogen Response Element). Kompleks estrogenreceptor stanowi zatem czynnik transkrypcyjny, wpływający na odpowiedź fizjologiczną organizmu.
Obecnie najczęstszym wskazaniem dla zastosowania 17-^-estradiolu w farmakoterapii jest hormonalna terapia zastępcza (HTZ), stosowana w okresie klimakterium. Równie istotnym zastosowaniem 17-^-estradiolu jest antykoncepcja hormonalna. Na polskim rynku farmaceutycznym 17-^-estradiol stosowany jest także w profilaktyce osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym oraz w leczeniu łysienia (głównie androgenowego) u kobiet i mężczyzn.
Niestety naturalne estrogeny po podaniu doustnym charakteryzują się niewielką aktywnością, spowodowaną niską dostępnością biologiczną i krótkim biologicznym okresem półtrwania. W celu zwiększenia dostępności biologicznej estradiolu, w lecznictwie stosuje się różne pochodne wspomnianego związku, m.in. etynyloestradiol oraz estry estradiolu, tj.: octan, propionian, cyklopentylopropionian (cypionat), benzoesan, walerianian, czy undecylenian. Jednym ze sposobów zwiększenia dostępności biologicznej poprzez poprawę rozpuszczalności może być również przeprowadzenie hydratu substancji leczniczej w formę bezwodną.
Wydanie X Farmakopei Polskiej z 2014 roku wraz z suplementem z 2015 roku, zawiera monografie estradiolu półwodnego, benzoesanu estradiolu oraz walerianianu estradiolu. Wspomniane pochodne 17-^-estradiolu występują w produktach leczniczych dopuszczonych do obrotu na terenie Polski.
Formy bezwodne i hydraty to szczególne odmiany tej samej substancji leczniczej występującej w formie krystalicznej, różniące się między sobą liczbą przyłączonych cząsteczek wody w przeliczeniu na jedną komórkę elementarną sieci krystalicznej (szczególny przykład tzw. solwatomorfizmu). Wbudowanie lub usuwanie cząsteczek wody z sieci krystalicznej prowadzi do wytworzenia nowej komórki elementarnej, charakteryzującej się innymi parametrami oraz prowadzi do zmiany właściwości fizycznych. Efekt ten jest analogiczny do polimorfizmu, gdyż dla jednej substancji chemicznej występują co najmniej dwie struktury krystaliczne, jednak solwaty są w rzeczywistości adduktami chemicznymi, natomiast pojęcie polimorfizmu odnosi się jedynie do substancji charakteryzujących się jednakową stechiometrią. Znaczenie form bezwodnych i hydratów w farmacji zaczęto dostrzegać stosunkowo niedawno. W wydaniu VII Farmakopei Polskiej (rok wydania - 2006) brakuje monografii odmian solwatomorficznych. Monografie takie pojawiają się dopiero w Farmakopei Polskiej VIII wydanej w roku 2008. Najnowsze wydanie Farmakopei Polskiej (X, rok wydania 2014) zawiera monografie dla 22 substancji leczniczych, które posiadają odmiany solwatomorficzne. Jest to bardzo istotne z medycznego punktu widzenia, gdyż
PL 236 889 B1 włączenie lub usunięcie cząsteczki (lub cząsteczek) wody z sieci krystalicznej substancji leczniczej powoduje zmianę jej właściwości fizycznych, co wpływa na dostępność biologiczną i rzutuje na skuteczność terapii. Zwiększenie biodostępności substancji leczniczych jest niezwykle istotne dla pacjenta ze względów zarówno fizjologicznych (obciążenie organizmu mniejszą dawką substancji czynnej przy takim samym działaniu terapeutycznym) jak i ekonomicznych (zmniejszenie cen leków, ze względu na użycie mniejszych ilości substancji leczniczej).
Dlatego zwłaszcza w przypadku substancji aktywnych przeznaczonych do wytwarzania leków szczególnie pożądane jest dostarczenie tych substancji w bezwodnej formie krystalicznej. Pożądane jest również aby sposób wytwarzania takiej bezwodnej formy krystalicznej był łatwy do przeprowadzenia.
W opisie patentowym USA nr 5928666 przedstawiono pewną krystaliczną formę bezwodnego 17-^-estradiolu i preparaty farmaceutyczne ją zawierające.
W opisie patentowym USA nr 5827245 przedstawiono transdermalny system terapeutyczny z wykorzystaniem innej formy bezwodnego 17-^-estradiolu jako substancji aktywnej.
W opisach patentowych USA nr 3056811 oraz nr 3117142 przedstawiono różne sposoby i związki pośrednie służące do wytwarzania 17-^-estradiolu.
17-^-estradiolu wytwarza się w postaci jego estrów tzn. jako octan lub walerianian 17-^-estradiolu. Ponadto, istnieje zapotrzebowanie na 17-^-estradiol w postaci czystej i krystalicznej, umożliwiającej wytwarzanie preparatów spełniających surowe wymagania i specyfikacje farmaceutyczne.
W opisach patentowych USA (nr 5928666 i nr 5827245) przedstawiono formę krystaliczną bezwodnego 17-^-estradiolu, który ma lepsze właściwości farmaceutyczne niż stosowany na szeroką skalę hemihydrat 17-^-estradiolu, którego otrzymywanie opisano w opisach patentowych USA (nr 3056811 i nr 3117142). Tylko w jednym z wymienionych patentów (US 5928666) przedstawiono sposób otrzymywania bezwodnego krystalicznego 17-^-estradiolu. Wśród trzech zaproponowanych we wspomnianym patencie metod, dwie wymagają rozpuszczania hemihydratu 17-^-estradiolu w odpowiednim rozpuszczalniku (Metoda 1. i Metoda 2.), a następnie ogrzewania i odparowania rozpuszczalnika w kontrolowanych warunkach. Znacznie ogranicza to możliwość przemysłowego wykorzystania znanej formy krystalicznej i sposobów jej wytwarzania. Ostatnia z wymienionych w patencie US 5928666 metod otrzymywania bezwodnego krystalicznego 17-^-estradiolu (Metoda 3.) wymaga mikronizacji kryształów hemihydratu 17-^-estradiolu (substratu), ogrzania do temperatury przekraczającej temperaturę topnienia (stopienie substratu), a następnie schładzania w odpowiednich warunkach. Również ta metoda jest trudna do stosowania w przemysłowej produkcji.
Nieoczekiwanie opisane powyżej problemy zostały rozwiązane w niniejszym wynalazku.
Istota wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowej formy krystalicznej bezwodnego 17-^-estradiolu (estra1,3,5(10)-trien-3,17^-diolu), zwanej dalej w tekście Formą SPJ, sposobu jej otrzymywania oraz kompozycji farmaceutycznej zawierającej Formę SPJ i jej zastosowania.
Forma krystaliczna bezwodnego 17-^-estradiolu według wynalazku charakteryzuje się tym, że: na zarejestrowanym dla niej rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym występują refleksy przy następujących wartościach kąta 2Θ zmierzone stosując promieniowanie CuKa: 4,506, 4,687, 11,813, 11,898, 13,915, 15,351, 15,675, 16,237, 16,427, 17,979, 18,584, 18,712, 27,494, a jej widmo wykonane techniką jądrowego rezonansu magnetycznego 13C dla postaci ciała stałego charakteryzowane jest przez sygnały o następujących przesunięciach chemicznych wyrażonych w częściach na milion: 154,4, 153,2, 138,6, 137,2, 132,7, 131,7, 129,8, 126,0, 115,8, 115,1, 114,1, 81,6, 50,0, 45,4, 44,4, 43,5, 40,8, 38,3, 33,5, 31,3, 30,0, 27,5, 23,9, 22,8, 14,2, 11,0.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania formy krystalicznej bezwodnego 17-^-estradiolu z hemihydratu 17-^-estradiolu określonej powyżej, charakteryzujący się tym, że odparowuje się wodę krystaliczną z hemihydratu 17-^-estradiolu poprzez jego stopniowe ogrzewanie do temperatury 443 K. W przykładowej realizacji proces prowadzi bez rozpuszczania czy stapiania hemihydratu 17-^-estradiolu.
Korzystnie, hemihydrat 17-^-estradiolu ogrzewa się w normalnej atmosferze i pod normalnym ciśnieniem rozpoczynając ogrzewanie od temperatury 293 K i w sposób stały zwiększając temperaturę z szybkością 10 K/minutę aż do osiągnięcia temperatury 443 K, pozostawia w tej temperaturze przez 225 minut a następnie przenosi do miejsca o temperaturze 293 K.
PL 236 889 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera określoną powyżej formę krystaliczną bezwodnego 17-^-estradiolu według wynalazku.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest określona powyżej forma krystaliczna bezwodnego 17-^-estradiolu z hemihydratu 17-^-estradiolu według wynalazku do zastosowania w hormonalnej terapii zastępczej lub antykoncepcji hormonalnej, zwłaszcza w postaci leku do dawkowania wielokrotnego.
Szczegółowy opis wynalazku
Nowa forma krystaliczna bezwodnego 17-^-estradiolu według niniejszego wynalazku (Forma SPJ) jest składnikiem kompleksu estrogen-receptor estrogenowy, stanowi zatem czynnik transkrypcyjny wpływający na odpowiedź fizjologiczną organizmu i z tego względu w postaci preparatu farmaceut ycznego może być środkiem stosowanym w hormonalnej terapii zastępczej i antykoncepcji hormonalnej.
Uzyskana zgodnie z wynalazkiem metoda otrzymywania krystalicznego bezwodnego 17-^-estradiolu w Formie SPJ jest zdecydowanie łatwiejsza i bardziej ekonomiczna niż metody znane ze stanu techniki. Po pierwsze nie wymaga ona mikronizacji kryształów substrata (hemihydratu 17-^-estradiolu), co zmniejsza koszty i czas otrzymywania formy bezwodnej. Ponadto, nie wymaga osiągania temperatury topnienia, a jedynie stałej, ustalonej temperatury tj. 443 K w sposób opisany powyżej. Ze względu na to, iż ta sama substancja może się różnić temperaturą topnienia w zależności od jej stopnia czystości metoda nr 3. opisana w patencie US 5928666 wymaga kontroli stanu skupienia próbk i podczas ogrzewania w celu potwierdzenia, czy uległa ona stopieniu w całości. Dodatkowo, wymaga również monitorowania temperatury topnienia.
Uzyskana zgodnie z wynalazkiem metoda jest natomiast procesem jednoetapowym i nie wymaga takiej kontroli, co ogranicza koszty oraz przyspiesza i ułatwia sam proces otrzymywania. Ponadto podczas odwracalnego zmiany stanu skupienia próbki (topienia a następnie krzepnięcia) opisanego w Metodzie 3. patentu US 5928666 może potencjalnie dojść do jej rekrystalizacji pod postacią mieszaniny odmian krystalicznych lub powstania postaci amorficznej, czy szklistej. Sposób według wynalazku jest łatwiejszy, gdyż nie wymaga zmiany stanu skupienia próbki, jednocześnie zapewnia odpowiednią wydajność, co zostało potwierdzone poprzez porównanie wyników analiz PXRD i NMR dla substancji wyjściowej i formy SPJ, opisanych poniżej.
Porównanie wyników analizy wykonanej techniką rentgenowskiej dyfraktometrii proszkowej dla: bezwodnego krystalicznego 17-^-estradiolu (Forma SPJ, będąca przedmiotem tego wniosku), bezwodnego 17-^-estradiolu (Formy opisanej w Patencie US nr 5928666), bezwodnego 17-^-estradiolu (Forma uprzednio znana, dane pochodzą z bazy International Centre for Diffraction Data; numer JCPDS JCPDS 00-038-1522) oraz hemihydratu 17-^-estradiolu, mogącego stanowić substrat do syntezy Formy SPJ, dane pochodzą z bazy International Centre for Diffraction Data (numer JCPDS 00-010-0549) przedstawiono w Tabeli 1. Porównanie to potwierdza, że forma według wynalazku jest różna od form krystalicznych 17-^-estradiolu znanych ze stanu techniki.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca substancję czynną i co najmniej jedną substancję pomocniczą (w tym nośnik lub rozpuszczalnik) wykorzystywaną w celu formulacji określonej postaci leku, np. tabletek, kapsułek, proszku, tabletek do ssania, maści, czopków lub iniekcji i wlewów, charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera Formę SPJ krystalicznego bezwodnego 17-^-estradiolu opisaną wyżej.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie Formy SPJ krystalicznego bezwodnego 17-^-estradiolu, opisanej powyżej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej podawanej w celach leczniczych lub profilaktycznych w terapeutycznie skutecznej ilości Formy SPJ krystalicznego bezwodnego 17-βestradiolu, również w postaci leku przeznaczonej do dawkowania wielokrotnego.
Zgodnie z powyższym, niniejszy wynalazek dotyczy Formy SPJ krystalicznego bezwodnego 17-^-estradiolu, scharakteryzowanej w oparciu o poniżej przedstawiony, rentgenowski dyfraktogram proszkowy, wyrażony jako 2Θ oraz o względnej intensywności >20% (pomiary zostały wykonane na dyfraktometrze Discover D8 firmy Bruker z promieniowaniem CuKa: 1,5406 A = 1,5406 * 10-10 m) lub o poniżej przedstawione widmo 13C NMR w fazie stałej o przesunięciach chemicznych sygnałów wyrażonych w jednostkach ppm (pomiary zostały wykonane na spektrometrze firmy Bruker DSX 400).
Na rysunku nr 1 przedstawiono wzór strukturalny 17-^-estradiolu wraz z numeracją atomów węgla.
Na rysunku nr 2 przedstawiono dyfraktogram Formy SPJ bezwodnego krystalicznego 17-^-estra diolu.
PL 236 889 B1
Na rysunku nr 3 przedstawiono dyfraktogram hemihydratu 17-^-estradiolu, opisanego m.in. w Farmakopei Polskiej X. Związek ten może stanowić substrat do otrzymania Formy SPJ.
Na rysunku nr 4 przedstawiono widmo 13C magnetycznego rezonansu jądrowego w fazie stałej Formy SPJ bezwodnego krystalicznego 17-^-estradiolu.
Na rysunku nr 5 przedstawiono widmo 13C magnetycznego rezonansu jądrowego w fazie stałej hemihydratu 17-^-estradiolu, opisanego m.in. w Farmakopei Polskiej X. Związek ten może stanowić substrat do otrzymania Formy SPJ.
W tabeli nr 1 przedstawiono dane dotyczące dyfraktogramu PXRD Formy SPJ krystalicznej bezwodnego 17-^-estradiolu i innych form 17-^-estradiolu.
W tabeli nr 2 przedstawiono dane dotyczące widma NMR Formy SPJ krystalicznej bezwodnego 17-^-estradiolu.
Warunki pomiarów:
Dyfraktografia proszkowa (PXRD)
Dyfraktometr proszkowy Discover D8 firmy Bruker (zakres 5-45°, czas wykonania pomiaru: 1 h/próbkę). Dyfraktometr pracuje z lampą miedziową (promieniowanie o długości λ, = 1,5406 A = 1,5406 * 10-10 m, 20 mA, 40 kV). Szerokość próbki 13-15 mm. Próbki przechowywano i badano w temperaturze pokojowej.
Jądrowy rezonans magnetyczny ciała stałego (SSNMR)
Widma 13C CP/MAS NMR zarejestrowano na spektrometrze Bruker DSX 400. Próbki były wirowane z częstością 10 kHz w rotorze wykonanym z ZrO2 o średnicy 4 mm. Przesunięcie 13C zostało skalibrowane na węgiel grupy karbonylowej glicyny - 176,5 ppm (części na milion). Wszystkie pomiary 13C NMR zostały otrzymane w warunkach odprzęgania od protonów (decoupling) i polaryzacji skrośnej (CP). W każdym z doświadczeń stosowano próbkę w przybliżeniu 300-450 mg.
Dokładne warunki, w których otrzymuje się Formę SPJ bezwodnego krystalicznego 17-^-estradiolu mogą być określone doświadczalnie i możliwe jest tylko podanie pewnej liczby sposobów, które zostały stwierdzone jako odpowiednie w praktyce.
Przykładowo, forma krystaliczna SPJ bezwodnego 17-^-estradiolu może być wytworzona poprzez odparowanie wody krystalicznej z hemihydratu 17-^-estradiolu w kontrolowanych warunkach. W szczególności, może ona być otrzymana poprzez ogrzewanie w cieplarce laboratoryjnej typu CLN 53 firmy POL-EKO Aparatura®, lub równoważnej, próbki 1000 mg hemihydratu 17-^-estradiolu spełniającego wymagania opisane w Farmakopei Polskiej VIII rozłożonej równomiernie na szalce Petriego o średnicy 10,1 cm w normalnej atmosferze i pod normalnym ciśnieniem przez okres 240 minut, rozpoczynając ogrzewanie od temperatury 293 K i w sposób stały zwiększając temperaturę z szybkością 10 K/minutę aż do osiągnięcia temperatury 443 K. Próbkę następnie pozostawia się w cieplarce na pozostały okres tj. 225 minut a następnie przenosi do miejsca o temperaturze 293 K.
Związek według niniejszego wynalazku może być wytwarzany i podawany w bardzo różnych postaciach leku, zarówno do podawania doustnego, pozajelitowego, jak i zewnętrznego - na skórę i błony śluzowe.
W przypadku proszków, substancja pomocnicza w postaci bardzo dobrze rozdrobnionego ciała stałego, występuje w mieszaninie z bardzo dobrze rozdrobnioną substancja leczniczą. W przypadku tabletek, składnik aktywny miesza się z substancją pomocniczą, która posiada właściwości wiążące lub/i wypełniające, w odpowiednich proporcjach, a następnie sprasowuje do pożądanego kształtu i wielkości. Odpowiednimi substancjami pomocniczymi są w tym przypadku: laktoza jednowodna, laktoza bezwodna, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, guma tragakantowa, pochodne celulozy, np. metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa. W celu wytworzenia czopków, najpierw topi się niskotopliwe podłoże, takie jak mieszanina glicerydów kwasu tłuszczowego lub masła kakaowego, po czym mieszając, dysperguje się w nim jednorodnie składnik aktywny. Następnie, stopioną, jednorodną mieszaninę przelewa się do form o dogodnej wielkości, pozostawia do schłodzenia i w ten sposób do zestalenia.
Preparaty ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny, emulsje, iniekcje oraz wlewy. Do podawania pozajelitowego, ciekłe preparaty mogą być przygotowywane w postaci wodnych roztworów glikolu polietylenowego. Wodne roztwory, odpowiednie do podawania doustnego, mogą być wytwarzane poprzez rozpuszczenie składnika aktywnego w wodzie i dodanie, jeśli jest to wskazane, odpowiednich barwników, środków aromatyzujących, stabilizujących i zagęszczających. Zawiesiny wodne, odpowiednie do podawania doustnego, mogą być wytworzone poprzez zdyspergowanie bardzo dobrze rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie z odpowiednim dyspergatorem, takim jak: naturalne lub syntetyczne
PL 236 889 B1 gumy, żywice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa i inne, dobrze znane środki do wytwarzania zawiesin. Preparaty w postaci stałej, mogą być przekształcone, na krótko przed użyciem, do postaci preparatów ciekłych do podawania doustnego. Tego rodzaju ciekłe postacie obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Preparaty te mogą zawierać, poza składnikiem aktywnym, barwniki, środki aromatyzujące, stabilizatory, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, środki dyspergujące, zagęszczające, zwiększające rozpuszczalność i im podobne.
Preparat farmaceutyczny zawierający Formę SPJ może występować w postaci leku przeznaczonej do dawkowania wielokrotnego. W takiej postaci, preparat jest podzielony na dawki jednostkowe, zawierające odpowiednią ilość składnika aktywnego. Postać do dawkowania wielokrotnego może być opakowanym preparatem zawierającym oddzielone ilości preparatu, tj. opakowane tabletki, kapsułki oraz proszki w fiolkach lub ampułkach. Dawkę jednostkową może również stanowić pojedyncza kapsułka, tabletka. Ilość składnika aktywnego w dawce jednostkowej preparatu może się zmieniać lub być regulowana w zakresie od 0,1 mg do 10 mg w zależności od rodzaju zastosowania i mocy składnika aktywnego. Kompozycja może, o ile jest to wskazane, zawierać również inne, kompatybilne środki terapeutyczne.
W zastosowaniach terapeutycznych jako środki w ramach hormonalnej terapii zastępczej lub antykoncepcji krystaliczna Forma SPJ bezwodnego 17-^-estradiolu wykorzystywana w farmaceutycznym sposobie jest podawana w dawce początkowej od około 1 mg do około 2 mg dziennie. Jednakże, dawkowanie może się zmieniać w zależności od zapotrzebowania pacjenta, stanu zaawansowania leczonej choroby. Określenie właściwego dawkowania w danej sytuacji, należy do decyzji lekarza.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Forma krystaliczna bezwodnego 17-^-estradiolu, znamienna tym, że na zarejestrowanym dla niej rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym występują refleksy przy następujących wartościach kąta 2Θ zmierzone stosując promieniowanie CuKa: 4,506, 4,687, 11,813, 11,898, 13,915, 15,351, 15,675, 16,237, 16,427, 17,979, 18,584, 18,712, 27,494, a jej widmo wykonane techniką jądrowego rezonansu magnetycznego 13C dla postaci ciała stałego charakteryzowane jest przez sygnały o następujących przesunięciach chemicznych wyrażonych w częściach na milion: 154,4, 153,2, 138,6, 137,2, 132,7, 131,7, 129,8, 126,0, 115,8, 115,1, 114,1, 81,6, 50,0, 45,4, 44,4, 43,5, 40,8, 38,3, 33,5, 31,3, 30,0, 27,5, 23,9, 22,8, 14,2, 11,0.
- 2. Sposób otrzymywania formy krystalicznej bezwodnego 17-^-estradiolu z hemihydratu 17-βestradiolu, określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że odparowuje się wodę krystaliczną z hemihydratu 17-^-estradiolu poprzez jego stopniowe ogrzewanie do temperatury 443 K.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że hemihydrat 17-^-estradiolu ogrzewa się w normalnej atmosferze i pod normalnym ciśnieniem rozpoczynając ogrzewanie od temperatury 293 K i w sposób stały zwiększając temperaturę z szybkością 10 K/minutę aż do osiągnięcia temperatury 443 K, pozostawia w tej temperaturze przez 225 minut a następnie przenosi do miejsca o temperaturze 293 K.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera formę krystaliczną bezwodnego 17-^-estradiolu określoną w zastrzeżeniu 1.
- 5. Forma krystaliczna bezwodnego 17-^-estradiolu z hemihydratu 17-^-estradiolu określona w zastrz. 1 do zastosowania w hormonalnej terapii zastępczej lub antykoncepcji hormonalnej, zwłaszcza w postaci leku do dawkowania wielokrotnego.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL423041A PL236889B1 (pl) | 2017-10-03 | 2017-10-03 | Nowa forma krystaliczna bezwodnego 17-β-estradiolu, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową formę krystaliczną bezwodnego 17-β-estradiolu i jej zastosowanie |
| PCT/PL2018/050050 WO2019070139A1 (en) | 2017-10-03 | 2018-10-03 | NOVEL CRYSTALLINE FORM OF ANHYDROUS 17-Β-ESTRADIOL, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE NEW CRYSTALLINE FORM OF ANHYDROUS 17-Β-ESTRADIOL AND APPLICATIONS THEREOF |
| EP18864585.7A EP3692050A4 (en) | 2017-10-03 | 2018-10-03 | NEW CRYSTALLINE SHAPE OF WATERLESS 17- |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL423041A PL236889B1 (pl) | 2017-10-03 | 2017-10-03 | Nowa forma krystaliczna bezwodnego 17-β-estradiolu, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową formę krystaliczną bezwodnego 17-β-estradiolu i jej zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL423041A1 PL423041A1 (pl) | 2019-04-08 |
| PL236889B1 true PL236889B1 (pl) | 2021-02-22 |
Family
ID=65992083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL423041A PL236889B1 (pl) | 2017-10-03 | 2017-10-03 | Nowa forma krystaliczna bezwodnego 17-β-estradiolu, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową formę krystaliczną bezwodnego 17-β-estradiolu i jej zastosowanie |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3692050A4 (pl) |
| PL (1) | PL236889B1 (pl) |
| WO (1) | WO2019070139A1 (pl) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4223360C1 (pl) * | 1992-07-16 | 1993-04-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| US5827245A (en) * | 1992-07-16 | 1998-10-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system comprising the active subtance 17-β-Estradiol (Anhydrous) |
| US5928666A (en) * | 1996-11-12 | 1999-07-27 | Cygnus Inc. | Crystalline form of estradiol and pharmaceutical formulations comprising same |
| US6287693B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| MY125009A (en) * | 2000-10-20 | 2006-07-31 | Lilly Co Eli | A novel crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl) benzo[b]thiophene hydrochloride |
-
2017
- 2017-10-03 PL PL423041A patent/PL236889B1/pl unknown
-
2018
- 2018-10-03 EP EP18864585.7A patent/EP3692050A4/en not_active Withdrawn
- 2018-10-03 WO PCT/PL2018/050050 patent/WO2019070139A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019070139A1 (en) | 2019-04-11 |
| EP3692050A4 (en) | 2021-06-16 |
| PL423041A1 (pl) | 2019-04-08 |
| EP3692050A1 (en) | 2020-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108794555B (zh) | 一种炔雌醇药物共晶及其制备方法 | |
| Park et al. | Use of CP/MAS solid-state NMR for the characterization of solvate molecules within estradiol crystal forms | |
| JP2001512109A (ja) | 結晶性ジベンゾチアゼピン誘導体およびその抗精神病薬としての使用 | |
| CN110078780B (zh) | 黄体酮共晶的制备方法及其用途 | |
| WO2018184185A1 (zh) | 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途 | |
| CA3094167A1 (en) | Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound | |
| JP2017031161A (ja) | １型プロピオン酸フルチカゾンの調製のための方法 | |
| JP2019531314A (ja) | 右旋性オキシラセタムの新しい結晶型、調製方法、用途 | |
| JP2019531323A (ja) | （ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶型、調製方法、用途 | |
| AU2049201A (en) | Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate | |
| JP2011529859A (ja) | プラスグレル重硫酸塩及びその薬物組成物並びにその応用 | |
| CN108778282B (zh) | 一种GnRH受体拮抗剂的结晶形式及其制备方法 | |
| PL236889B1 (pl) | Nowa forma krystaliczna bezwodnego 17-β-estradiolu, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową formę krystaliczną bezwodnego 17-β-estradiolu i jej zastosowanie | |
| IL144757A (en) | A crystalline form of apple celery | |
| CA3051146A1 (en) | Crystal form of gft-505 and preparation method and use thereof | |
| WO2012055163A1 (zh) | 来曲唑i型结晶及其制备方法 | |
| US9643994B2 (en) | Crystalline polymorphic form of ulipristal acetate | |
| CN106810593B (zh) | 一种丹参酮类化合物17位酯化衍生物及其制备工艺和应用 | |
| KR100586670B1 (ko) | 테트라히드로피리딘 유도체의 결정화 방법 및 이로 생성된 결정 형태 | |
| JP6200493B2 (ja) | 無定形ウリプリスタール酢酸エステル | |
| EP2900683B1 (en) | Crystalline polymorphic form of ulipristal acetate | |
| US20250340581A1 (en) | Paeoniflorin monohydrate crystal form a, preparation method therefor, and use thereof | |
| JP2002518517A (ja) | 不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタン、その製造法および該化合物を含有する製薬学的調製剤 | |
| HUP0104872A2 (hu) | Új venlafaxine polimorfok, eljárás az előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| TW201522360A (zh) | 烏普司他醋酸之結晶多晶型 |