KR100586670B1 - 테트라히드로피리딘 유도체의 결정화 방법 및 이로 생성된 결정 형태 - Google Patents

테트라히드로피리딘 유도체의 결정화 방법 및 이로 생성된 결정 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR100586670B1
KR100586670B1 KR1019997005373A KR19997005373A KR100586670B1 KR 100586670 B1 KR100586670 B1 KR 100586670B1 KR 1019997005373 A KR1019997005373 A KR 1019997005373A KR 19997005373 A KR19997005373 A KR 19997005373A KR 100586670 B1 KR100586670 B1 KR 100586670B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mixture
type
iii
delete delete
ethyl
Prior art date
Application number
KR1019997005373A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000069504A (ko
Inventor
까롱앙뚜완
프랑끄브뤼노
모니에올리비에
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20000069504A publication Critical patent/KR20000069504A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100586670B1 publication Critical patent/KR100586670B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 테트라히드로피리딘 유도체를 결정화시키는 방법, 이로 수득된 신규한 결정 형태 및 유효 성분으로 상기 테트라히드로피리딘 유도체를 결정 형태로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

테트라히드로피리딘 유도체의 결정화 방법 및 이로 생성된 결정 형태{METHOD FOR THE CRYSTALLISATION OF A TETRAHYDROPYRIDIN DERIVATIVE AND RESULTING CRYSTALLINE FORMS}
본 발명은 테트라히드로피리딘 유도체의 결정화 방법, 이로 수득된 신규한 결정 형태 및 유효 성분으로 상기 결정형의 테트라히드로피리딘 유도체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 더욱 구체적으로는 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드의 결정화 방법, 이 생성물의 3 가지 결정 형태, 이러한 3 가지 형태 중 2 개의 혼합물, 및 상기 형태 중 하나 또는 상기 형태 중 2 개의 혼합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (이하, 코드 번호 SR 57746 ) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 EP 0 101 381 에 식욕 억제제로서 최초로 기재되었고, 뒤이어 항불안우울제(US 5 026 716), 항변비제(US 5 109 005), 향정신성제제(US 5 270 320), 유리라디칼 저해제(US 5 292 745) 및 심장 보호제(US 5 378 709) 로도 기재된 바 있다.
EP 0 101 381 호에는, 히드로클로라이드 형태의 SR 57746 이 기재되어 있으며(이하 SR 57746 A), 그의 염을 건강한 지원자에게 전임상 및 임상 시험하였다. 이 문헌에 따르면, SR 57746 A 는 에탄올, 특히 무수 에탄올로부터 결정화시킴으로써 단리되었다.
전임상 시험에서, 특히 동물 약리 및 독성 시험에서, SR 57746 A 는 일정한 활성 및 양태를 나타내었다. 마찬가지로, 동물에 대한 약력학적 연구에서도 일정하고 재현성있는 결과를 나타내었다.
반대로, 건강한 지원자에게 실시한 임상 시험(제 1 상)에서, SR 57746 A 는 혈장에서의 농도 변화 및 유효 성분의 약동학적 효과가 다양함을 알 수 있었다.
심각한 질환, 특히 근위축성 측삭 경화증 환자에 대한 제 1 상 임상시험에서, SR 57746 A 의 투여량을 매우 낮게, 즉 유효할 것으로 예상되는 투여량인 2 mg/일 로 유지하였다 (W.G.Bradley, paper entitled "New drugs for amyotrophic lateral sclerosis", American Academy of Neurology meeting, March 23-30, 1996 ; pages 240 - 23/240 - 28).
또한, EP 0 101 381 에 기재된 단리 방법에 의한 SR 57746 A 의 대량 생산으로는, 제 1 상 임상 시험에서 공지된 단점을 극복할 수 있는 일정한 특성을 갖는 제품을 수득할 수 없음을 발견하였다.
특히, EP 0 101 381 에 기재된 단리 방법으로 수득된 SR 57746 A 는 크기가 일정하지 않고, 특히 150 마이크로미터 이상의 결정으로 구성되며, 더욱 구체적으로는 결정의 약 75 % 이상이 150 - 600 마이크로미터임을 발견하였다.
더우기, EP 0 101 381 에 기재된 단리 방법으로 수득된 SR 57746 A 는, 시차주사열량법(differential scanning calorimetry)으로 증명된 바와 같이, 3 개 이상의 상이한 형태로 구성됨을 발견하였다.
최종적으로, 상이한 형태의 각각의 비율은 SR 57746 A 의 상이한 제품 한 짝에서 일정하지 않으며, 약제학적 조성물의 제조용 출발 물질의 특성을 조절하기가 어려움을 발견하였다.
적합하고 일정한 조건하의 용매, 교반기 속도 및 냉각 속도 면에서 SR 57746 A 의 결정화를 수행함으로써, 화합물을 3 가지 상이한 결정 형태 또는 3 가지 형태 중 2 개의 혼합물로 고정되고 재현성 있는 비율로 단리할 수 있음을 발견하였다.
더욱 구체적으로는, 하기를 발견하였다 :
- SR 57746 A 의 제 I 형은, 에탄올/진한 염산 혼합물 중에서 SR 57746 A 용액을 교반없이 냉각시킴으로써 수득된다 ;
- SR 57746 A 의 제 II 형은, 무수 에탄올 또는 에틸 아세테이트/물의 혼합물 중에서 SR 57746 A 의 용액을 냉각 속도 및 교반기 속도의 조절하에 냉각시킴으로써 수득된다 ;
- SR 57746 A 의 제 III 형은, 디메틸 술폭시드 중에서 SR 57746 A 의 용액을 냉각시킴으로써 수득된다 ;
- 고정되고 재현성 있는 비율의 제 I 형 및 제 III 형의 혼합물은, 에탄올/물 혼합물 중에서 SR 57746 A 의 용액을 냉각시킴으로써 수득된다.
또한, 이들 자체, 또는 상기 형태 중 2 개의 고정된 혼합물인 이러한 신규한 결정 형태는, 균일하고 재현성있게 흡수되고, 유효 성분의 최적 투여량을 쉽게 찾아낼 수 있음을 발견하였다. 약력학 및 약동학적 측면에서의 개선점 뿐만 아니라, 약물의 판매를 고려하였을 때, 결정 형태인 SR 57746 A 의 조성물의 재생산성을 조절하는 능력이 매우 유리함을 발견하였다.
최종적으로, 신규한 결정 형태 또는 이러한 형태 중 2 개의 혼합물이 극소결정, 특히 마이크로화된 결정으로 이루어지면, 유효 성분의 활성이 실질적으로 증가하고, 이의 흡수도 균일하고 일정하여, 소량을 투여해도 매우 우수한 치료 반응을 나타내고 동시에 잠재적인 부작용을 완전히 제어할 수 있음을 발견하였다.
첨부된 도면은 제 I 형, 제 II 형, 제 III 형 및 65.7/34.3 비율의 제 I 형/제 III 형 혼합물의 시차주사열량법으로 수득된 서모그람(thermogram)을 나타낸다.
도 1 은, SR 57746 A 의 제 I 형의 서모그람으로, 실시예 1 에 따라 제조되며, 이 서모그람은 50 내지 180 ℃ 에서 시차주사열량법으로 수득된다. 이 서모그람은 148 - 149 ℃ 에서 고체-고체 전이 온도를 나타낸다.
도 2 는, SR 57746 A 의 제 II 형의 서모그람으로, 실시예 2 에 따라 제조되며, 이 서모그람은 50 내지 180 ℃ 에서 시차주사열량법으로 수득된다. 이 서모그람은 153 - 155 ℃ 에서 고체-고체 전이 온도를 나타낸다.
도 3 은, SR 57746 A 의 제 III 형의 서모그람으로, 실시예 3 에 따라 제조되며, 이 서모그람은 50 내지 180 ℃ 에서 시차주사열량법으로 수득된다. 이 서모그람은 141 - 142 ℃ 에서 고체-고체 전이 온도를 나타낸다.
도 4 는, 제 I 형/제 III 형 혼합물의 서모그람으로, 실시예 4 에 따라 제조되며, 이 서모그람은 50 내지 180 ℃ 에서 시차주사열량법으로 수득된다. 이 서모그람은 2 가지 형태의 고체-고체 전이 온도를 나타낸다.
따라서, 이런 점에서, 본 발명은 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 하이드로클로라이드의 결정화 방법에 관한 것으로, 하기를 특징으로 한다 :
(a) 상기 조성물을, C1-3 알칸올, C3-6 케톤, 디메틸 술폭시드 및 에틸 아세테이트로부터 선택된 용매 중에서 가열 용해시키고, 상기 용매는 경우에 따라 5 내지 30 부피% 의 물 또는 수성 염산을 함유하고 ;
(b) 생성된 용액을 0 내지 600 rpm 으로 교반하면서, 시간 당 3 내지 100℃ 의 속도로 -10/+10 ℃ 까지 냉각시키고 ;
(c) 생성물을 단리하고 경우에 따라 마이크로화한다.
본 발명의 방법은 결정화 기술의 통상적인 과정으로 수행되지만, 용매 종류, 냉각 속도, 물의 존재여부 및 교반기 속도는, 다른 것에 비해 결정화 형태의 재현성 있는 제조를 위해, 또는 고정된 비율의 2 가지 형태의 혼합물을 재현성있게 제조하는데 필수 인자가 된다.
단계 (a) 에서, 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드, 예컨대 EP 0 101 381 에 기재된 방법으로 수득된 조(crude) 생성물을, 바람직하게는 환류 하에, 경우에 따라 물의 존재 하에 선택된 용매 중에서 가열한다.
물의 존재가 SR 57746 A 를 완전하게 용해시키는데 유용하다는 것을 입증시킬 수 있다. 따라서, 메탄올 및 에탄올 중 예컨대 생성물이 상당한 농도(예컨대 50 내지 150 g/l)에서 완전히 용해되지만, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트에는 동일 농도에서 용해되지 않는다. 이러한 용매에서는, 환류 온도에서 완전한 용해가 이루어지도록 하기 위하여 5 내지 30 % 의 물을 가하는 것이 충분하다. 그러나, 과도한 용해 및 최종 생성물의 손실을 피하기 위하여, 물의 비율이 너무 높아서는 안된다.
하나의 유리한 과정에 의하면, 하기와 같은 혼합물(v/v)로부터 사용될 용매를 선택한다 : 100/0 내지 70/30 의 메탄올/물, 100/0 내지 70/30 의 에탄올/물, 95/5 내지 70/30 의 아세톤/물, 95/5 내지 80/20 의 메틸 에틸 케톤/물 및 95/5 내지 70/30 의 에틸 아세테이트/물, 및 디메틸 술폭시드.
상기 언급한 바와 같이, 선택된 용매 중 SR 57746 A 의 농도는 용해도에 의존한다. 이 범위는 약 15 - 100 g/l (에틸 아세테이트/물 혼합물) 내지 150 - 300 g/l (에탄올 및 에탄올/물 혼합물)일 수 있다.
SR 57746 A 는 에탄올, 약 90/10 의 에탄올/물 혼합물 또는 메탄올 중에서는 5 - 150 g/l, 바람직하게는 100 - 150 g/l 의 농도로, 약 90/10 의 아세톤/물 혼합물 중에서는 약 60 g/l 의 농도로, 약 95/15 의 메틸 에틸 케톤/물 혼합물 중에서는 100 - 125 g/l 의 농도로, 또는 약 90/10 의 에틸 아세테이트/물 혼합물 중에서는 약 15 g/l 의 농도로 용해되는 것이 유리하다. 환류 하 용매 중에서의 용해는 이러한 조건 하에서 완전하다.
단계 (b)에서, 수득된 용액을 경우에 따라 교반하면서 냉각한다 ; 냉각 속도를 모니터하고, 교반기가 사용되면, 교반기 속도를 모니터한다 ; 이는 적합한 결정 형태의 제조가 상기 2 개의 인자에 매우 의존하기 때문이다.
결정화를 교반하면서 수행할 때는, 패들 교반기(이하, 임펠러 교반기라고도 함)를 사용하여 액체 전체를 회전시킬 수 있으며, 상기 교반기의 회전 직경은 사용된 반응기의 4/5 내지 2/5 인 것이 바람직하다.
시간 당 100 내지 3 ℃ 의 범위일 수 있는 온도 구배로 냉각 속도를 조절한다.
고정된 비율의 2 가지 형태의 혼합물 보다, 특정 결정 형태의 제조가, 상기한 용매 중에서, 상기 2 개의 인자에 동시에 의존하고, 교반기 속도는 일반적으로 냉각 속도의 직접 함수로서 변화됨을 알 수 있다.
단계 (c)에서, 이러한 방법으로 결정화된 생성물을 통상적인 기술로 단리하고, 경우에 따라 마이크로화한다.
생성물의 단리는, 예컨대 생성된 화합물을 건조시킴으로써 이루어지고 ; 이는 건조 단계(오븐 또는 교반 드라이어에서 수행된다)로는 결정화의 끝에 수득된 결정 구조가 변화되지 않음을 증명한다.
단계 (a) 및 (b)의 적합한 조건을 선택함으로써, SR 57746 A 의 4 가지 상이한 종, 즉, 제 I 형, 제 II 형, 제 III 형 또는 제 I 형/제 III 형 혼합물을 단계 (c)로부터 단리할 수 있고, 시차주사열량법(DSC)으로 상기 종의 필수적인 특성을 결정할 수 있다 : 잘 정비된 조건 하에 퍼킨-엘머(PERKIN-ELMER) 열량계로 얻은 서모그람으로부터 :
- 고체-고체 전이 온도 ; 및
- 이러한 전이와 관련된 엔탈피를 알 수 있다.
퍼킨-엘머 DSC7 장치를 사용하여 시차주사열량법을 수행하는데, 이는 인듐 또는 납 및 시클로헥산의 융해 흡열량에 대하여 산출된다. 주름지고 날카로운 마개가 있는 알루미늄 컵에서, 50 내지 180 ℃ 범위의 온도에 걸쳐, 분 당 10 ℃의 가열 속도로, 플러쉬 가스(flush gas)로 질소를 사용하여, 생성물 3 내지 6 mg 으로 이 분석을 수행한다.
고체-고체 전이 온도 및 전이 엔탈피는 그 자체로 각각의 결정 형태 또는 상기 형태 중 2 개의 혼합물을 규명하기에 충분한 주요 특성을 구성한다.
상기 형태는 또한 X-선 분말 회절법으로 특징지어진다. X-선 분말 회절 프로필(Bragg 회절 각 2θ)은 40 kV 발전기, 후미의 모노크로메터, Cu k×l 원 및 규소 홀더가 있는 SIMENS 500 TT 회절계를 사용하여 분 당 1 ℃의 속도로 4 °내지 40 °의 주사 범위로 이루어진다.
한가지 유리한 방법은, 용해가 완결될 때까지 95/5 내지 70/30 에탄올/염산 혼합물 중에서 SR 57746 A 를 환류함으로써 단계 (a) 를 수행하고, 교반하지 않으면서 시간 당 3 내지 100 ℃ 의 온도 구배로 약 4 ℃까지 생성된 용액을 냉각시킴으로써 단계 (b) 를 수행하는 것이다. 이러한 유리한 과정에 의하면, SR 57746 A 의 결정 형태를 단계 (c)에서 단리하는데(이하, "제 I 형"), 이는 하기와 같은 특징이 있다 :
- 고체-고체 전이 온도 : 148.4 ± 1.6 ℃ ; 및
- 전이 엔탈피 : 26.4 ± 1.1 J/g.
상기 특성을 갖는 SR 57746 A 의 제 I 형은, 본 발명의 추가 측면을 구성한다.
이러한 신규한 결정 형태는, 또한 X-선 분말 회절로 분석된다. 회절 패턴의 정성 연구로 제 I 형이
- 9.9 ±0.3 °
- 14.8 ±0.3 °
- 20.8 ±0.3 °(강도 : 100)에서 특징적인 선(2 θ)을 나타냄을 알 수 있다.
단계 (b) 에서 용액을 0 - 5 ℃ 에서 8 내지 15 시간 동안 교반없이 방치하면 제 I 형을 또한 수득한다.
또 다른 유리한 과정은, 용해가 완결될 때까지 무수 에탄올 또는 95/5 내지 75/15 에틸 아세테이트/물 혼합물 중에 환류하면서 단계 (a)를 수행하는 것으로, 용액 중에 SR 57746 A 가 에틸 아세테이트/물 혼합물 중 10 - 80 g/l, 바람직하게는 70 g/l 의 농도로, 또는 무수 에탄올 중 5 - 150 g/l 의 농도로 존재한다.
상기 유리한 과정에서, 시간 당 100 내지 30 ℃ 의 온도 구배 및 100 내지 600 rpm 의 교반기 속도로 환류 온도에서 약 5 ℃ 까지 냉각시킴으로써 단계 (b) 를 수행한다.
또 다른 결정 형태가 단계 (c)에서 단리되는데(이하 "제 II 형"이라 함), 다음과 같은 특성이 있다 :
- 고체-고체 전이 온도 : 153.9 ±1.1 ℃ ; 및
- 전이 엔탈피 : 24.1 ±1.0 J/g.
상기 특성을 갖는 SR 57746 A 의 제 II 형은 본 발명의 추가 측면을 구성한다.
상기 신규한 결정 형태를 X-선 분말 회절로 또한 분석한다. 회절 패턴의 정성 분석으로 제 II 형이
- 14.5 ±0.3 °(강도 : 100)
- 19.3 ±0.3 °
- 20.4 ±0.3 °에서 특징적인 선(2 θ)을 나타냄을 알 수 있다.
또다른 유리한 과정은, 용해가 완결될 때까지 디메틸 술폭시드 중에 SR 57746 A 를 환류함으로써 단계 (a)를 수행하고, 시간 당 3 내지 100 ℃ 의 온도 구배 및 0 내지 600 rpm 의 교반기 속도로 생성된 용액을 냉각하여 단계 (b)를 수행하는 것이다.
또다른 결정성 형태를 단계 (c)에서 단리하는데(이하 "제 III 형"이라 함), 하기 특성을 갖는다 :
- 고체-고체 전이 온도 : 141 ±2 ℃ ; 및
- 전이 엔탈피 : 17.6 ±0.5 J/g.
상기 특성을 갖는 SR 57746 A 의 제 III 형은, 본 발명의 추가 측면을 구성한다.
특히 유리한 과정은, 용해가 완결될 때까지 에탄올/물 혼합물 95/5 내지 70/30, 바람직하게는 90/10 내지 85/15 중에 SR 57746 A 을 가열함으로써 단계 (a) 를 수행하고, 시간 당 5 내지 30 ℃, 유리하게는 시간 당 10 내지 20 ℃, 바람직하게는 시간 당 10 ℃ 의 온도 구배 및 0 내지 600 rpm, 유리하게는 200 내지 400 rpm, 바람직하게는 400 rpm 의 교반기 속도로 5 ℃ 까지 냉각시킴으로써 단계 (b)를 수행한다.
예상치 못했지만, 시차주사열량법으로 증명된 바와 같이, 80/20 내지 60/40, 유리하게는 70/30 내지 65/35, 바람직하게는 66/34 중량비의 제 I 형/제 III 형 혼합물이 단계 (c)에서 재현성 있게 단리된다는 것을 발견하였다.
이 혼합물은 직경이 150 마이크로미터 미만인 입자로 구성된다.
SR 57746 A 의 제 I 형, 제 II 형 및 제 III 형 및 제 I 형/제 III 형 혼합물을 마이크로화하여 입자크기가 50 마이크로미터 미만, 유리하게는 30 마이크로미터 미만, 바람직하게는 입자의 80 % 이상이 10 마이크로미터 미만인 약제학적 유효 성분으로 만들 수 있다.
마이크로화는, 50 마이크로미터 미만의 크기를 갖는 마이크로결정을 수득하는 통상적인 장치, 예컨대 ALPINE 200 AS 마이크로나이저를 사용하여, SR 57746 A 을 마이크로화 챔버(직경 200 mm)에 시간 당 15 내지 50 kg 의 속도 및 작업 압력 1 내지 6.5 바로 도입하고, 생성물을 필터 백에서 회수함으로써 수행된다.
SR 57746 A 의 제 I 형, 제 II 형 및 제 III 형 마이크로화 결정 형태 및 80/20 내지 60/40, 유리하게는 70/30 내지 65/35, 바람직하게는 66/34 의 제 I 형/제 III 형 마이크로화 혼합물은 본 발명의 특히 유리한 측면을 구성한다.
SR 57746 A 의 잘 규정된 형태 또는 제 I 형/제 III 형 혼합물의 고정된 형태를 사용하면, 일정하고 재현성 있는 조성을 갖는 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.
또한, 예컨대 마이크로화에 의해 미세한 입자 크기를 갖는 생성물을 제조함으로써, 일정한 활성으로, 동일한 치료 결과를 얻을 수 있는 유효량을 감소시킬 수 있다.
더욱 구체적으로는, 마이크로화 결정 형태는, 약제학적 조성물 중의 투여량을 감소시킬 뿐만 아니라, 특히 제품을 공복이거나 식후이거나 무관하게 균일하게 경구흡수되어 각 환자에게 일정한 치료 반응을 나타낼 수 있도록 한다.
마이크로화된 제 I 형/제 III 형 혼합물로서 SR 57746 A 의 시험관 내 흡수 결정에 관한 연구를 CACO-2 단층 모델을 이용하여 수행하였다. 약물 흡수를 위한 예상가능한 소장 상피 모델로 널리 사용되는 이 시험은(P. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug, 1991, 8 : 305 - 330), 마이크로화된 제 I 형/제 III 형 혼합물로서 SR 57746 A 와 EP 0 101 381 에 따라 수득된 SR 57746 A 사이에 용해 및 투과성이라는 면에서 현저한 차이가 있음을 보여준다.
이 결과로부터, 사용된 매질 중에서(10 % 태아기의 송아지 혈청 및 타우로콜산이 공급된 행크 용액(Hanks' solution)), 용해 및 투과 속도는 마이크로화된 제 I 형/제 III 형 혼합물인 SR 57746 A 와 EP 0 101 381 에 따라 수득된 SR 57746 A 사이에 현저한 차이가 있음을 알 수 있다. 더욱 구체적으로는, 용해 및 투과성이 마이크로화 한 후에 규정화(즉, 균일화)됨이 증명되었다.
따라서, 상기 측면들 중 또다른 것에 있어서, 본 발명은, 유효 성분으로, 경우에 따라 마이크로화된 1-[2-(2-나프트-2-일)-에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드, 상기 제 I 형, 제 II 형 및 제 III 형, 및 80/20 내지 60/40, 유리하게는 70/30 내지 65/35, 바람직하게는 약 66/34 비율의 제 I 형/제 III 형 혼합물에서 선택된 결정 형태를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 결정 형태는 경구적으로, 비경구적으로, 설하 또는 경피로 편리하게 투여될 수 있다. 투여될 유효 성분의 양은 치료하고자 하는 질환의 성질과 경중, 및 환자의 체중에 의존한다. 당연히, 1 회 단위 투여량에 존재하는 유효 성분의 양은, 마이크로화되지 않은 제품의 경우 10 mg 이하(유리 염기로 산출)의 범위일 수 있고, 마이크로화된 제품의 경우 0.1 내지 5 mg, 유리하게는 0.5 내지 3 mg, 바람직하게는 2 mg(유리 염기로 산출)일 수 있다. 바람직한 단위 투여량은 일반적으로 마이크로화된 제품으로 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3 mg (유리 염기로 산출)을 포함한다.
이러한 단위 투여량은 일반적으로 1 일 1 회 이상 투여되며, 예컨대 1 일 1 회 또는 2 회이고, 인간에 대한 총 투여량은 마이크로화되지 않은 제품의 경우 1 일 0.5 내지 20 mg, 유리하게는 1 일 1 내지 10 mg (유리 염기로 산출)이고, 마이크로화된 제품의 경우 1 일 0.2 내지 10 mg, 유리하게는 1 일 1 내지 6 mg (유리 염기로 산출) 으로 다양할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 단위 형태에 있어서, 구체적으로 특허 US 5 026 716, US 5 109 005, US 5 270 320, US 5 292 745 및 US 5 378 709 에 기재된 질환의 치료, 특히 신경 변성, 구체적으로 근위축성 측삭 경화증의 치료를 위하여, 유효 성분을 통상적인 약제학적 담체와의 혼합물 형태로 동물 및 사람에게 투여한다. 적합한 투여 단위 형태는 바람직하게는 정제(분할 가능), 젤라틴 캅셀, 파우더 및 과립과 같은 경구 투여 형태, 설하 및 구강내 투여 형태를 포함하며, 신규한 결정 형태를 사용하여 경피 투여 형태가 제조되는 것이 또한 가능하다.
정제 형태의 고체 조성물을 제조할 때, 유효 성분을 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈쿰, 아라비아 검 등과 같은 약제학적 운반제와 혼합할 수 있다. 정제를 슈크로스 또는 다른 적합한 물질로 코팅하거나, 유효 성분의 소정량이 계속해서 방출하도록 그리고 연장된 또는 지연된 활성을 갖도록 처리할 수 있다.
유효 성분을 희석제와 혼합하고, 생성된 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀에 부어서 젤라틴 캅셀 형태로 제조할 수 있다.
또한 경우에 따라 하나 이상의 담체 또는 첨가제를 함유하는 마이크로캅셀 형태로 유효 성분을 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 유효 성분은 시클로덱스트린, 이들의 에테르 또는 에스테르와의 봉입 복합체 형태일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
19.5 g 의 조(crude) 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드, 95 ml 의 무수 에탄올 및 4.65 ml 의 37 % 염산 혼합물을 용해가 완결될 때까지 교반하면서 환류하고, 지속적으로 교반하면서 빙냉한다. 결정이 처음 생기기 시작할 때(약 63 ℃), 교반기를 중지하고 반응 혼합물을 밤새도록 0 - 5 ℃ 로 유지한다. 여과한 후에, 생성물을 30 ml 의 무수 에탄올 중에서 2 배의 페이스트로 만들고, 진공 하에 40 ℃에서 하룻밤동안 건조시킨다.
이러한 조건 하에서, 12.8 g 의 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드의 제 I 형(SR 57746 A - 제 I 형)을 수득한다.
시차주사열량법으로, 이러한 제조 방법으로 수득된 SR 57746 A - 제 I 형은 :
·고체-고체 전이 온도 : 148 - 149 ℃ ;
·전이 엔탈피 : 26.4 J/g 이다.
상응하는 서모그람을 도 1 에 나타낸다.
상기 조건 하에서 SIEMENS 500 TT 회절기로 X-선 분말 회절 분석을 실시하여, 이러한 제조 방법으로 수득한 SR 57746A - 제 I 형은 9.8°, 14.7° 및 20.7°(상대 강도 : 100)에서 특징적인 선(Bragg 각 2θ)을 갖는다.
이렇게 제조된 SR 57746 A - 제 1 형의 X-선 분말 회절 프로필(회절각)을 표 1 에, 가장 조밀한 선의 퍼센트로 나타낸 상대 강도와 함께 나타내었다.
SR 57746 A - 제 1 형
회절 밴드 (Bragg 각 2θ) 상대 강도
9.798 23.44
14.758 79.68
15.174 45.73
16.584 49.31
16.922 34.30
17.458 35.91
17.814 21.48
18.403 32.33
20.741 100.00
21.367 29.91
22.310 28.98
24.482 22.75
24.768 67.67
25.644 40.18
28.803 39.03
실시예 2
직경 8 cm 의 임펠러 교반기가 장착된 METTLER RC1 열량 측정 반응기에서, 70 g 의 조 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 및 1 l 의 무수 에탄올의 혼합물을, 생성물이 완전히 용해될 때까지 환류한다. 생성된 용액을 시간당 80 ℃ 의 냉각 속도 및 500 rpm 의 교반기 속도로 10 ℃까지 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 45 ℃에서 하룻밤 동안 건조시킨다.
이러한 조건 하에서, 1-[2-(2-나프트-2-일)에틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드의 제 II 형 (SR 57746 A - 제 II 형)을 수득한다.
시차주사열량법으로, 이러한 제조로 수득된 SR 57746 A - 제 II 형은 :
·고체-고체 전이 온도 : 153 - 155 ℃
·전이 엔탈피 : 24.1 J/g 이다.
상응하는 서모그람을 도 2 에 나타낸다.
상기 조건 하에서 SIEMENS 500 TT 회절기로 X-선 분말 회절 분석을 실시하여, 이러한 제조 방법으로 수득한 SR 57746A - 제 II 형은 14.3°(상대 강도 : 100), 19.2° 및 20.5°에서 특징적인 선(Bragg 각 2θ)을 갖는다.
이렇게 제조된 SR 57746 A - 제 1 형의 X-선 분말 회절 프로필(회절각)을 표 2 에 가장 조밀한 선의 퍼센트로 나타낸 상대 강도와 함께 나타내었다.
SR 57746 A - 제 II 형
회절 밴드 (Bragg 각 2θ) 상대 강도
14.348 100.00
16.300 21.68
16.748 57.51
17.209 68.98
19.173 34.10
20.147 37.38
20.493 28.52
20.832 33.62
24.332 37.28
24.902 24.57
25.237 41.71
25.817 24.57
실시예 3
2 g 의 조 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 및 50 ml 의 디메틸 술폭시드의 혼합물을 용해가 완결될 때까지 환류하고, 혼합물을 하룻밤동안 방냉하고, 결정 생성물을 회수하여, 진공 하에 45 ℃에서 하룻밤동안 건조시킨다.
이러한 조건 하에서, 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드의 제 III 형 (SR 57746 A - 제 III 형)을 수득한다.
시차주사열량법으로, 이러한 제조로 수득된 SR 57746 A - 제 III 형은 :
·고체-고체 전이 온도 : 141 - 142 ℃
·전이 엔탈피 : 17.6 J/g 이다.
상응하는 서모그람을 도 3 에 나타낸다.
실시예 4
100 g 의 조 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 및 1 l 의 90/10 에탄올/물 혼합물을 생성물이 완전히 용해될 때까지 교반하면서 환류한다. 생성된 용액을 시간당 10 ℃ 의 냉각 속도로 400 rpm 으로 임펠러 교반하면서, 환류 온도에서 5 ℃ 까지 냉각시킨다. 생성된 결정 생성물을 여과 제거하고, 진공 하에서 하룻밤동안 45 ℃에서 건조시킨다.
이러한 조건 하에서, 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 65.7/34.3 비율의 제 I 형/제 III 형 혼합물(SR 57746 A - 제 I 형/제 III 형)로 수득한다.
시차주사열량법으로, 이러한 제조 방법으로 수득한 SR 57746 A - 제 I 형/제 III 형은 제 4 도와 같은 서모그람을 갖고, 이는 제 I 형 및 제 III 형에 상응하는 2 개의 특이적인 피이크만을 나타낸다.
실시예 5 및 6
과정은 실시예 2 와 같고, 2개의 상이한 제법으로, 냉각 속도 및 교반기 속도는 하기와 같다 :
·냉각 속도 : 100 ℃/시간, 교반 속도 : 600 rpm (실시예 5) ;
·냉각 속도 : 30 ℃/시간, 교반 속도 : 300 rpm (실시예 6).
이러한 조건 하에서, SR 57746 A - 제 II 형을 수득한다.
따라서, 농도 70 g/l 의 무수 에탄올 중에서 작업할 때, 제 II 형의 생성은 냉각 속도 및 교반기 속도에 의존하고, 이는 y = ax + b 의 직선형 관계를 갖는다.
이러한 조건 하에서 제 II 형을 수득하기 위한 식은 하기와 같다 :
Rmax = 4.23.V + 170.51
상기 식에서, Rmax 는 교반기 속도(rpm)이고, V 는 냉각 속도(℃/시간)이다. 결과적으로, 제 II 형을 수득하기 위해서는, 교반기 속도는 주어진 냉각 속도에서 Rmax 이하이어야 한다.
실시예 7
15 g 의 조 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 및 1 l 의 90/10 에틸 아세테이트/물 혼합물의 혼합물을, 생성물이 완전히 용해될 때까지, 직경 8 cm 의 임펠러 교반기를 사용하여 교반하면서 환류한다. 생성된 용액을 시간당 60 ℃로, 150 rpm 의 교반기 속도로 5 ℃까지 냉각시키고, 그 다음 생성된 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조하여 SR 57746 A - 제 II 형(실시예 2 에서 수득한 생성물과 동일하다)을 수득한다.
실시예 8 - 11
4 가지의 상이한 제법으로, 92/8 에틸 아세테이트/물 혼합물 (반응 부피 : 1.3 l) 중 70 g/l 농도의 조 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를, LASENTEC 사의 상품명 PARTEC
Figure 112005035825732-pct00005
100 파티클 모니터가 장착되고, 직경 8 cm 의 임펠러 교반기가 장착된 RC 1 반응기에서 환류한다. 용해가 완결된 후, 용액을 하기 조건하에 4 가지 제법으로 냉각시킨다 :
·냉각 속도 : 100 ℃/시간, 교반 속도 : 400 rpm (실시예 8) ;
·냉각 속도 : 80 ℃/시간, 교반 속도 : 300 rpm (실시예 9) ;
·냉각 속도 : 50 ℃/시간, 교반 속도 : 200 rpm (실시예 10) ;
·냉각 속도 : 30 ℃/시간, 교반 속도 : 100 rpm (실시예 11).
이러한 조건 하에서, SR 57746 A - 제 II 형을 수득한다.
70 g/l 농도의 92/8 에틸 아세테이트/물 혼합물 중에서 작업할 때, 제 II 형의 제조는, 냉각 속도 및 교반기 속도에 의존하며, 하기와 같은 직선 방정식에 따른다는 것을 알 수 있다 :
Rmax = 4.14.V - 18.9
상기 식에서, Rmax 는 교반기 속도(rpm)이고, V 는 냉각 속도(℃/시간)이다.
제 II 형을 수득하기 위하여, 교반기 속도는 주어진 냉각 속도에서 Rmax 이하이어야 한다.
실시예 12
90/10 아세톤/물 혼합물 중에 농도 60.6 g/l 의 조 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 완전히 용해할 때까지 교반하면서 환류한다. 실시예 4 에 기재된 과정을 수행하여 80/20 비율의 SR 57746 A - 제 I 형/제 III 형을 수득한다.
실시예 13
메탄올 중 농도 100 g/l의 조 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를, 완전히 용해할 때까지 교반하면서 환류한다. 실시예 4 에 기재된 과정을 수행하여 80/20 비율의 SR 57746 A - 제 I 형/제 III 형을 수득한다. 이는 실시예 12의 제조물과 동일하다.
실시예 14
70/30 에탄올/물 혼합물 중 100 g/l 농도의 조 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를, 완전히 용해할 때까지 교반하면서 환류한다. 실시예 4 에 기재된 과정을 수행하여 65.7/34.3 비율의 SR 57746 A - 제 I 형/제 III 형을 수득한다. 이는 실시예 4의 제조물과 동일하다.
실시예 15
실시예 4 에 기재된, 24 kg 의 SR 57746 A - 제 I 형/제 III 형을 마이크로화 챔버(직경 200 mm, ALPINE 200 AS 마이크로화기)에 시간 당 25 kg 의 속도 및 6.5 바의 작업 압력으로 도입하고, 마이크로화된 생성물을 필터 백에서 회수한다. 이로써 모든 입자가 20 마이크로미터 미만이고, 입자의 85 % 가 10 마이크로미터 미만인 입자 분포를 갖는 SR 57746 A - 제 I 형/제 III 형을 수득한다.
생성된 마이크로화 생성물의 시차주사열량법으로, 전이 온도가 마이크로화에 의해 영향받지 않음을 알 수 있다. 상기 전이는 고체-고체 형태이다. SR 57746 A 는 용융 전, 250 ℃ 에서 붕해되기 시작한다.
실시예 16
유효 성분으로, 실시예 15 의 SR 57746 A -제 I 형/제 III 형(마이크로화된 것)을 함유하는 약제학적 조성물 :
유효 성분 2.192 mg
옥수수 전분 141.218 mg
무수 콜로이드성 실리카 0.200 mg
마그네슘 스테아레이트 0.400 mg
유효 성분을 0.2 mm 에서 스크리닝하고, 부형제로 미리 혼합한다. 이 혼합물을 0.315 mm 에서 스크리닝하고, 다시 혼합한 후, 0.315 mm 에서 다시 스크리닝한다. 최종 혼합 후, 조성물에, 제 3 호 젤라틴 캅셀에 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염기 2 mg 에 상응하는 양의 SR 57746 A - 제 I 형/제 III 형을 함유하는 조성물을 170 mg 의 비율로 도입한다.

Claims (27)

  1. 하기 단계를 포함하는 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드의 결정화 방법:
    (a) 용해가 완결될 때까지 95/5 내지 70/30 (v/v) 에탄올/물 혼합물 중에서 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 환류시키는 단계;
    (b) 생성된 용액을 0 내지 600 rpm 의 교반기 속도 및 시간 당 5 내지 30 ℃ 의 온도 구배로 -10℃ 내지 +10℃ 범위의 온도까지 냉각시키는 단계; 및
    (c) 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드의 제 I 형/제 III 형 혼합물을 80/20 내지 60/40 의 중량비로 단리하는 단계.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 단계 (a) 에서 90/10 (v/v) 에탄올/물 혼합물을 사용하고, 단계 (b)는 생성된 용액을 200 내지 400 rpm 의 교반기 속도 및 시간당 10 내지 20 ℃ 의 온도 구배로 5 ℃까지 냉각시킴으로써 수행되고, 단계 (c) 에서 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드의 제 I 형/제 III 형 혼합물을 70/30 내지 65/35 의 중량비로 단리함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 단계 (b)에서 교반속도는 400 rpm 이고, 온도 구배는 시간 당 10 ℃ 이며, 단계 (c)에서 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드의 제 I 형/제 III 형 혼합물을 약 66/34 의 중량비로 단리함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항, 제 6 항 또는 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 패들 교반기(paddle stirrer)를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드의 제 I 형 및 제 III 형의 혼합물로서, 제 I 형/제 III 형의 비율이 80/20 내지 60/40 중량비이고,
    상기 제 I 형의
    * 고체-고체 전이 온도는 148.4 ± 1.6 ℃,
    * 전이 엔탈피는 26.4 ± 1.1 J/g,
    * X-선 분말 회절 패턴은
    9.9 ± 0.3 °
    14.8 ± 0.3 °
    20.8 ± 0.3 °(강도 : 100) 에서 특징적인 선(Bragg 각 2 θ)을 가지며,
    상기 제 III 형의
    * 고체-고체 전이 온도는 141 ± 2 ℃,
    * 전이 엔탈피는 17.6 ± 0.5 J/g 인 혼합물.
  20. 제 19 항에 있어서, 제 I 형/제 III 형의 비율이 70/30 내지 65/35 의 중량비인 것을 특징으로 하는 혼합물.
  21. 제 20 항에 있어서, 제 I 형/제 III 형의 비율이 약 66/34 의 중량비인 것을 특징으로 하는 혼합물.
  22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로화된 것을 특징으로 하는 혼합물.
  23. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 결정형 제 I 형/제 III 형의 혼합물로서의 1-[2-(나프트-2-일)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 유효성분으로 함유하는 신경변성 질환의 치료용 약제학적 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 제 I 형/제 III 형의 혼합물이 마이크로화된 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태로서의 약제학적 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 각 투여 단위가 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 및 3 mg 중에서 선택되는 유리 염기의 투여량에 상응하는 양으로 마이크로화된 유효성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 삭제
  27. 제 1 항에 있어서, 단계 (c)에서 생성된 혼합물을 마이크로화시키는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1019997005373A 1996-12-23 1997-12-23 테트라히드로피리딘 유도체의 결정화 방법 및 이로 생성된 결정 형태 KR100586670B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615904A FR2757543B1 (fr) 1996-12-23 1996-12-23 Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues
FR96/15904 1996-12-23
PCT/FR1997/002393 WO1998028271A1 (fr) 1996-12-23 1997-12-23 Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000069504A KR20000069504A (ko) 2000-11-25
KR100586670B1 true KR100586670B1 (ko) 2006-06-07

Family

ID=9499043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997005373A KR100586670B1 (ko) 1996-12-23 1997-12-23 테트라히드로피리딘 유도체의 결정화 방법 및 이로 생성된 결정 형태

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0950050B1 (ko)
JP (2) JP4499188B2 (ko)
KR (1) KR100586670B1 (ko)
CN (1) CN1129580C (ko)
AR (1) AR009672A1 (ko)
AT (1) ATE307802T1 (ko)
AU (1) AU736697B2 (ko)
BR (1) BR9714081A (ko)
CA (1) CA2275596C (ko)
CO (1) CO5070688A1 (ko)
CZ (1) CZ296689B6 (ko)
DE (1) DE69734460T2 (ko)
DK (1) DK0950050T3 (ko)
DZ (1) DZ2383A1 (ko)
EE (1) EE04188B1 (ko)
EG (1) EG21567A (ko)
ES (1) ES2251038T3 (ko)
FR (1) FR2757543B1 (ko)
HK (1) HK1024002A1 (ko)
HR (1) HRP970699B1 (ko)
HU (1) HU227425B1 (ko)
IL (1) IL129938A (ko)
IN (1) IN186976B (ko)
IS (1) IS2357B (ko)
MY (1) MY118015A (ko)
NO (1) NO312364B1 (ko)
NZ (1) NZ336130A (ko)
PL (1) PL190494B1 (ko)
RS (1) RS49882B (ko)
RU (1) RU2192416C2 (ko)
SA (1) SA98180971B1 (ko)
SI (1) SI0950050T1 (ko)
SK (1) SK285088B6 (ko)
TR (1) TR199901363T2 (ko)
TW (1) TW518322B (ko)
UA (1) UA60324C2 (ko)
UY (1) UY24825A1 (ko)
WO (1) WO1998028271A1 (ko)
ZA (1) ZA9711576B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2757543B1 (fr) * 1996-12-23 1999-04-02 Sanofi Sa Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues
FR2782082B3 (fr) * 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US9272068B2 (en) 2010-03-12 2016-03-01 Nippon Shokubai Co., Ltd. Process for producing water-absorbing resin
KR101879468B1 (ko) * 2011-04-15 2018-07-17 엠큐어 파마슈티컬즈 리미티드 릴피비린 중간체의 제조를 위한 공정

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2531707A1 (fr) * 1982-08-16 1984-02-17 Midy Spa Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques
FR2757543B1 (fr) * 1996-12-23 1999-04-02 Sanofi Sa Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues

Also Published As

Publication number Publication date
NO312364B1 (no) 2002-04-29
HUP0001387A3 (en) 2002-03-28
PL334256A1 (en) 2000-02-14
WO1998028271A1 (fr) 1998-07-02
DZ2383A1 (fr) 2002-12-28
CN1129580C (zh) 2003-12-03
IS2357B (is) 2008-04-15
HUP0001387A2 (hu) 2000-09-28
CA2275596A1 (en) 1998-07-02
IL129938A0 (en) 2000-02-29
RS49882B (sr) 2008-08-07
EP0950050A1 (fr) 1999-10-20
JP2009197022A (ja) 2009-09-03
EG21567A (en) 2001-12-31
SK82899A3 (en) 1999-12-10
EE04188B1 (et) 2003-12-15
DE69734460T2 (de) 2006-07-06
FR2757543B1 (fr) 1999-04-02
CN1241180A (zh) 2000-01-12
MY118015A (en) 2004-08-30
BR9714081A (pt) 2000-05-09
ATE307802T1 (de) 2005-11-15
UY24825A1 (es) 1998-04-21
JP2001507012A (ja) 2001-05-29
AU5668498A (en) 1998-07-17
HRP970699B1 (en) 2007-03-31
HK1024002A1 (en) 2000-09-29
CA2275596C (en) 2005-10-11
ZA9711576B (en) 1998-06-25
TR199901363T2 (xx) 1999-08-23
ES2251038T3 (es) 2006-04-16
HRP970699A2 (en) 1998-10-31
KR20000069504A (ko) 2000-11-25
SI0950050T1 (sl) 2006-04-30
NO993076D0 (no) 1999-06-22
DK0950050T3 (da) 2006-01-23
CO5070688A1 (es) 2001-08-28
TW518322B (en) 2003-01-21
EP0950050B1 (fr) 2005-10-26
SA98180971B1 (ar) 2006-09-13
CZ229299A3 (cs) 1999-09-15
DE69734460D1 (de) 2005-12-01
FR2757543A1 (fr) 1998-06-26
AU736697B2 (en) 2001-08-02
UA60324C2 (uk) 2003-10-15
AR009672A1 (es) 2000-04-26
IN186976B (ko) 2001-12-22
IL129938A (en) 2004-06-20
YU28999A (sh) 2003-01-31
NZ336130A (en) 2001-01-26
RU2192416C2 (ru) 2002-11-10
PL190494B1 (pl) 2005-12-30
NO993076L (no) 1999-06-22
SK285088B6 (sk) 2006-06-01
CZ296689B6 (cs) 2006-05-17
JP4499188B2 (ja) 2010-07-07
EE9900264A (et) 2000-02-15
IS5076A (is) 1999-06-10
HU227425B1 (en) 2011-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IES20000893A2 (en) Paroxetine methanesulfonate
CA2107223C (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
KR20070083679A (ko) 약학적으로 순수한 비정질 도네페닐 염산염의 제조를 위한정제된 도네페질 말레산염의 용도
KR100586670B1 (ko) 테트라히드로피리딘 유도체의 결정화 방법 및 이로 생성된 결정 형태
EP1137636A1 (en) Process for preparation of paroxetine maleate
US20040247667A1 (en) Novel compound
US6489334B2 (en) Method for the crystallization of a tetrahydropyridin derivative and resulting crystalline forms
KR20010042552A (ko) 파록세틴 말레에이트
JPH05229945A (ja) 特定の結晶変態を有する１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸イソプロピル−（２−メトキシエチル）を含有する薬学的調製物
RU2198874C2 (ru) Дифенилалкилтетрагидропиридины, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе
MXPA99005620A (en) Method for the crystallisation of a tetrahydopyridin derivative and resulting crystalline forms
EP1384708A1 (en) Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride
WO2003042161A1 (en) Venlafaxine hydrochloride polymorphs
MXPA00009884A (en) Paroxetine maleate
CZ20003722A3 (cs) Maleat paroxetinu

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110421

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee