CZ296689B6 - Zpusob krystalizace 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, smes formy I a formy III 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinchloridu a farmaceutický prostredek obsahu - Google Patents

Zpusob krystalizace 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, smes formy I a formy III 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinchloridu a farmaceutický prostredek obsahu Download PDF

Info

Publication number
CZ296689B6
CZ296689B6 CZ0229299A CZ229299A CZ296689B6 CZ 296689 B6 CZ296689 B6 CZ 296689B6 CZ 0229299 A CZ0229299 A CZ 0229299A CZ 229299 A CZ229299 A CZ 229299A CZ 296689 B6 CZ296689 B6 CZ 296689B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
trifluoromethylphenyl
mixture
naphth
tetrahydropyridine hydrochloride
Prior art date
Application number
CZ0229299A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ229299A3 (cs
Inventor
Caron@Antoine
Franc@Bruno
Monnier@Olivier
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of CZ229299A3 publication Critical patent/CZ229299A3/cs
Publication of CZ296689B6 publication Critical patent/CZ296689B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/44221,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10Laxatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06Free radical scavengers or antioxidants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Zpusob krystalizace 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, zahrnující stupne: (a) refluxování 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu ve smesi ethanol/voda v pomeru 95/5 az 70/30; (b) ochlazení výsledného roztoku na teplotu v rozmezí od -10 do +10 .degree.C za pouzití teplotního gradientu 5 az 30 .degree.C za hodinu a rychlostí míchání 0 az 600 otácek za minutu; a (c) izolování smesi forma I/forma III 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, u kterése pomer slozek pohybuje v rozmezí od 80/20 do 60/40, a prípadne zmensení cástic této smesi pod 50 .mi.m. Do rozsahu resení rovnez nálezí smes formy I a formy III 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu a farmaceutický prostredek obsahující tuto látkuve forme krystalické smesi forma I/forma III.

Description

Způsob krystalizace l-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, směs formy I a formy III l-[2-(naft-2-yI)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu a farmaceutický prostředek obsahující tuto látku
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu krystalizace l-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridinhydrochloridu, nových tří krystalických forem získaných tímto způsobem, zejména směsi forem I a III této látky a dále farmaceutického prostředku obsahujícího tuto látku, zejména ve formě krystalické směsi formy I/forma III jako aktivní látku.
Dosavadní stav techniky l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid, který je v dalším označován kódovým číslem SR 57746, a jeho farmaceuticky přijatelné soli byly poprvé popsány v evropském patentu EP 0 101 381 jako anorexigenní činidla a následně jako činidla pro potlačování úzkostlivých stavů (patent Spojených států amerických US 5 026 716), antikonstipační činidla (patent Spojených států amerických US 5 109 005), neurotropní činidla (patent Spojených států amerických US 5 270 320), akceptory volných radikálů (patent Spojených států amerických US 5 292 745) a kardioprotektivní činidla (patent Spojených států amerických US 5 378 709).
Evropský patent EP 0 101 381 popisuje látku SR 57746 ve formě hydrochloridu, který je v dalším označován jako SR 57748 A, přičemž tato sůl byla použita v rámci předklinických a klinických zkoušek na zdravých dobrovolnících. Podle tohoto dokumentu byla látka SR 57746 A izolována krystalizací z ethanolu, ve výhodném provedení z absolutního ethanolu.
V rámci předklinických testů, zejména při farmakologických zkouškách na zvířatecha při toxikologických zkouškách vykazovala látka SR 57746 A konstantní aktivitu a chování. Obdobně farmakokinetické studie prováděné na zvířatech poskytly konstantní a reprodukovatelné výsledky.
Naproti tomu při klinických testech prováděných na zdravých dobrovolnících (fáze I) byla u látky SR 57746 A zjištěna vysoká proměnlivost koncentrací v plazmě a také vysoká proměnlivost farmakodynamických účinků aktivní látky.
Při prvních klinických testech prováděných na pacientech trpících velmi vážnými chorobami, zejména amyotrofní laterální sklerózou, byl dávka látky SR 57746 A udržována na velmi nízké úrovni, konkrétně 2 miligramy/den, při které se tento produkt prokázaljako slibný (viz publikace. W. G. Brandley, „New drugs for amyotrophic lateral sclerosis“, Američan Academy of Neurology meeting, 23-30. březen 1996, strany 240 - 23/240 - 28).
Dále bylo zjištěno, že příprava větších množství látek SR 57746 A s pomocí izolačního postupu popsaného v patentu EP 0 101 381 nedokáže uspokojivým způsobem poskytnout produkt s konstantními charakteristikami, které by umožnily překonat nevýhody zmíněné v souvislosti s fází I klinických testů.
Zejména bylo potom zjištěno, že s pomocí izolačního postupu popsaného v patentu EP 0 101 381 je získán produkt SR 57746 a, který je tvořen krystaly, jejichž velikost není konstantní a převyšuje 150 mikrometrů, přičemž přinejmenším 75 % krystalů vykazuje velikost pohybující se v rozmezí do 150 mikrometrů do 600 mikrometrů.
Dále bylo zjištěno, že látka SR 57746 A získaná způsobem popsaným v patentu EP 0 101 381 je tvořena přinejmenším třemi různými formami, jak bylo prokázáno technikou diferenciální skanovací kalorimetrie.
Konečně bylo zjištěno, že poměry těchto odlišných forem nedosahují konstantních hodnot v různých výrobních šaržích látky SR 57746 A, což komplikuje kontrolu charakteristik výchozího materiálu pro výrobu farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu
V souvislosti s předmětným vynálezem je důležité rovněž zdůraznit, že výše popisované tři formy nejsou nijak izolovány a objevují se v tomto produktu podle dosavadního stavu techniky (viz dokument EP 0 101 381) jako nedílná součást tohoto produktu. Jinak řečeno pokud podle tohoto dokumentu podle dosavadního stavu techniky vede k produktu, který není tvořen jedním chemickým individuem, ale směsí několika forem. Z výše uvedeného vyplývá, že sloučenina podle tohoto dokumentu nepředstavuje čistý produkt, což nebylo dosud známo, ale směs tří krystalických forem, ovšem tento produkt nemá stejné charakteristiky jako jsou charakteristiky jednotlivých izolovaných forem, které byly odhaleny podle předmětného vynálezu.
Podstata způsobu krystalizace l-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu podle předmětného vynálezu spočívá vtom, že zahrnuje stupně:
(a) refluxování l-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4—(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu ve směsi ethanol/voda v poměru 95/5 až 70/30 dokud je rozpuštění úplné, (b) ochlazení výsledného roztoku na teplotu v rozmezí od -10 do +10 °C za použití teplotního gradientu 5 až 30 °C za hodinu a rychlostí míchání 0 až 600 otáček za minutu, a (c) izolování směsi forma I/forma III l-[2-(naft-2-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, u které se poměr složek pohybuje v rozmezí od 80/20 do 60/40, a případně zmenšení částic této směsi pod 50 μτη.
Ve výhodném provedení tohoto postupu podle vynálezu je ve stupni (a) použita směs ethanol/voda, u které zastoupení složek činí 90/10, stupeň (b) je proveden ochlazením výsledného roztoku na teplotu 5 °C při teplotním gradientu pohybujícím se v rozmezí od 10 °C/hodinu do 20 °C/hodinu a při rychlosti míchání pohybující se v rozmezí od 200 otáček/minutu do 400 otáček/minutu a v rámci stupně (c) je poté izolována směs forma I/forma III l-[2-(naft-2-yl)ethyl]^4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, u které se poměr složek pohybuje v rozmezí od 70/30 do 65/35. Výhodně v rámci stupně (b) teplotní gradient činí 10 °C/hodinu a rychlosti míchání činí 400 otáček/minutu a v rámci stupně (c) je poté izolována směs forma I/forma III l-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, u které poměr složek činí 66/34. Při provádění tohoto postupuje výhodně použito lopatkové míchadlo.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží směs formy I a formy III l-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, jejíž podstata spočívá v tom, že poměr forma I/forma III je vrozmezí od 80/20 do 60/40, přičemž forma I vykazuje:
- teplotu přechodu pevná fáze-pevná fáze 148,4 °C + 1,6 °C; a
- hodnotu entalpie tohoto přechodu 26,4 J/g ± 1,1 J/g, a
- rentgenový práškový difrakční diagram vykazuje charakteristické linie (Braggovy úhly 2 Θ) při:
- 9,9° ± 0,3°
- 14,8° ±0,3°
- 20,8° ± 0,3° (intenzita 100);
a forma III vykazuje:
-2CZ 296689 B6
- teplotu přechodu pevná fáze-pevná fáze 141 °C ± 2 °C; a
- hodnotu entalpie tohoto přechodu 17,6 J/g ± 0,5 J/g.
Výhodná je podle předmětného vynálezu směs, ve které poměr forma I/forma III se pohybuje v rozmezí od 70/30 do 65/35, přičemž ještě výhodnější je podle vynálezu směs, ve které poměr forma I/forma III je 66/34. Rovněž je podle předmětného vynálezu výhodná směs, ve které velikost částic ve směsi je menší než 50 pm.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje jako aktivní látku l-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)~ 1,2,3,6-tetrahydopyridinhydrochlorid ve formě kterékoliv výše uvedené krystalické směsi forma I/forma III.
Výhodný je podle předmětného vynálezu výše definovaný farmaceutický prostředek, který je v jednotkové dávkové formě, přičemž velikost částic ve směsi forma I/forma III je menší než 50 pm. Výhodně každá jednotková dávka obsahuje množství mikronizované aktivní látky, které odpovídá dávce vybrané z množství 0,5 miligramu, 1 miligram, 1,5 miligramu, 2 miligramy, 2,5 miligramu nebo 3 miligramy, počítáno jako volná báze.
Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že uskutečněním krystalizace látky SR 57746 A za vhodných a konstantních podmínek z hlediska rozpouštědla, rychlosti míchání a rychlosti ochlazování je možné izolovat tuto sloučeninu ve třech různých krystalických formách nebo jako směs dvou z těchto tří forem v pevně daných a reprodukovatelných poměrech.
Zejména byly podle předmětného vynálezu zjištěny následující skutečnosti:
- forma I látky SR 57746 A se získá chlazením roztoku látky SR 57746 A ve směsi ethanol/koncentrována kyselina chlorovodíková bez míchání;
- forma II látky SR 57746 A se získá ochlazením roztoku látky SR 57746 A v absolutním ethanolu nebo ve směsi ethylacetát/voda za kontrolovaných podmínek z hlediska rychlosti ochlazování a rychlosti míchání;
- forma III látky SR 57746 A se získá ochlazením roztoku látky SR 57746 A v dimethylsulfoxidu; a
- směs formy I a formy III v pevně daných a reprodukovatelných proporcích se získá ochlazením roztoku látky SR 57746 a ve směsi ethanol/voda.
Rovněž bylo zjištěno, že tyto nové krystalické formy, ať už samotné nebo v pevně daných směsích dvou z těchto forem, jsou jednotným a reprodukovatelným způsobem absorbovány a usnadňují tak nastavení optimální dávky aktivní látky. Nehledě na zlepšení farmakokinetických a farmakodynamických charakteristik, je možnost kontrolovat reprodukovatelnost kompozice SR 55746 A v krystalické formě velmi přínosná z hlediska marketingu farmaceutických produktů.
Konečně bylo zjištěno, že v případě, kdy jsou tyto nové krystalické formy nebo směsi dvou z těchto forem tvořeny velmi malými krystaly, ve výhodném provedení mikronizovány krystaly, aktivita aktivní látky se výrazně zvyšuje a její absorpce je jednotná a konstantní, což umožňuje aplikovat malé dávky s velmi dobrým terapeutickým účinkem a současně kompletně kontrolovat potenciální vedlejší efekty.
Přehled obrázků na výkresech
Na přiložených grafech jsou ukázány termografícké záznamy získané s pomocí techniky diferenciální skanovací kalorimetrie při analyzování formy I, formy II, formy III a směsi formy I/formy II v poměru 65,7/34,3.
-3CZ 296689 B6
Na obr. 1 je ukázán termografícký záznam formy I látky SR 57746 A, která byla připravena podle příkladu 1, kde tento termografický záznam byl získán technikou diferenciální skanovací kalorimetrie v rozmezí teplot od 50 °C do 180 °C. Tento termografícký záznam ukazuje přechodovou teplotu mezi dvěma tuhými fázemi pohybující se vrozmezí od 148 do 149 °C.
Na obr. 2 je ukázán termografícký záznam formy II látky SR 57746 A, která byla připravena podle příkladu 2, kde tento termografícký záznam byl získán technikou diferenciální snímací kalorimetrie vrozmezí teplot od 50 do 180 °C. Tento termografícký záznam ukazuje přechodovou teplotu mezi dvěma tuhými fázemi pohybující se vrozmezí od 153 do 155 °C.
Na obr. 3 je ukázán termografícký záznam formy III látky SR 57746 A, která byla připravena podle příkladu 3, kde tento termografícký záznam byl získán technikou diferenciální snímací kalorimetrie vrozmezí teplot od 50 do 180 °C. Tento termografícký záznam ukazuje přechodovou teplotu mezi dvěma tuhými fázemi pohybující se v rozmezí od 141 do 142 °C.
Na obr. 4 je ukázán termografícký záznam směsi formy I a formy III, která byla připravena podle příkladu 4, kde tento termografícký záznam byl získán technikou diferenciální skanovací kalorimetrie vrozmezí teplot od 50 do 180 °C. Tento termografícký záznam ukazuje přechodové teploty tuhá-tuhá fáze pro dvě různé formy.
Na rozdíl od dosavadního stavu techniky (viz dokument EP 101381), forma I, forma II, forma ΠΙ a forma směsi formy I/formy III podle předmětného vynálezu vykazují termogramy, které jsou zcela odlišné od termogramu zmiňovaného výše pro látku SR 577746A podle dosavadního stavu techniky.
Ve skutečnosti tedy sloučenina podle tohoto dokumentu EP 101381 je odlišná od krystalických forem získaných postupem podle předmětného vynálezu, a to jak strukturně, tak i pokud se týče farmakologické účinnosti.
Způsob podle vynálezu se provádí v souladu s konvenčním postupem používaným v rámci krystalizačních technik, přičemž ale typ rozpouštědla, rychlost ochlazování, nepřítomnost nebo přítomnost vody a rychlost míchání představují základní parametry pro reprodukovatelnou přípravu jedné krystalické formy mezi ostatními formami nebo pro reprodukovatelnou přípravu směsi dvou forem v pevně daných poměrech.
V rámci kroku (a) je l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid, jako například surový produkt získaný postupem popsaným v patentu EP 0 101 381, zahříván ve zvoleném rozpouštědle, kde toto zahřívání může být případně provedeno v přítomnosti vody, přičemž ve výhodném provedení je toto zahřívání prováděno při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Přítomnost vody se může stát významnou pro úplné rozpuštění látky SR 57746 A. Například tedy v methanolu a ethanolu se tento produkt rozpouští úplně v rozumné koncentraci (například v koncentraci, která se pohybuje vrozmezí od 15 gramů/litr do 150 gramů/litr), zatímco v acetonu, methylethylketonu, izopropanolu nebo ethylacetátu nedochází při těchto koncentracích k úplnému rozpouštění tohoto produktu. V těchto rozpouštědlech potom stačí provést přidání vody v množství, které se pohybuje v rozmezí do 5 do 30 %, aby tak došlo k úplnému rozpouštění při teplot refluxu. Procentuální obsah vody nesmí ovšem být příliš vysoký, aby tak nedocházelo k nadměrnému rozpouštění a tedy i ztrátě konečného produktu.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je použité rozpouštědlo vybráno z následujících směsí (zastoupení složek vyjádřeno v objemových dílech): methanol/voda : zastoupení složek pohybující se v rozmezí do 100/0 do 70/30, ethanol voda : zastoupení složek pohybující se v rozmezí od 100/0 do 70/30, aceton/voda : zastoupení složek pohybujících se vrozmezí od 95/5 do 70/30,
-4CZ 296689 B6 methylethylketon/voda : zastoupení složek pohybující se v rozmezí od 95/5 do 80/20, ethylacetát/voda : zastoupení složek pohybující se v rozmezí od 95/5 do 70/30 a dimethylsulfoxid.
Jak bylo zmíněno výše, koncentrace látky SR 57746 A ve vybraném rozpouštědle závisí na rozpustnosti. Tato koncentrace se může pohybovat v rozmezí od přibližně 15 gramů/litr do 100 gramů/litr pro směsi ethylacetát/voda do 150 gramů/litr do 300 gramů/litr pro ethanol a směsi ethanol/voda.
Produkt SR 57746 A se ve výhodném provedení rozpustí tak, aby se jeho koncentrace v ethanolu, ve směsi ethanol/voda o poměru 90/10 nebo v methanolu pohybovala v rozmezí od 5 gramů/litr do 150 gramů/litr, ve výhodném provedení v rozmezí od 100 gramů/litr do 150 gramů/litr nebo aby jeho koncentrace ve směsi aceton/voda o poměru 90/10 činila přibližně 60 gramů/litr nebo aby se jeho koncentrace ve směsi methylethylketon/voda o poměru 95/15 pohybovala v rozmezí od 100 gramů/litr do 125 gramů/litr nebo aby jeho koncentrace ve směsi ethylacetát/voda o poměru 90/10 činila přibližně 15 gramů/litr. Rozpouštění v daném rozpouštědle provedené při teplotě varu pod zpětným chladičem je za těchto podmínek úplné.
V rámci kroku (b) se takto získaný roztok ochladí, přičemž toto ochlazení může být případně provedeno za míchání; rychlost ochlazování je monitorována a v případě použití míchacího zařízení je monitorována také rychlost míchání, neboť příprava vhodné krystalické formy závisí ve značné míře na těchto dvou parametrech.
Pokud je tato krystalizace prováděna za míchání, je ve výhodném provedení použito lopatkové míchadlo (rovněž označované jako rychloběžné míchadlo), aby tak bylo možné přivést veškerou kapalinu do rotačního pohybu, přičemž průměr rotace tohoto míchacího zařízení je volen tak, aby se pohyboval v rozmezí od 4/5 do 2/5 průměru použitého reaktoru
Rychlost ochlazování je regulována tak, aby se teplotní gradient pohyboval v rozmezí od 100 °C/hodinu do 3 °C/hodinu.
Produkce určité krystalizace formy, spíše nežli směsi dvou forem v pevně daných poměrech, závisí na daném rozpouštědle na současném působení výše zmíněných dvou parametrů, přičemž platí, že rychlost míchání se všeobecně mění jako přímo úměrná funkce rychlosti ochlazování.
V rámci kroku (c) je tímto způsobem získaná krystalický produkt izolován spomocí konvenčních technik a případně také mikronizován.
Izolace tohoto produktu může umožnit například vysušení získané sloučeniny, přičemž bylo prokázáno, že tento sušicí krok, ať už je uskutečněn v sušárně nebo v míchaném sušicím zařízení, nezpůsobuje modifikaci krystalických struktur získaných v konci procesu krystalizace.
Volbou vhodných podmínek pro kroky (a) a (b) mohou být v kroku (c) izolovány čtyři různé typy produktu SR 57746 A, přičemž je možné určit základní charakteristiky těchto typů spomocí diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC); prostřednictvím termografických záznamů získaných s pomocí kalorimetru PERKIN-ELMER za dobře definovaných podmínek je získána:
- teplota přechodu mezi dvěma tuhými fázemi; a
- hodnota enthalpie spojená s tímto přechodem.
Měření technikou diferenciální skanovací kalorimetrie bylo provedeno s pomocí zařízení typu PERKIN-ELMER DSC7, které bylo kalibrováno relativně vůči endotermám tavení india nebo olova a cyklohexanu. Tato analýza byla provedena s použitím 3 miligramů až 6 miligramů produktu, který byl umístěn v hliníkovém kelímku opatřené zvlněným a perforovaným víčkem, v teplotním rozmezí pohybujícím se od 50 do 180°C a při rychlosti ohřevu 10 °C/minutu, při použití dusíku jako proplachovacího plynu.
-5CZ 296689 B6
Teplota přechodu mezi dvěma tuhými fázemi a hodnota enthalpie přechodu představují základní charakteristiky, které jsou dostačující k identifikaci každé krystalické formy nebo směsi dvou z těchto forem.
Tyto formy mohou rovněž být charakterizovány s pomocí techniky práškové rentgenové difraktometrie. Rentgenový difrakční profil (Braggovy difrakční úhly 2 Θ) byl získán s pomocí difraktometru typu SIEMENS 500 TT opatřeného 40 kV generátorem, zadním monochromátorem, zdrojem Cu k x 1 a křemíkovým držákem, přičemž tento profil byl snímán v rozmezí od 4° do 40° při rychlosti 1 “/minutu.
V jednom z výhodných provedení podle vynálezu je krok (a) proveden zahříváním látky SR 57746 A při teplotě varu pod zpětným chladičem ve směsi ethanol/kyselina chlorovodíková, u které se zastoupení složek pohybuje v rozmezí od 95/5 do 70/30, kde toto zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem je prováděno tak dlouho, dokud není rozpuštění úplné a krok (b) je proveden ochlazením výsledného roztoku na teplotu přibližně 4 °C při teplotním gradientu pohybujícím se v rozmezí od 3 “C/hodinu do 100 “C/hodinu a bez míchání. V rámci tohoto vynálezu provedení je v kroku (c) izolována krystalická forma látky SR 57746 A, která je dále označována jako „forma I“ a vyznačuje se tím, že vykazuje:
- teplotu přechodu mezi dvěma tuhými fázemi 148,4 C ± 1,6 °C; a
- hodnotu enthalpie tohoto přechodu 26,4 J/g ± 1,1 J/g.
Forma I produktu SR 57746 A, která vykazuje výše uvedené charakteristiky, představuje další aspekt vynálezu.
Tato nová krystalická forma byla rovněž analyzována technikou práškové rentgenové difrakce. Kvalitativní studie difrakčních matric umožnila stanovit, že forma I vykazuje charakteristické linie (2 Θ) při:
- 9,9° ± 0,3°
- 14,8° ± 0,3°
- 20,8° ± 0,3° (intenzita 100).
Forma I je rovněž získána tehdy, pokud je roztok v kroku (b) ochlazen tím, že je ponechán v klidu po dobu pohybující se v rozmezí od 8 do 15 hodin a při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do 5 °C, přičemž toto ochlazení je rovněž provedeno bez míchání.
V dalším výhodném provedení podle vynálezu je krok (a) proveden zahříváním látky SR 57746 A při teplotě varu pod zpětným chladičem v absolutním ethanolu nebo ve směsi ethylacetát/voda, u které se zastoupení složek pohybuje v rozmezí od 95/5 do 75/15, kde toto zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem je prováděno tak dlouho, dokud není rozpuštění úplné, přičemž koncentrace produktu SR 57746 A ve směsi ethylacetát/voda se pohybuje v rozmezí od 10 gramů/litr do 80 gramů/litr a ve výhodném provedení činí 70 gramů/litr, zatímco koncentrace tohoto produktu v absolutním ethanolu se pohybuje v rozmezí od 5 gramů/litr do 150 gramů/litr.
Při tomto výhodném provedení je krok (b) proveden ochlazením z teploty refluxu na teplotu přibližně 5 °C při teplotním gradientu pohybujícím se v rozmezí od 100 °C/hodinu do 30 “C/hodinu a při rychlosti míchání pohybující se v rozmezí od 100 otáček/minutu do 600 otáček/minutu.
V rámci kroku (c) je tedy izolována další krystalická forma, která je dále označována jako „forma II“ a vyznačuje se tím, že vykazuje:
- teplotu přechodu mezi dvěma tuhými fázemi 153,9°C ±1,1 °C; a
- hodnotu enthalpie tohoto přechodu 24,1 J/g ±1,0 J/g.
-6CZ 296689 B6
Forma II produktu SR 57746 A, která vykazuje výše uvedené charakteristiky, představuje další aspekt vynálezu.
Tato nová krystalická forma byla rovněž analyzována technikou práškové rentgenové difrakce. Kvantitativní studie difrakčních matric umožnila stanovit, že forma II vykazuje charakteristické linie (2 Θ) při:
- 14,5° ± 0,3° (intenzita 100)
- 19,3° ±0,3°
- 20,4° ± 0,3°.
V dalším výhodném provedení je krok (a) proveden zahříváním látky SR 57746 A při teplotě varu pod zpětným chladičem v dimethylsulfoxidu, která je prováděna tak dlouho, dokud není rozpuštění úplné a krok (b) je proveden ochlazením výsledného roztoku při teplotním gradientu pohybujícím se v rozmezí od 3 °C/hodinu do 100 °C/hodinu a při rychlosti míchání pohybující se v rozmezí od 0 otáček/minutu do 600 otáček/minutu.
Další krystalická forma je poté izolována v kroku (c), která je dále označována jako „forma III“ která se vyznačuje tím, že vykazuje:
- teplotu přechodu mezi dvěma tuhými fázemi 141 °C ± 2 °C; a
- hodnotu enthalpie tohoto přechodu 17,6 J/g ± 0,5 J/g.
Forma III produktu SR 57746 A, která vykazuje výše uvedené charakteristiky, představuje další aspekt vynálezu.
V jednom zvlášť výhodném provedení je krok (a) proveden zahříváním látky SR 57746 A ve směsi ethanol/voda, u které se zastoupení složek pohybuje v rozmezí od 95/5 do 70/30, ve výhodném provedení v rozmezí od 90/10 do 85/15, kde toto zahřívání je prováděno tak dlouho, dokud není rozpouštění úplné a krok (b) je proveden ochlazením při teplotním gradientu pohybujícím se v rozmezí od 5 °C/hodinu do 30 °C/hodinu, kde ve výhodném provedení je toto ochlazení provedeno na teplotu 5 °C při teplotním gradientu pohybujícím se v rozmezí od 10°C/hodinu do 20 °C/hodinu, ve výhodném provedení při gradientu 10 °C/hodinu a při rychlosti míchání pohybující se v rozmezí od 0 otáček/minutu do 600 otáček/minutu, ve výhodném provedení v rozmezí od 200 otáček/minutu do 400 otáček/minutu, přičemž ve zvlášť výhodném provedení tato rychlost míchání činí 400 otáček/minutu.
Podle předmětného vynálezu bylo neočekávaně zjištěno, že v rámci kroku (c) je možné reprodukovatelně izolovat směs formy I a formy III, což bylo potvrzeno technikou diferenciální skanovací kalorimetrie, kde se hmotnostní poměry složek pohybují v rozmezí od 80/20 do 60/40, ve výhodném provedení v rozmezí od 70/30 do 65/35, přičemž ve zvlášť výhodném provedení se tento poměr pohybuje přibližně kolem 66/34.
Tato směs je tvořena částicemi, jejichž průměr je menší než 150 mikrometrů.
Formy I, II a III látky SR 57746 A a směs formy I a formy III mohou být mikronizovány tak, aby byla vytvořena farmaceuticky aktivní látka, u které je velikost částic menší než 50 mikrometrů, ve výhodném provedení menší než 30 metrů, přičemž ve výhodném provedení přinejmenším 80 % částic vykazuje velikost menší než 10 mikrometrů.
Tato mikronizace může být provedena v konvenčním zařízení pro získání mikrokrystalů, jejichž velikost je menší než 50 mikrometrů, jako například v mikronizéru typu ALPÍNE 200 AS, kde látka SR 57746 A je přiváděna do mikronizační komory (průměr 200 milimetrů) při rychlosti pohybující se v rozmezí od 15 kg/hodinu do 50 kg/hodinu a při pracovním tlaku pohybujícím se v rozmezí od 100 000 Pa (1 bar) do 650 000 Pa (6,5 baru), kde získaný produkt je oddělen s pomocí filtračního pytle.
-7CZ 296689 B6
Mikronizované krystalické formy I, II a III látky SR 57746 A a mikronizované směsi formy I a formy III, u kterých se poměr zastoupení složek pohybuje v rozmezí od 80/20 do 60/40, ve výhodném provedení v rozmezí od 70/30 do 65/35, přičemž ve zvlášť výhodném provedení se tento poměr pohybuje přibližně kolem 66/34, představuje zvlášť výhodný aspekt vynálezu.
Dostupnost dobře definovaných forem produktu SR 57746A nebo pevně daných směsí formy I a formy III tohoto produktu umožňují přípravu farmaceutických kompozic, které vykazují konstantní a reprodukovatelné složení.
Příprava produktu, který vykazuje jemnou velikost částic, jako například příprava provedení mikronizací, dále umožňuje, s ohledem na konstantní aktivitu, výrazně omezit účinné dávky potřebné pro dosažení stejného terapeutického účinku.
Dále bylo demonstrováno, že mikrokrystalická forma nejenom umožňuje omezit dávkované množství přítomné ve farmaceutických prostředcích, ale zejména také umožňuje dosažení uniformity při orálním způsobu aplikace a tak dosáhnout u každého pacienta konstantního terapeutického účinku, ať už je tento produkt aplikován na prázdný žaludek, nebo spolu s potravou.
Studie týkající se určení in vitro absorpce produktu SR 57746 A v podobě mikronizované směsi formy I a formy III byla uskutečněna s pomocí modelu CACO na bázi 2 monovrstev. Tento test, který je široce používán jako prediktivní intestinální epiteliální model pro popis absorpce farmaceutických přípravků (viz publikace: P. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug, 1991, 8: 305 - 330), umožnil prokázat významné rozdíly z hlediska rozpouštění a permeability mezi produktem SR 57746 A v podobě mikronizované směsi formy I a formy III produktem SR 57746 A připraveným podle patentu EP 0 101 381.
Získané výsledky ukázaly, že v použitém médiu (Hanksův roztok doplněný 10 % fetálního telecího séra a kyseliny taurocholové) jsou rychlosti rozpouštění a permeability výrazně odlišné pro produkt SR 57746 A v podobě mikronizované směsi formy I a formy III a pro produkt SR 57746 A, který byl získán podle patentu EP 0 101 381. Dále bylo demonstrováno, že rozpouštění a permeabilita jsou po mikronizací normalizovány, tj. udržovány na jednotné úrovni.
Další aspekt vynálezu se tedy týká farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní látku l-[2-(2-naftyl)ethyl]-A-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid v krystalické formě, která může být případně mikronizována a která je vybrána ze skupiny obsahující výše definovanou formu I, formu II a formu III a směsi formy I a formy III, u kterých se poměry složek pohybují v rozmezí od 80/20 do 60/40, ve výhodném provedení v rozmezí od 70/30 do 65/35, přičemž ve zvlášť výhodném provedení tento poměr činí 66/34.
Krystalické formy v provedení podle vynálezu mohou být aplikovány orálním, parenterálním, sublinguálním nebo transdermálním způsobem. Množství aktivní látky, které má být aplikováno, závisí na charakteru a závažnosti nemocí, které mají být léčeny a na tělesné hmotnosti pacientů. Bez ohledu na tuto skutečnost může množství aktivní látky přítomné v jednotkové dávce dosahovat v případě nemikronizovaného produktu až 10 miligramů (počítáno jako volná báze), zatímco v případě mikronizovaného produktu se může pohybovat v rozmezí od 0,1 miligramu do 5 miligramů, ve výhodném provedení v rozmezí od 0,5 miligramu do 3 miligramů, přičemž ve zvlášť výhodném provedení toto množství může činit 2 miligramy (počítáno jako volná báze). Ve výhodném provedení tyto jednotkové dávky všeobecně obsahují 0,5 miligramu, 1 miligram, 1,5 miligramu, 2 miligramy, 2,5 miligramu nebo 3 miligramy (počítáno jako volná báze) mikronizovaného produktu.
Tyto jednotkové dávky budou zpravidla aplikovány jednou nebo vícekrát za den, například jednou nebo dvakrát za den, přičemž celková dávka v lidském těle se může v případě nemikronizovaného produktu pohybovat v rozmezí od 0,5 miligramu/den do 20 miligramů/den, ve výhodném
-8CZ 296689 B6 provedení v rozmezí od 1 miligram/den do 10 miligramů/den (počítáno jako volná báze), zatímco v případě mikronizovaného produktu se tato dávka může pohybovat v rozmezí od 0,2 miligramu/den do 10 miligramů/den, ve výhodném provedení v rozmezí od 1 miligram/den do 6 miligramů/den (počítáno jako volná báze).
V jednotkových formách farmaceutických prostředků v provedení podle vynálezu může být aktivní látka podávána zvířatům a lidem, přičemž ve výhodném provedení je tato aktivní látka smísena s konvenčními farmaceutickými nosičovými látkami, pro léčení onemocnění vyznačených zejména v patentech Spojených států amerických US 5 026 716, US 5 109 005, US 5 270 320, US 5 292 745 a US 5 378 709 a zvláště potom pro léčbu neurodegenerativních poruch, zejména amyotrofní laterální sklerózy. Vhodnými jednotkovými formami aplikace jsou formy pro orální podávání, jako například tablety, které mohou být dělitelné, želatinované tobolky, práškovité formy aplikace a granule a dále sublinguální a bukální formy podávání, přičemž s použitím těchto nových krystalických forem je také možné připravit transdermální formy aplikace.
Při přípravě tuhé kombinace ve formě tablet je aktivní látka smíchána s farmaceutickým nosičem, jako například s želatinou, škrobem, laktózou, stearátem hořčíku, talkem, arabskou gumou nebo podobnými látkami. Tyto látky, mohou být potaženy sacharózou nebo jinými vhodnými látkami, nebo mohou být upraveny jiným způsobem, aby tak získaly prodlouženou nebo časově posunutou aktivitu a aby tak docházelo ke kontinuálnímu uvolňování předem určeného množství aktivní látky.
Přípravek ve formě želatinových tobolek je získán smícháním aktivní látky s ředicím přípravkem a vlitím výsledné směsi do měkkých nebo tvrdých želatinových tobolek.
Tato aktivní látka může rovněž začlenit do formy mikrotobolek, které případně mohou obsahovat jednu nebo více nosných látek nebo přísad.
Ve farmaceutických prostředcích v provedení podle vynálezu může být aktivní látka rovněž přítomna ve formě inkluzního komplexu v cyklodextrinech, jejich etherech nebo jejich esterech.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude v dalším popsán s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrovány a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Příklad 1
Směs obsahující 19,5 gramu surového l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridinhydrochloridu, 95 mililitrů absolutního ethanolu a 4,65 mililitrů 37% kyseliny chlorovodíkové byla za míchání zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud nebylo rozpuštění úplné a poté byla za kontinuálního míchání ponechána ke zchlazení.
V okamžiku kdy se začaly vytvářet první krystaly (při teplotě přibližně 63 °C) bylo míchací zařízení zastaveno a reakční směs byla přes noc udržována při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do 5 °C. Po filtraci byl takto vzniklý produkt dvakrát převede do pastovitého stavu ve 30 mililitrech absolutního ethanolu a poté vysušen přes noc za vakua při teplotě 40 °C.
Za těchto podmínek bylo získáno 12,8 gramu formy I l-[2-(2-naftyl)ethyl]X-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu (SR 57746 A, forma I).
S pomocí techniky diferenciální skanovací kalorimetrie bylo zjištěno, že produkt SR 57746 A, forma I vykazuje:
-9CZ 296689 B6
- teplotu přechodu mezi dvěma tuhými fázemi 148 až 149 °C; a
- hodnotu enthalpie tohoto přechodu 26,4 J/g.
Odpovídající termogram je ukázán na obr. 1.
Při analýze, která byla prováděna technikou rentgenové práškové difreakce za zařízení typu SIEMENS 500 TT za podmínek uvedených výše, produkt SR 57746 A, forma I získaný tímto způsobem přípravy vykazoval charakteristické linie (Braggovy úhly 2 Θ) při 9,8°, 14,7° a 20,7° (relativní intenzita 100).
Profil získaný rentgenovou práškovou difrakční technikou (difrakční úhly) při analýze produktu SR 57746 A, forma I získaného v rámci této přípravy je významnými liniemi, které jsou spolu s relativní intenzitou vyjádřenou jako procentuální podíl nej intenzivnější linie uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
SR 57746 A-forma I
Difrakční pásy (Braggovy úhly 2 Θ) Relativní intensita
9,798 23,44
14,758 79,68
15,174 45,73
16,584 49,31
16,922 34,30
17,458 35,91
17,814 21,48
18,403 32,33
20,741 100,00
21,367 29,91
22,310 28,98
24,482 22,75
24,768 67,67
25,644 40,18
28,803 39,03
Příklad 2
V kalorimetrickém reaktoru typu METTLER RC1, který byl vybaven rychloběžným míchadlem o průměru 8 centimetrů, byla při teplotě varu pod zpětným chladičem zahřívána směs obsahující
-10CZ 296689 B6 gramů surového l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(3-tnfluormethylfényl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu a 1 litr absolutního ethanolu, přičemž toto zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo prováděno tak dlouho, dokud nebylo rozpuštění produktu úplné. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu 10 °C při rychlosti ochlazování 80 °C/hodinu a při rychlosti míchání 500 otáček/minutu. Výsledný vysrážený produkt byl odfiltrován a vysušen přes noc za vakua při teplotě 45 °C.
Za těchto podmínek byla získána forma II l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-
1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu (SR 57746 A, forma II).
S pomocí techniky diferenciální rastrovací kalorimetrie bylo zjištěno, že produkt SR 57746 A, formy II vykazuje:
- teplotu přechodu mezi dvěma tuhými fázemi 153 až 155 °C; a hodnotu enthalpie tohoto přechodu 24,1 J/g.
Odpovídající termogram je ukázán na Obr. 2.
Při analýze, která byla prováděna technikou rentgenové práškové difřakce na zařízení typu SIEMENS 500 TT za podmínek uvedených výše, produkt SR 57746 A, forma II, získaný tímto způsobem přípravy vykazoval charakteristické linie (Braggovy úhly 2 Θ) při 14,3° (relativní intenzita 100), 19,2° a 20,5°.
Profil získaný rentgenovou práškovou difrakční technikou (difrakční úhly) při analýze produktu SR 57746 A, formy II získaného v rámci této přípravy je významnými liniemi, které jsou spolu s relativní intenzitou vyjádřenou jako procentuální podíl nej intenzivnější linie uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
SR 57746 A - forma II
Difrakční pásy (Braggovy úhly 2 Θ) Relativní intensita
14,348 100,00
16,300 21,68
16,748 57,51
17,209 68,98
19,173 34,10
20,147 37,38
20,493 28,52
20,832 33,62
24,332 37,28
24,902 24,57
25,237 41,71
25,817 24,57
-11 CZ 296689 B6
Příklad 3
Směs obsahující 2 gramy surového l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6tetrahydropyridinhydrochloridu a 50 mililitrů dimethylsulfoxidu byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud nebylo rozpuštění úplné, poté byla tato směs ponechána přes noc ke zchlazení a vytvořený krystalický produkt byl následně oddělen a vysušen přes noc za vakua při teplotě 45 °C.
Za těchto podmínek byla získána forma III l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-
1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu (SR 57746 A, forma III).
S pomocí techniky diferenciální skanovací kalorimetrie bylo zjištěno, že produkt SR 57746 A, forma III vykazuje:
- teplotu přechodu mezi dvěma tuhými fázemi 141 až 142 °C; a
- hodnotu enthalpie tohoto přechodu 17,6 J/g.
Odpovídající termogram je ukázán na Obr. 3.
Příklad 4
Směs obsahující 100 gramů surového l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridinhydrochloridu a 1 litr směsi ethanol/voda o poměru složek 90/10 byla za míchání zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud nebylo rozpuštění produktu úplné. Výsledný roztok byl ochlazen z teploty refluxu na teplotu 5 °C, při míchání prováděném s pomocí rychloběžného míchadla, které pracovalo při rychlosti 400 otáček/minutu a při rychlosti ochlazování 10 °C/minutu. Výsledný krystalický produkt byl následně odfiltrována a vysušen přes noc za vakua při teplotě 45 °C.
Za těchto podmínek byl získán l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid v podobě směsi formy I a formy III při poměru složek 65,7/34,3 (SR 57746 A, forma I/III).
S pomocí techniky diferenciální skanovací kalorimetrie bylo zjištěno, že produkt SR 57746 A, forma I/III vykazuje termogram ukázaný na obr. 4, který obsahuje pouze dva charakteristické píky odpovídající formě I a formě III.
Příklady 5 a 6
V těchto příkladech byl použit postup popsaný v příkladu 2, přičemž v rámci dvou různých příprav byly použity následující rychlosti ochlazování a rychlosti míchání.
- ochlazování při 100 °C/hodinu a míchání při 600 otáčkách/minutu (Příklad 5);
- ochlazování při 30 °C/hodinu a míchání při 300 otáčkách/minutu (Příklad 6).
Za těchto podmínek byl získán produkt SR 57746 A, forma II.
Bylo tedy zjištěno, že při práci v absolutním ethanolu při koncentraci 70 gramů/litr závisí produkce formy Π na rychlosti ochlazování a na rychlosti míchání v souladu s lineární rovnicí typu y - ax + b.
Pro získání formy II za těchto podmínek má tato rovnice následující tvar:
-12CZ 296689 B6
Rmax = 4,23. V + 170,51 kde symbol Rmax představuje rychlost míchání v otáčkách/minutu a symbol V představuje rychlost ochlazování ve °C/hodinu. Má-li tedy být získána forma II, rychlost míchání musí být pří dané rychlosti ochlazování menší než rychlost Rniax nebo rovna této rychlosti Rmax.
Příklad 7
Směr obsahující 15 gramů surového l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridinhydrochloridu a 1 litr směsi ethylacetát/voda o poměru složek 90/10 byla za míchání prováděného z pomocí rychloběžného míchadla o průměru 8 cm zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud nebylo rozpuštění produktu úplné. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu 5 °C při rychlosti ochlazování 60 °C/minutu a při míchání, jehož rychlost činila 150 otáček/minutu, a poté byl výsledný vysrážený produkt odfiltrován a vysušen za vakua, aby tak byl získán produkt SR 57746 A, forma II, který byl identický s produktem získaným podle příkladu 2.
Příklad 8 až 11
V rámci čtyř různých typů přípravy byl surový l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(3-trifluromethylfenyl)-
1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid při koncentraci 70 gramů/litr ve směsi ethylacetát/voda o poměru složek 92/8 (reakční objem 1,3 litru) zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem a reaktoru typu RC 1, který byl spřažen se zařízením pro monitorování částic typu PARTEC? 100 od společnosti LASANTEC a který byl vybaven rychloběžným míchadlem o průměru 8 centimetrů. Po úplném rozpouštění byl tento roztok za následujících podmínek:
- ochlazování při 100 °C/hodinu a míchání při 400 otáček/minutu (Příklad 8);
- ochlazování při 80 °C/hodinu a míchání při 300 otáček/minutu (Příkladu 9);
- ochlazování při 50 °C/hodinu a míchání při 200 otáček/minutu (Příklad 10);
- ochlazování při 30 °C/hodinu a míchání při 100 otáčkách/minutu (Příklad 11).
Za těchto podmínek byl získán produkt SR 57746 A, forma II.
Bylo tedy zjištěno, že při práci ve směsi ethylacetát/voda o poměru složek 92/8 a při koncentraci 70 gramů/litr závisí produkce formy II na rychlosti ochlazování a na rychlosti míchání v souladu s následující lineární rovnicí:
Rmax = 4,14 .V- 18,9 kde symbol Rmax představuje rychlost míchání v otáčkách/minutu a symbol V představuje rychlost ochlazování v °C/hodinu.
Má-li tedy být získána forma II, rychlost míchání musí být při dané rychlosti ochlazování menší než rychlost Rmax nebo rovna této rychlosti Rmax.
Příklad 12
Surový l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid byl při koncentraci 60,6 gramů/litr ve směsi aceton/voda o poměru složek 90/10 zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem za míchání tak dlouho, dokud nebylo rozpuštění úplné. Následně bylo postu popsáno podle postupu popsaného v příkladu 4, aby tak byl získán produkt SR 57746 A, směsná forma I/III o poměru složek 80/20.
-13 CZ 296689 B6
Příklad 13
Surový l-[2-(naftyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid při koncentraci 100 gramů/litr byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem za míchání v methanolu tak dlouho, dokud nebylo rozpuštění úplné. Následně bylo postupováno podle postupu popsaného v příkladu 4, aby tak byl získán produkt SR 57746 A, směsná forma I/III o poměru složek 80/20, která byla identická s produktem získaným v příkladu 12.
Příklad 14
Surový l-[2-(2-naftyl)ethyl]^l-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid byl při koncentraci 100 gramů/litr ve směsi ethanol/voda o poměru složek 70/30 zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem za míchání tak dlouho, dokud nebylo rozpuštění úplné. Následně bylo postupováno podle způsobu popsaného v příkladu 4, aby tak byl získán produkt SR 57746 A, směsná forma I/III o poměru složek 65,7/34,3, který byl identický s produktem získaným v příkladu 4.
Příklad 15 kilogramů produktu SR 57746 A, směsné formy I/III popsané v příkladu 4 bylo přivedeno do mikronizační komoiy (průměr 200 mililitrů) mikronizéru typu ALPIEN 200 AS při rychlosti kilogramů/hodinu a při pracovním tlaku 6,5 bar (650 000 Pa) a takto mikronizovaný produkt byl oddělen s pomocí filtračního pytle. Tímto způsobem byl získán mikronizovaný produkt SR 57746 A, směsná forma I/III s distribucí velikosti částic, při které všechny částice vykazovaly velikost menší než 20 mikrometrů a 85 % částic vykazovalo velikost menší než 10 mikrometrů.
Analýza výsledného produktu provedená technikou diferenciální skanovací kalometrie ukázala, že přechodové teploty nebyly ovlivněny mikronizací. Těmito přechody byly přechody typu tuhá fáze-tuhá fáze. Před roztavením, které začínalo při teplotě 250 °C, podléhal produkt SR 57746 A degradaci.
Příklad 16
Farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní látku mikronizovaný produkt SR 57746 A, směsnou formu I/III získaný podle výše popsaného příkladu 15:
aktivní látka 2,192 mg kukuřičný škrob 141,218 mg bezvodý koloidní oxid křemičitý 0,200 mg stearát hořčíku 0,400 mg.
Tato aktivní látka byla vytříděna při velikosti 0,2 mm a poté předmíchána s nosičovým materiálem. Takto vytvořená směs byla vytříděna při velikosti 0,315 mm, znovu smíchána a poté opět vytříděna při velikosti 0,315 mm. Následně po konečném míchání byla tato kombinace přivedena do želatinových tobolek č. 3 v množství 170 miligramů kompozice obsahující množství mikronizovaného produktu SR 57746 A, směsnou formu I/III, které odpovídalo 2 miligramům l—[2—(2— naftyl)ethyl]^l-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinové báze.

Claims (11)

1. Způsob krystalizace l-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-tnfluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně:
(a) refluxování l-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu ve směsi ethanol/voda v poměru 95/5 až 70/30 dokud je rozpuštění úplné, (b) ochlazení výsledného roztoku na teplotu v rozmezí od -10 do +10 °C za použití teplotního gradientu 5 až 30 °C za hodinu a rychlostí míchání 0 až 600 otáček za minutu, a (c) izolování směsi formy I/forma III l-[2-(naft-2-yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-
1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, u které se poměr složek pohybuje v rozmezí od 80/20 do 60/40, a případě mikronizace této směsi.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve stupni (a) je použita směs ethanol/voda, u které zastoupení složek činí 90/10, stupeň (b) je proveden ochlazením výsledného roztoku na teplotu 5 °C při teplotním gradientu pohybujícím se v rozmezí od 10 °C/hodinu do 20 °C/hodinu a při rychlosti míchání pohybující se v rozmezí od 200 otáček/minutu do 400 otáček/minutu a v rámci stupně (c) je poté izolována směs forma I/forma III l-[2-(naft-2yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, u které se poměr složek pohybuje v rozmezí od 70/30 do 65/35.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že v rámci stupně (b) teplotní gradient činí 10 °C/hodinu a rychlosti míchání činí 400 otáček/minutu a v rámci stupně (c) je poté izolována směs forma I/forma III l-[2-(naft-2-yl)ethyl]—4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridinhydrochloridu, u které poměr složek činí 66/34.
4. Způsob podle jednoho znároků laž3, vyznačující se tím, že je použito lopatkové míchadlo.
5. Směs formy I a formy III l-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4—(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochloridu, vyznačující se tím, že poměr forma I/forma III je v rozmezí od 80/20 do 60/40, přičemž forma I vykazuje:
- teplotu přechodu pevná fáze-pevná fáze 148,4 °C ± 1,6 °C;
- hodnotu entalpie tohoto přechodu 26,4 J/g ± 1,1 J/g, a
- rentgenový práškový difrakční diagram vykazuje charakteristické linie (Braggovy úhly 2 Θ) při:
- 9,9° ± 0,3°
- 14,8° ±0,3°
- 20,8° ± 0,3 (intenzita 100);
a forma III vykazuje:
- teplotu přechodu pevná fáze-pevná fáze 141 °C + 2 °C; a
- hodnotu entalpie tohoto přechodu 17,6 J/g ± 0,5 J/g.
6. Směs podle nároku 5, vyznačující se tím, že poměr forma I/forma III se pohybuje v rozmezí od 70/30 do 65/35.
7. Směs podle nároku 6, vyznačující se tím, že poměr forma I/forma II je asi 66/34.
-15CZ 296689 B6
8. Směs podle jednoho z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že velikost částic ve směsi je menší než 50 pm.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní látku
5 l-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid ve formě krystalické směsi forma I/forma III podle některé znároků 5 až 8.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že jev jednotkové dávkové formě, přičemž velikost částic ve směsi forma I/forma III je menší než 50pm.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vy z n a č uj í c í se tím, že každá jednotková dávka obsahuje množství mikronizované aktivní látky, která odpovídá dávce vybrané z množství 0,5 miligramu, 1 miligram, 1,5 miligramu, 2 miligramy, 2,5 miligramu nebo 3 miligramy, počítáno jako volná báze.
CZ0229299A 1996-12-23 1997-12-23 Zpusob krystalizace 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, smes formy I a formy III 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinchloridu a farmaceutický prostredek obsahu CZ296689B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615904A FR2757543B1 (fr) 1996-12-23 1996-12-23 Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ229299A3 CZ229299A3 (cs) 1999-09-15
CZ296689B6 true CZ296689B6 (cs) 2006-05-17

Family

ID=9499043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0229299A CZ296689B6 (cs) 1996-12-23 1997-12-23 Zpusob krystalizace 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, smes formy I a formy III 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinchloridu a farmaceutický prostredek obsahu

Country Status (38)

Country Link
EP (1) EP0950050B1 (cs)
JP (2) JP4499188B2 (cs)
KR (1) KR100586670B1 (cs)
CN (1) CN1129580C (cs)
AR (1) AR009672A1 (cs)
AT (1) ATE307802T1 (cs)
AU (1) AU736697B2 (cs)
BR (1) BR9714081A (cs)
CA (1) CA2275596C (cs)
CO (1) CO5070688A1 (cs)
CZ (1) CZ296689B6 (cs)
DE (1) DE69734460T2 (cs)
DK (1) DK0950050T3 (cs)
DZ (1) DZ2383A1 (cs)
EE (1) EE04188B1 (cs)
EG (1) EG21567A (cs)
ES (1) ES2251038T3 (cs)
FR (1) FR2757543B1 (cs)
HR (1) HRP970699B1 (cs)
HU (1) HU227425B1 (cs)
IL (1) IL129938A (cs)
IN (1) IN186976B (cs)
IS (1) IS2357B (cs)
MY (1) MY118015A (cs)
NO (1) NO312364B1 (cs)
NZ (1) NZ336130A (cs)
PL (1) PL190494B1 (cs)
RS (1) RS49882B (cs)
RU (1) RU2192416C2 (cs)
SA (1) SA98180971B1 (cs)
SI (1) SI0950050T1 (cs)
SK (1) SK285088B6 (cs)
TR (1) TR199901363T2 (cs)
TW (1) TW518322B (cs)
UA (1) UA60324C2 (cs)
UY (1) UY24825A1 (cs)
WO (1) WO1998028271A1 (cs)
ZA (1) ZA9711576B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2757543B1 (fr) * 1996-12-23 1999-04-02 Sanofi Sa Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues
FR2782082B3 (fr) * 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US10307506B2 (en) 2010-03-12 2019-06-04 Nippon Shokubai Co., Ltd. Process for producing water-absorbing resin
JP5870183B2 (ja) * 2011-04-15 2016-02-24 エムキュア ファーマシューティカルズ リミテッド リルピビリン中間体の合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2531707A1 (fr) * 1982-08-16 1984-02-17 Midy Spa Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques
FR2757543B1 (fr) * 1996-12-23 1999-04-02 Sanofi Sa Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues

Also Published As

Publication number Publication date
NZ336130A (en) 2001-01-26
RU2192416C2 (ru) 2002-11-10
UA60324C2 (uk) 2003-10-15
EE9900264A (et) 2000-02-15
YU28999A (sh) 2003-01-31
DE69734460T2 (de) 2006-07-06
EP0950050A1 (fr) 1999-10-20
EP0950050B1 (fr) 2005-10-26
IS2357B (is) 2008-04-15
AR009672A1 (es) 2000-04-26
TW518322B (en) 2003-01-21
JP2009197022A (ja) 2009-09-03
ES2251038T3 (es) 2006-04-16
SI0950050T1 (sl) 2006-04-30
HRP970699A2 (en) 1998-10-31
HK1024002A1 (en) 2000-09-29
PL334256A1 (en) 2000-02-14
WO1998028271A1 (fr) 1998-07-02
MY118015A (en) 2004-08-30
NO312364B1 (no) 2002-04-29
PL190494B1 (pl) 2005-12-30
ZA9711576B (en) 1998-06-25
EG21567A (en) 2001-12-31
FR2757543B1 (fr) 1999-04-02
HUP0001387A3 (en) 2002-03-28
CO5070688A1 (es) 2001-08-28
DE69734460D1 (de) 2005-12-01
NO993076L (no) 1999-06-22
TR199901363T2 (xx) 1999-08-23
IL129938A (en) 2004-06-20
BR9714081A (pt) 2000-05-09
AU736697B2 (en) 2001-08-02
UY24825A1 (es) 1998-04-21
HRP970699B1 (en) 2007-03-31
HUP0001387A2 (hu) 2000-09-28
FR2757543A1 (fr) 1998-06-26
JP4499188B2 (ja) 2010-07-07
SK285088B6 (sk) 2006-06-01
EE04188B1 (et) 2003-12-15
IN186976B (cs) 2001-12-22
JP2001507012A (ja) 2001-05-29
DZ2383A1 (fr) 2002-12-28
CA2275596C (en) 2005-10-11
HU227425B1 (en) 2011-05-30
CN1129580C (zh) 2003-12-03
CA2275596A1 (en) 1998-07-02
KR100586670B1 (ko) 2006-06-07
KR20000069504A (ko) 2000-11-25
NO993076D0 (no) 1999-06-22
SA98180971B1 (ar) 2006-09-13
IL129938A0 (en) 2000-02-29
SK82899A3 (en) 1999-12-10
ATE307802T1 (de) 2005-11-15
AU5668498A (en) 1998-07-17
IS5076A (is) 1999-06-10
RS49882B (sr) 2008-08-07
CZ229299A3 (cs) 1999-09-15
DK0950050T3 (da) 2006-01-23
CN1241180A (zh) 2000-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2350956C (en) New crystals of celecoxib
JPS63215664A (ja) O‐置換テトラヒドロピリジンオキシムコリン作動剤
EP1505066A1 (en) Polymorph of acid 4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazole-2-il]-1-piperidinyl]ethyl]-alpha, alpha-dimethyl-benzeneacetic
CZ296689B6 (cs) Zpusob krystalizace 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, smes formy I a formy III 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinchloridu a farmaceutický prostredek obsahu
SK135195A3 (en) Crystaline spirostalnylglycosidal, its monohydrate pharmaceutical agent on its base and method of production of crystaline steroid glycoside
HUT59391A (en) Process for producing 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinoline-6-yl)-2-/4-(2-phenylethyl)-piperidin-1-yl/ethanol and -ethanone, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US6489334B2 (en) Method for the crystallization of a tetrahydropyridin derivative and resulting crystalline forms
WO2006090263A1 (en) Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions
US20020193386A1 (en) Polymorphic form of 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-alpha]pyrimidin-4-one and formulations thereof
MXPA99005620A (en) Method for the crystallisation of a tetrahydopyridin derivative and resulting crystalline forms
RU2193031C2 (ru) Форма гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде микрочастиц, фармацевтическая композиция на ее основе
US20030191141A1 (en) Polymorphic form of 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-alpha]pyrimidin-4-one and formulations thereof
US20030191140A1 (en) Polymorphic form of 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-alpha]pyrimidin-4-one and formulations thereof
MXPA99005621A (en) Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative
WO2003042161A1 (en) Venlafaxine hydrochloride polymorphs
HRP970701A2 (en) Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative
CZ20003722A3 (cs) Maleat paroxetinu
EP1149080A2 (en) Crystalline form of benzoquinoline-3-one derivative as inhibitor of 5-alpha reductase
MXPA00009884A (en) Paroxetine maleate

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111223