RS49882B

RS49882B - Postupak kristalizacije derivata tetrahidropiridina i dobijeni kristalni oblici

Info

Publication number: RS49882B
Application number: YUP-289/99A
Authority: RS
Inventors: Antoine CARON; Bruno FRANC; Olivier MONNIER
Original assignee: Sanofi-Aventis,
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1997-12-23
Publication date: 2008-08-07
Also published as: IL129938A0; NO993076D0; EP0950050B1; HUP0001387A2; PL334256A1; NZ336130A; RU2192416C2; TW518322B; ES2251038T3; CZ296689B6; NO993076L; IL129938A; KR100586670B1; SI0950050T1; SA98180971B1; HRP970699B1; CA2275596A1; CN1129580C; SK82899A3; AU736697B2

Abstract

1. Postupak za kristalizaciju 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluometilfenil)-1 ,2,3,6- tetrahidropiridin hidrohlorida (SR 57746A), naznačen time, što: (a) se jedinjenje SR57746A zageva refluksovanjem u smeši etanol/voda 95/5 do 70/30, do potpunog rastvaranja, (b) dobijeni rastvor se hladi temperaturnim gradijentom od 5 do 30o C na sat i pri brzini mešalice od 0 do 600 rpm, i (c) izoluje se smeša oblik I/oblik III jedinjenja 1-[2-(naft-2-i1)etil]-4-(3trifluorometilfenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida u odnosu od 80/20 do 60/40.

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za kristalizacije derivata tetrahidropiridina, na nove kristalne oblike ovako dobijene i na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži dati derivat tetrahidropiridina u datom kristalnom obliku kao aktivnu supstancu.

Predmetni pronalazak se, tačnije, odnosi na postupak kristalizacije 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometiIfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida, na tri kristalna oblika tog proizvoda, na određenu smešu dva od tih triju oblika i na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedan od tih oblika ili smešu dva pomenuta oblika.

1-[2-(natf-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3)6-tetrahidropiriđ, u daljem tekstu naznačen kao SR 57746, i njegove farmaceutski prihvatljive soli prvi put su opisani u EP0101381 kao anoreksigena sredstva, zatim kao antianksiodepresanti (US5026716), kao antikonstipacijska sredstva (US5109005), neurotrofilna sredstva (US5270320), inhibitori slobodnih radikala (US5292745) i kao kardioprotektivna sredstva (US5378709).

EP0101381 opisuje SR 57746 u vidu hidrohlorida, u daljem tekstu SR 57746A, i ova soje upotrebljena u predkliničkim i kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima. Prema tom dokumentu, SR 57746Aje izdvojen kristalisanjem iz etanola, posebno apsolutnog etanola.

Kod predkliničkih ispitivanjam posebno u životinjskoj farmakologiji i kod toksikoloških ispitivanja, SR 57746 A je pokazao konstantnu aktivnost i svojstva. Isto tako su farmakokinetička ispitivanja na životinjama dala konstantne i ponovljive (reproducibilrte) rezultate.

Nasuprot tome, kod kliničkih ispitivanja izvedenim na zdravim dobrovoljcima (Faza I),

SR 57746A je pokazao veliku varijabilnost koncentracije u plazmi i u po pitanju farmakodinamičkih delovanja aktivne supstance.

Kod prvih kliničkih ispitivanja na pacijentima koji pate od veoma ozbiljnih bolesti, posebno amiotrofne lateralne skleroze, doza SR 57746A bila je veoma mala, oko 2 mg/dan, pri toj dozi proizvod je obećavao povoljne rezultate (W.G. Bradlev, rad pod naslovom "New drugs for amvotrophic lateral sclerosis", American Academv of Neurologv meeting, 23-30 mart 1996, strane 240-23/240-28).

Dalje je utvrđeno da pripremanje većih količina SR 57746A postupkom izdvajanja opisanim u EP0101381 ne daje dobro iskorištenje proizvoda sa konstantnim karakteristikama koje bi omogućile prevazilaženje nedostataka uočenih u Fazi I kliničkih ispitivanja.

Posebno je utvrđeno da se SR 57746A, dobijen postupkom izdvajanja opisanim u EP0101381, sastoji od kristala čija veličina nije konstantna, a posebno je veća od 150 um, tačnije, najmanje 75% kristala ona iznosi 150-600 um.

Pored toga, utvrđeno je da se SR 57746A dobijen postupkom opisanim u EP0101381 sastoji od najmanje 3 različita oblika, što se može pokazati diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom.

Konačno, utvrđeno je da nisu konstantni odnosi različitih oblika u različitim proizvedenim količinama SR 57746, što otežava kontrolu karakteristika polaznog materijala za proizvodnju farmaceutskih kompozicija.

Utvrđeno je da se izvođenjem kristalizacije SR 57746A pod pogodnim i konstantnim uslovima što se tiče rastvarača, brzine mešanja i brzine hlađenja, može izdvojiti jedinjenje u tri različita kristalna oblika ili kao smeša dva od ova tri oblika u nepromenjivom i ponovljivom odnosu.

Tačnije, utvrđeno je da:

- oblik I jedinjenja SR 57746 se dobija hlađenjem rastvora SR 57746A u smeši etanola i koncentrovane hlorovodonične kiseline bez mešanja, - oblik II jedinjenja SR 57746A se dobija hlađenjem rastvora SR 57746A u apsolutnom etanolu ili u smeši etil acetata i vode pod kontrolisanim uslovima

brzine hlađenja i brzine mešalice,

- oblik III jedinjenja SR 57746A se dobija hlađenjem rastvora SR 57746A u dimetil sulfoksidu, i - smeša oblika I i oblika III u nepromenjivim i ponovljivim odnosima dobija se hlađenjem rastvora SR 57746A u smeši etanola i vode.

Takođe je utvrđeno da se ovi novi kristalni oblici, sami po sebi, ili u određenim smešama dva od ovih oblika, apsorbuju ravnomerno i ponovljivo i olakšavaju određivanje optimalnih doza aktivne supstance. Pored tog, poboljšanja farmakokinetičkih i farmakodinamičkih svojstava, mogućnost kontrolisanja ponovljivosti kompozicije SR 57746A u kristalnom obliku veoma su korisna pa sve do onih koja se odnose na tržišne vrednosti leka.

Najzad, utvrđeno je da, ako se novi kristalni oblici ili smeše dva pomenuta oblika sastoje od veoma malih kristala, posebno mikronizovanih kristala, delovanje aktivne supstance znatno rate, a njena apsorpcija je ujednačena i konstantna, što omogućava administraciju malih doza sa veoma dobrim terapeutskim odgovorom uz istovremeno potpunu kontrolu nad mogućim sporednim efektima.

Priložene slike prikazuju termograme koji su dobijeni isptitvanjem oblika I, oblika II, oblika III i smeše oblika I i oblika III u odnosu 65,7/34.3, diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom.

Slika 1 Prikazuje termogram oblika I SR 57746A, pripremljenog prema Primeru 1,

pri čemu je dati termogram dobijen diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom na 50°C do 180°C. Ovaj termogram pokazuje temperaturu prelaza čvrsto-čvrsto od 148° -149°.

Slika 2 Prikazuje termogram oblika II SR 57746A, pripremljenog prema Primeru 2, pri čemu je dati termogram dobijen diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom na 50°C do 180°C. Ovaj termogram pokazuje temperaturu prelaza čvrsto-čvrsto od 153° -155°

Slika 3 Prikazuje termogram oblika III SR 57746A, pripremljenog prema Primeru 3,

pri čemu je dati termogram dobijen diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom na 50°C do 180°C. Ovaj termogram pokazuje temperaturu prelaza Čvrsto-čvrsto od 141°-142°.

Slika 4 Prikazuje termogram smeše oblika I i oblika III SR 57746A, pripremljenog prema Primeru 4, pri čemu je dati termogram dobijen diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom na 50°C do 180°C. Ovaj termogram pokazuje temperature prelaza čvrsto-čvrsto od oba oblika.

Tako je, prema jednom aspektu, predmetni pronalazak odnosi na postupak kristalizacije 1 -

[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida, pri čemu je

a) dato jedinjenje zagrevanjem rastvoreno u rastvaraču odabranom od alkanola koji imaju 1 do 3 ugljenikova atoma, ketona koji imaju 3 do 6 ugljenikovih atoma,

dimetil sulfoksida i etil acetata, pri čemu odabran rastvarač po potrebi sadrži od 5

do 30 zapreminskih % vode ili vodene hlorovodonične kiseline,

b) dobijeni je rastvor ohlađen na -10/+10°C brzinom od 3 do 100°C/h, uz mešanje brzinom od 0 do 600 rpm,

c) dobijeni proizvod se izdvaja i po potrebi mikronizuje.

Postupak predmetnog pronalaska izvodi se u skladu sa uobičajenim postupcima

kristalizacije, ali vrsta rastvarača, brzina hlađenja, odsutstvo ili prisustvo vode i brzina mešalice čine bitne parametre za ponovljivo pripremanje jednog kristalnog oblika, a ne nekog drugog ili za ponovljivo pripremanje smeše dva oblika u nepromenjivim (fiksnim) odnosima.

U koraku (a) jedinjenje 1-[2-(naft-2-ii)etil]-4-{3-trifiuorometiIfenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin hidrohlorid, na primer sirov proizvod dobijen postupkom opisanim u EP0101381, se zagreva, poželjno na temperaturu refluksovanja u izabranom rastvaraču, po potrebi u prisustvu vode.

Prisustvo vode može biti korisno za potpuno rastvaranje SR 57746A. Tako se, na primer, u metanolu i etanolu proizvod potpuno rastvara pri jednoj prihvatljivoj koncentraciji (na primer 15-150 g/l), dok se pri istim koncentracijama ne rastvara potpuno u acetonu, metil etil ketonu, izopropanolu ili etil acetatu. U te rastvarače je dovoljno dodati 5 do 30% vode da bi se ostvarilo potpuno rastvaranje na temperaturi refluksovanja. Ipak, procenat vode ne srne biti suviše velik kako bi se izbeglo preterano rastvaranje i gubitak krajnjeg proizvoda.

Prema jednoj pogodnoj proceduri, upotrebljeni rastvarao se bira od sledećih smeša (v/v): 100/0 do 70/30 metanol/voda, 100/0 do 70/30 etanol/voda, 95/5 do 70/30 aceton/voda, 95/5 do 80/20 metil etil keton/voda i 95/5 do 70/30 etil acetat/voda i dimetil sulfoksid.

Kao što je napred pomenuto, koncentracija SR 57746A u izabranom rastvaraču zavisi od rastvorljivosti. Rastvorljivost se kreće u opsegu od 15 -100 g/l za smeše etil acetata i vode do 150 - 300 g/l za smeše etanola i vode.

SR 57746A se pogodno rastvara u koncentraciji od 5 -150 g/l, poželjno 100 - 150 g/l u smeši od oko 90/10 etanol i vode ili metanola, od 60 g/l usmeši od približno 90/10 acetona i vode, od 100 - 125 g/l u smeši od približno 95/15 metil etil ketaona i vode, ili od oko 15 g/l u smeši od približno 90/10 etil acetata i vode. Pod ovim uslovima rastvaranje je potpuno u rastvaraču pod refluksom.

U koraku (b) dobijeni rastvor se hladi, po potrebi uz mešanje. Brzina hlađenja se prati, a ukoliko se koristi mešalica, prati se i brzina mešalice, jer stvaranje pogodnog kristalnog oblika u velikoj meri zavisi od ova dva parametra.

Ako se kristalizacija odvija uz mešanje, poželjno je da se korisiti mešalica sa lopaticama (takođe poznata i kao turbinska (propelerska) mešalica) d bi se omogućilo kružno kretanje tečnost, pri čemu prečnik okretanja mešalice treba da bude između 4/5 i 2/5 prečnika

upotrebljenog reaktora.

Brzina hlađenja se reguliše temperaturnim gradijentom koji može biti u opsegu od 100 do 3°C na sat.

Proizvodnja određenog kristalnog oblika, umesto smeše dva oblika u određenom odnosu za dati rastvarao, zavisi istovremeno od oba pomenuta parametra, pri čemu se podrazumeva da se brzina mešanja menja u neposrednoj funkciji brzine hlađenja.

U koraku (c) se ovako kristalisan proizvod izdvaja konvencionalnim tehnikama i po potrebi mikronizuje.

Izdvajanje proizvoda može zahtevati, na primer, sušenje dobijenog jedinjenja. Pokazalo se da korak sušenja, bilo da se odvija u nekoj peći, bilo u sušnici uz mešanje, ne menja kristalne strukture dobijene na kraju kristalizacije.

Biranjem odgovarajućih uslova za stupnjeve (a) i (b), mogu se u koraku (c) izdvojiti četiri različite vrste SR 57746 A, i to oblik I, oblik II, oblik III ili smeša oblika l/III, pri čemu se bitne karakteristike ovih vrsta mogu odrediti diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom (DSC).

Pomoću termograma dobijenih PERKIN-ELMER kalorimetrom pod tačno definisanim uslovima, dobija se:

temperatura prelaza čvrsto-čvrsto, i

entalpija prelaza.

Diferencijalna skanirajuća kalorimetrija urađena je PERKIN-ELMER DSC7 aparatom, koji je kaiibrisan (baždaren) u odnosu na fuzione endoterme indijuma ili olova i cikloheksana. Analiza je vršena sa 3 do 6 mg proizvoda u aluminijumskoj posudici sa deformisanjem pričvršćenim i probušenim poklopcem, u temperaturnom opsegu od 50 do 180°C, pri brzini zagrevanja od 10°C u minutu, u atmosferim azota.

Temperatura prelaza čvrsto-čvrsto i entalpija prelaza predstavljaju bitne karakteristike koje su same po sebi dovoljne za identifikaciju svakog kristalnog oblikg ili smeše ovih oblika. Ovi oblici se takođe mogu analizirati rendgenskom difrakcionom analizom metodom praha. Profil redgenske difrakcije praha (Bragg-ovi uglovi difrakcije 20) određen je SIEMENS 500 TT difraktometrom, sa generatorom od 40 kV, zadnjim monohromatorom, izvorom Cu k x 1 i silikonskim držačem, u opsegu skaniranja od 4° do 40° pri brzini od 1° u minutu.

Kod pogodnog postupka, korak (a) se izvodi refluksovanjem SR 57746A u 95/5 do 70/30 smeši etanola i hlorovodonične kiseline do potpunog rastvaranja, a korak (b) se izvodi hlađenjem dobijenog rastvora do oko 4°C sa temperaturnim gradijentom od 3 do 100°C na sat, bez mešanja. Ovom pogodnom procedurom u koraku (c) izdvojen je kristalni oblik SR 57746 A koji se kasnije naziva "oblik I", a analiza je pokazala da ima temperaturu prelaza čvrsto-čvrsto od 148,4±1,6°C, i

entalpiju prelaza od 26,4 ±1.1 J/g.

Oblik I SR 57746 A, koji ima napred navedene karakteristike, čini sledeći aspekt predmetnog pronalaska.

Ovaj novi kristalni oblik takođe je analiziran rendgenskom difrakcionom analizom metodom praha. Kvalitativnim proučavanjem slika difrakcije omogućila je da se utvrdi da oblik I ima karakteristične pikove (29) u: 9,9 ± 0,3°

14,8 ± 0,3°

20,8 ±0,3° {intenzitet: 100).

Oblik I se takođe dobija ako se rastvor u koraku (b) hladi tako da se ostavi da stoji 8-15 h na 0 - 5°C, opet bez mešanja.

Kod drugog pogodnog postupka, korak (a) se izvodi refluksovanjem u apsolutnom etanolu ili smeši 95/5 do 75/15 etil acetata i vode sve do potpunog rastvaranja, pri čemu se u tom rastvoru SR 57746A nalazi u koncentraciji od 10 - 80 g/l, poželjno 70 g/l, u smeši etil acetata i vode, ili 5 -150 g/l u apsolutnom etanolu.

Kod ovog pogodnog psotupka, korak (b) se izvodi hlađenjem od temperature refluksovanja do oko 5°C sa temperaturnim gradijentom od 100 do 30°C na sat i brzinom

mešalice od 100 do 600 obrataja u minuti (rpm).

Na taj način je u koraku (c) izdvojen drugi kristalni oblik, nazvan "oblik II", a analiza je pokazala da

ima temperaturu prelaza čvrsto-čvrsto od 153,9 ±1,1 °C, i

entalpiju prelaza od 24,1 ± 1,01 J/g.

Oblik II od SR 57746A, koji ima napred navedene karakteristike, čini sledeći aspekt predmetnog pronalaska.

Ovaj novi kristalni oblik takođe je analiziran rendgenskom difrakcionom analizom metodom praha. Kvalitativno ispitivanja difrakcionih slika omogućila je da se utvrdi da oblik II ima karakteristične pikove (28) na:

14,5 ±0,3° (intenzitet: 100)

19,3 ±0, 3°

20,4 ±0,3°.

Prema sledećem pogodnom postupku, korak (a) se izvodi refluksovanjem SR 57746 A u dimetil sulfoksidu sve do potpunog rastvaranja, a korak (b) se izvodi hlađenjem dobijenog rastvora, temperaturskim gradijentom od 3 do 100°C na sat i brzinom mešalice od 0 do 600 rpm.

Na taj način je u koraku (c) izdvojen drugi kristalni oblik, nazvan "oblik III", a analiza je pokazala da ima:

- temperaturu prelaza čvrsto-čvrsto od 141±2°C, i

entalpiju prelaza od 17,6 ± 0.5 J/g.

Oblik III od SR 57746 A, koji ima napred navedene karakteristike, predstavlja sledeći aspekt predmetnog pronalaska.

Kod druge pogodne procedure, korak (a) se izvodi zagrevanjem SR 57746 A u 95/5 do 70/30, odnosno 90/10 do 85/15 smeši etanola i vode sve do potpunog rastvaranja, a korak (b) se vrši hlađenjem temperaturskim gradijentom od 5 do 30°C na sat, pogodno na 5°C sa temperaturskim gradijentom od 10 do 20°C na sat, poželjno 10°C na sat, i brzinom mešalice od 0 do 600 rpm , pogodno 200 do 400 rpm , i poželjno 400 rpm .

Neočekivano je utvrđeno da se u koraku (c). ponovljivo izdvaja smeša oblika I i oblika III u masenim odnosima od 80/20 do 60/40, poželjno 70/30 do 65/35, a još bolje oko 66/34. a kako je pokazano diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom

Ta smeša se sastoji od čestica prečnika ispod 150 um.

Oblici I, II i III SR 57746A i smeša oblika I i III mogu se mikronizirati, kako bi se dobila farmaceutska aktivna supstanca veličine čestica ispod 50 jxm, bolje ispod 30 um, a još bolje daje bar 80% čestica ispod 10 um.

Mikronizacija se može vršiti u nekom konvencionalnom uređaju za dobijanje mikrokristala veličine ispod 50 un na primer u ALPINE 200 AS uređaju za mikronizaciju, pri čemu se SR 57746 A stavi u komoru za mikronizaciju (prečnika 200 mm) brzinom od 15 do 50 kg/h i pri radnom pritisku od 1 do 6,5 bara, a proizvod se skuplja u filter vrećici.

Isitnjeni, ili mikronizovani, oblici I, II i III jedinjenja SR 57746 A i mikronizovane smeše oblika I i III u odnosima od 80/20 do 60/60, odnosno 70/30 do 65/35, još bolje oko 66/34, čine posebno pogodan aspekt ovog pronalaska.

Mogućnost dobijanja tačno definisanih oblika SR 57746A ili nepromenjivih smeša oblika I i oblika III, omogućuje pripremanje farmaceutskih kompozicija koje imaju konstantan i ponovljiv sastav.

Pored toga, pripremanje proizvoda koji ima finu raspodelu veličine čestica, na primer mikronizacijam, omogućuje, uz konstantno delovanje, bitno smanje efektivnih doza za postizanje istih terapeutskih rezultata.

Tačnije, pokazalo se da mikrokristalni oblik ne samo da omogućuje smanjenje količine doziranja u farmaceutskim kompozicijama, već posebno omogućuje da se ostvari ravnomerna oralna apsorpcija i tako obezbedi konstantan terapeutski odgovor kod svakog

pacijenta, bilo da dobija proizvod na prazan stomak ili sa obrokom.

Studija koja se odnosi na određivanjetn vitroapsorpcije SR 57746A u vidu mikronizovane smeše oblika l/III izvedena je primenom jednoslojnog modela CACO-2. To ispitivanje, koje se široko koristi kao model za predviđanje intestinalnd epitelnd apsorpcije leka (P. Artusson, Crit. Rev. Thet. Drug, 1991, 8: 305-330), omogućuje da se pokaže značajna razlika u pogledu rastvaranja i permeabilnosti između SR 57746A kao mikronizovane smeše oblika l/III i SR 57746 A dobijenog prema EP 0 101 381.

Rezultati pokazuju da se u upotrebljenom medijumu (Hanks-ov rastvor dopunjen sa 10% rastorom fetalnog telećeg seruma i tauroholinske kiseline) odnosi rastvaranja i permeabilnosti bitno razlikuju za SR 57746 A kao mikronizovanu smešu oblika l/III i u poređenju sa SR 57746A dobijenim dobijen prema EP 0 101 381. Dalje, pokazano je da su rastvaranje i permeabilnost standardizovani, tj. učinjeni uniformnim, posle mikronizacije.

Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao aktivnu supstancu 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid u po potrebi mikronizovanom kristalnom obliku biranom od oblika I, oblika II i oblika III kako su napred definisani i smeše oblika I i oblika III u odnosima od 80/20 do 60/40, bolje 70/30 do 65/35, najbolje oko 66/34.

Kristalni oblici prema pronalasku se mogu adminsitrirati oralno, parenteralno, sublingvalno ili transdermalno. Količina aktivne supstance koja se može propisati zavisi od prirode i težine oboljenja koje se leči i od telesne težine pacijenata. Nezavisno od toga, količina aktivne supstance koja se nalazi u jedinici doziranja može ići sve do 10 mg (računato kao slobodna baza), a za nemikronizovan proizvod može biti od 0,1 do 5 mg, pogodno od 0,5 do 3 mg, a poželjno 2 mg (računato kao slobodna baza) za mikronizovan proizvod. Preporučljive jedinične doze obično sadrže 0,5, 1, 1,5, 2, 2,3 ili 3 mg mikronizovanog proizvoda (računato kao slobodna baza).

Ove jedinične doze se normalno administriraju jednom ili više puta na dan, na primer jednom ili dvaput dnevno, pri čemu će se ukupna doza kod čoveka menjati između 0,5 i 20 mg na dan, pogodno između 1 i 10 mg na dan (računato kao slobodna baza), za nemikronizovan proizvod, i između 0,2 i 10 mg na dan, pogodno između 1 i 6 mg na dan (računato kao slobodna baza) za mikronizovan proizvod.

U jediničnim oblicima farmaceutskih kompozicija prema predmetnom pronalasku, aktivna supstanca se administrira životinjama i ljudima, preporučljivo kao smeša sa konvencionalnim farmaceutskim nosačima, za lečenje oboljenja posebno ukazanim u patentima US 5 026 716, US 5 109 005, US 5 270 320, US 5 292 745 i US 5 378 709, a posebno za lečenje neurodegeneracije, naročito amiotrofne lateralne skleroze. Odgovarajući jedinični oblici administracije poželjno obuhvataju oralne oblike kao što su tablete, koje mogu biti deljive (zarezane), želatinske kapsule, puderi i granule, i oblike za sublingvalnu i bukalnu administraciju, a takođe je moguće pripremiti i transdermalne oblike administracije upotrebom novih kristalnih oblika.

Kada se priprema čvrsta kompozicija u obliku tableta, aktivna supstanca se mešsa sa farmaceutskim nosačem kao što je želatin, škrob, laktoza, magnezijum stearat, talk, gumi arabika ili slično. Tablete mogu biti obložene saharozom ili drugim odgovarajućim supstancama, ili se mogu obraditi tako da imaju produženo ili odloženo dejstvo kao i da kontinualno oslobađaju unapred određenu količinu aktivne supstance.

Preparat u obliku želatinskih kapsula dobija se mešanjem aktivnog sastojka sa razblaživačem i iztivanjem dobijene smeše u meke ili tvrde želatinske kapsule.

Aktivna supstanca se isto tako može formulisati kao mikrokapsula, po potrebi sa jednim ili više nosača ili aditiva.

U farmaceutskim kompozicijama prema predmetnom pronalasku, aktivna supstanca može takođe biti u obliku inkluzionih kompleksa uključenog u ciklodekstrinie, njihove etre ili njihove estre.

Sledeći primeri ilustruju pronalazak.

PRIMERI

Primer 1

Smeša 19,5 g sirovog 1-t2-(natf-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida, 95 ml apsolutnog etanola i 4,65 ml 37% hlorovodonične kiseline je, uz mešanje, refluksovana do potpunog rastvaranja, a zatim je ostavljena da se ohladi uz kontinualno mešanje. Kada su počeli da se formiraju prvi kristali (na oko 63°C), mešalica je zaustavljena i reagujuća smeša je ostavljena na 0 - 5<a>C preko noći. Posle filtracije, proizvod je dva puta preveden u pastu u 30 ml apsolutnog etanola a potom je preko noći sušen pod vakuumom na 40'C.

Pod ovim uslovima dobijeno je 12,8 g jedinjenja 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida (SR 57746 A - oblik I).

SR 57746 A - oblik I dobijen u ovom preparatu, prema diferencijalnoj skanirajućoj kalorimetriji, imao je:

-temperaturu prelaza čvrsto-čvrsto od 148 - 149°C, i

- entalpiju prelaza od 26,4 J/g.

Odgovarajući termogram prikazan je na slici 1.

Rendgenskom difrakcionom analizom metodom praha na SIEMENS 500 TT difraktomeru pod napred navedenim uslovima, SR 57746 A - oblik I, dobijen u ovom preparatu, imao je karakteristične pikove (Bragg-ovi uglovi 20) na 9,8°, 14,7° i 20,7° (relativan intenzitet: 100).

Profil rendgenske difrakcione analize metodom praha (uglovi difrakcije) jedinjenja SR 57746 A -oblik I ovog preparata dat je značajniim pikovima u Tablici 1, zajedno sa relativnim intenzitetom izraženim kao procent najintenzivnijeg pika.

PRIMER 2

U kalorimetrijskom reaktoru METTLER RC1, opremljenom turbinskom mešalicom prečnika 8 cm, smeša 70 g sirovog 1-[2-{naft-2-il)etil]-4-(3-trjfluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida i 1L apsolutnog etanola refluksovana je do potpunog rastvaranja proizvoda. Dobijeni rastvor ohlađen na 10°C, brzinom hlađenja od 80°C na sat, pri brzini mešalice od 500 rpm. Dobijeni talog je profiltriran i osušen preko noći u vakuumu na 45°C.

Pod ovim je uslovima dobijen oblik II jedinjenja 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida (SR 57746 A - oblik II).

Kod diferencijalne skanirajuće kalorimetrije, SR 57746 A - oblik II dobijen u ovom preparatu imao je;

temperaturu prelaza čvrsto-čvrsto od 153 - 155°C, i

entalpiju prelaza od 26,1 J/g.

Odgovarajući termogram prikazan je na slici 2.

Rendgenskom difrakcionom analizom metodom praha na SIEMENS 500 TT difraktomeru pod napred navedenim uslovima, SR 57746 A - oblik II, dobijen u ovom preparatu imao je karakteristične pikove (Bragg-ovi uglovi 29) na 14,3 (relativan intenzitet: 100), 19,2° i 20,5°. Profil rendgenske difrakciione analize metodom praha (uglovi difrakcije) za SR 57746 A - oblik II ovog preparata dat je karakterističnim pikovima u Tablici 2, zajedno sa relativnim intenzitetom izraženim kao procenat u odnosu na najintenzivniji pik.

PRIMER3

Smeša 2 g sirovog 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida i 50 ml dimetil sulfoksida je refluksovana do potpunog rastvaranja, pa je smeša ostavljena da se hladi preko noći posle čega je dobijen kritalni proizvod koji je preko noći osušen u vakuumu na 45°C.

Pod ovim je uslovima dobijen oblik III 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida (SR 57746 A - oblik III).

SR 57746 A - oblik III dobijen na ovaj način, prema diferencijalnoj skanirajućoj kalorimetriji, imao je:

temperaturu prelaza čvrsto-čvrsto od 141 - 142°C, i

entalpiju prelaza od 17,6 J/g.

Odgovarajući termogram prikazan je na slici 3.

PRIMER 4

Smeša 100 g sirovog 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometi!fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida i 1L 80/10 smeše etanola i vode refluksovana je, uz mešanje, sve do potpunog rastvaranja proizvoda. Dobijen rastvor je ohlađen sa temperature refluksovanja na 5°C, pri čemu je mešalica radila brzinom od 400 rpm, i pri brzini hlađenja od 10°C/h. Dobijen kristalni proizvod je profiltrirarn i sušen preko noći u vakuumu na 45°C.

Pod ovim je uslovima dobijen 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-thfluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid u vidu smeše oblika I i oblika III u odnosu 65.7/34,4 (SR 57746 A - oblik I/III).

SR 57746 A - oblik I/III dobijen na ovaj način, prema diferencijalnoj skanirajućoj kalorimetriji imao je termogram prikazan na slici 4, koji prikazuje samo dva karakteristična pika koji odgovaraju oblicima I i III.

PRIMERI 5 i 6

Prema postupku opisanom u Primeru 2, dobijena su dva različita preparata, pri čemu su menjane brzina hlađenja i brzina mešanja i to na sledeći način:

hlađenje pri 100°C/h i mešanje sa 600 min"1 (Primer 5),

hlađenje pri 30°C/h i mešanje sa 300 min"1 (Primer 6).

Pod tim uslovima dobijen je SR 57746 A - oblik II.

Utvrđeno je da radeći u apsolutnom etanolu pri koncentraciji od 70 g/l, proizvodnja oblika II zavisi od brzine hlađenja i od brzine mešalice u skladu sa linearnom jednačinom tipa y = ax + b.

Da bi se pod ovim uslovima dobio oblik II, jednačina ima sledeći oblik;

gde je Rmaxbrzina mešalice u rpm (obrtaja u minuti), a V je brzina hlađenja u °C/h. Prema ovome, da bi se dobio oblik II brzina mešalice mora biti manja ili jednaka Rmaxza datu brzinu hlađenja.

PRIMER7

Smeša 15 g sirovog 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifIuorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida i 1L smeše 90710 etil acetata i vode refluksovana sve do potpunog rastvaranja proizvoda, uz mešanje turbinskom mešalicom prečnika 8 cm. Dobijni rastvor je ohlađen na 5°C brzinom od 60<D>C na sat uz mešanje brzinom od 150 rpm, pa je dobijeni talog zatim profiltriran i osušen u vakuumu pri čemu se dobija SR 57746 A - oblik II, koji je identičan proizvodu dobijenom prema Primeru 2.

PRIMERi 8-11

U četiri različita preparata sirov 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid u koncentraciji od 70 g/l u smeši 92/8 etil acetata i vode (reakcijska zapremina: 1,3L) refluktovan je u RC 1 reaktoru povezanom sa PARTEC® 100 monitorom za praćenje čestica (proizvođač LASENTEC) i opremljenom turbinskom mešalicom prečnika 8 cm. Posle potpunog rastvaranja, rastvor je hlađen pod sledećim uslovima u četiri preparata:

hlađenje brzinom od 100°C/h i mešanje pri 400 rpm (Primer 8),

hlađenje brzinom od 80<6>C/h i mešanje pri 300 rpm (Primer 9),

hlađenje brzinom od 50°C/h i mešanje pri 200 rpm (Primer 10),

hlađenje brzinom od 30°C/h i mešanje pri 100 rpm (Primer 11).

Pod tim uslovima dobijen je SR 57746 A - oblik II.

Utvrđeno je da, kada se radi u smeši 92/8 etil acetata i vode pri koncentraciji od 70 g/l, stvaranje oblika II zavisi od brzine hlađenja i od brzine mešalice u skladu sa linearnom jednačinom tipa

gde je Rmaxbrzina mešalice u min"1 a Vje brzina hlađenja u °C/h.

Da bi se dobio oblik li brzina mešalice mora biti manja ili jednaka Rm^za datu brzinu hlađenja.

PRIMER 12

Sirov 1-[2-(natf-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid u koncentraciji od 60,6 g/l u smeši 90/10 acetona i vode refluksovan je, uz mešanje, do potpunog rastvaranja. Prema postupku opisanom u Primeru 4 dobijen je SR 57746 A - oblik I/III u odnosu 80/20.

PRIMER 13

Sirov 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid u koncentraciji od 100 g/l u metanolu refluksovan je, uz mešanje, do potpunog rastvaranja. Potom je sprovedena procedura opisana u Primeru 4 pri čemu se dovija SR 57746 A - oblik I/III u odnosu 80/20, koji je identičan proizvodu iz Primera 12.

PRIMER 14

Sirov 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid u koncentraciji od 100 g/l u smeši 70/30 metanola i vode refluksovan je, uz mešanje, do potpunog rastvaranja. Potom je sprovedena procedura opisana u Primeru 4 pri čemu se dobiija SR 57746 A - oblik I/III u odnosu 65,7/34,3, koji je identičan proizvodu iz Primera 4.

PRIMER 15

24 kg SR 57746 A - oblik I/III, opisanog u Primeru 4, stavi se u komoru za mikronizaciju (prečnika 200 mm) ALPINE 200 AS uređaja za mikronizaciju, brzinom od 25 kg/h i pri radnom pritisku od 6,5 bara, a ovako mikronizovan proizvod sakupljan je u filtar vrećici. Time je dobijen SR 57746 A - oblik I/III sa raspodeiom veličine čestica takvom da su sve čestice bile veličine ispod 20 um, a 85% čestica bilo je veličine ispod 10 /xm.

Diferencijalna skanirajuća kalorimetrija dobijenog mikronizovanog proizvoda pokazuje da mikronizacija ne utiče na prelazne temperature. Ovi prelazi su tipa čvrsto-čvrsto.

SR 57746 A se degradira pre topljenja koje započinje na 250'C.

PRIMER 16

Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivnu supstancu SR 57746 A -oblik l/lll (mikronizovan) prema Primeru 15:

Aktivna supstanca je prosejana kroz sito sa otvorim oda 0,2 mm pa je prehodno pomešana sa dodacima. Smeša se proseje kroz sito otvora 0,315 mm, ponovo promeša i opet proseje kroz sito otvora 0,315 mm. Posle završnog mešanja kompozicija se stavlja u želatinske kapsule no. 3 u količini od 170 mg kompozicije koja sadrži količinu SR 57746 A - oblik I/III koja odgovara količini od 2 mg 1-[2-(naft-2-i!)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinske baze.

Farmakokinetički testovi

Pripremljeno je šest setova želatinoznih kapsula, gde svaka kapsula sadrži 2 mg SR57746A.

Setovi A, B i C koji sadrže SR 57746A (aktivna supstanca) pripremljeni su prema postupku iz primera 15 predmetne prijave. Kvantitativan i kvalitativan sastav želatinoznih kapsula je identičan kompoziciji iz primera 16 predmetne prijave.

Setovi D, E i F koji sadrže SR 57746A (aktivna supstanca) pripremljeni su prema postupku iz primera 7 u EP 0 101 381 A1. Kvantitativan i kvalitativan sastav želatinoznih kapsula je identičan kompoziciji iz primera 16 predmetne prijave.

Ovih šest setova je administriraho zdravim dobrovoljcima i to muškarcima.

Dobrovoljci su na prazan stomak, 8 sati, pre administracije konzumirali isto jelo, i to 100g hleba sa puterom, šolju čaja i jabuku.

Rezultati ovog testa su dati u Tablici 1: Koncentracije SR 57746A{ C^)u krvi i površina ispod krive (AUC)

Ovi rezultati pokazuju da Cmaxmože da varira od 1 do 10 za istu dozu SR57746A i da varijacija površine ispod krive (0-168h) može da bude 40%.

Prema tome, ovi rezultati pokazuju varijabilnost koncentracije jedinjenja SR 57746A u krvi i njegove farmakokinetičke efekte, pripremljeno prema Primeru 7 u EP 0 101 381 A1.

Za setove A do C, varijacija Cmaxnajviše iznosi 9%. Varijacija površine ispod krive (0-168h) iznosi oko 4.5%.

Ovi rezultati pokazuju ponovljivost jedinjenja SR 57746A pripremljeno prema postupku opisanom predmetnom prijavom, budući da su koncentracije u plazmi u biti iste za sve setove A-C.

Claims

1. Postupak za kristalizaciju 1 -[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida (SR 57746A), naznačen time, što: (a) se jedinjenje SR57746A zageva refluksovanjem u smeši etanol/voda 95/5 do 70/30, do potpunog rastvaranja, (b) dobijeni rastvor se hladi temperaturnim gradijentom od 5 do 30°C na sat i pri brzini mešalice od 0 do 600 rpm, i (c) izoluje se smeša oblik l/oblik III jedinjenja 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida u odnosu od 80/20 do 60/40.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je smeša 90/10 etnoi/voda upotrebljena u koraku (a), a korak (b) se izvodi hlađenjem nastalog rastvora do 5°C, uz temperaturni gradijent od 10°C do 20°C na sat i pri brzini mešanja od 200 do 400 rpm i u koraku (c) izoluje se smeša oblik l/oblik III 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida u odnosu 70/30 do 65/35.

3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je u koraku (b) temperaturnki gradijent 10°C na sat i brzina mešanja 400 rpm, i u koraku (c) se izoluje smeša oblik l/oblik III jedinjenja 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida u odnosu od oko 66/34.

4. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što se koristi mešalica sa lopaticama.

5. Smeša oblika I i oblika III jedinjenja 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometiltenii)~1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida u odnosu oblik l/oblik III od 80/20 do 60/40, naznačena time, što dobijeni oblik I ima: ■ temperaturu prelaza čvrsto-čvrsto 148,4 ± 1,6°C i • entalpiju prelaza od 26,4 ±1,1 J/g; a navedeni oblik III ima: • temperaturu prelaza čvrsto-čvrsto 141± 2°C i ■ entalpiju prelaza od 17,6± 0,5 J/g;

6. Smeša prema zahtevu 5, naznačena time, što rendgenski difraktogram dobijen metodom praha ima karakteristčne pikove (Bragg-ove uglove 26) na: • 9,9 ±0,3° • 14,8 ±0,3° • 20,8 ±0,3° (intenzitet 100).

7. Smeša prema zahtevu 5 ili 6, naznačena time, što ima veličinu česttica ispod 30 m i kro metara.

8. Smeša prema zahtevu 7, naznačena time, što najmanje 80% čestica ima veličinu ispod 10 mikrometara.

9. Smeša prema jednom od zahteva 5 do 8, naznačena time, što odnos oblik l/oblik III iznosi 70/30 do 65/35.

10. Smeša prema zahtevu 9, naznačena time, što je odnos oblika l/oblik III, približno 66/34.

11. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što kao aktivnu supstancu sadrži smešu obliki/oblik III jedinjenja 1-[2-(naft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida kako je definisano u bilo kojem od zahteva 5 do 10.

12. Kompozicija prema zahtevu 11, naznačena time, što svaka dozna jedinica sadrži količinu mikronizovane aktivne supstance koja odgovara dozi odabranoj od 0,5, 1,1,5, 2, 2,5 i 3 mg slobodne baze.