SK285088B6

SK285088B6 - Spôsob kryštalizácie hydrochloridu 1-[2-(naft-2-yl)etyl]-4(3- trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropiridínu, zmes formy I a formy III hydrochloridu 1-[2-(naft-2-yl)etyl]-4(3- trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropiridínu a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto látku

Info

Publication number: SK285088B6
Application number: SK828-99A
Authority: SK
Inventors: Antoine Caron; Bruno Franc; Olivier Monnier
Original assignee: Sanofi - Aventis
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1997-12-23
Publication date: 2006-06-01
Also published as: HK1024002A1; PL190494B1; SI0950050T1; KR20000069504A; HUP0001387A2; MY118015A; NO993076D0; RS49882B; DE69734460T2; ES2251038T3; EP0950050A1; ATE307802T1; FR2757543B1; KR100586670B1; TR199901363T2; HRP970699B1; FR2757543A1; PL334256A1; UY24825A1; IS5076A

Abstract

Spôsob kryštalizácie hydrochloridu 1-[2-(naft-2-yl)etyl]-4- (3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu zahrnujúci stupne (a) refluxovanie 1-[2-(naft-2-yl)etyl]-4-(3- trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu v zmesi etanol/voda v pomere 95/5 až 70/30, pokiaľ je rozpustenie úplné; (b) ochladenie výsledného roztoku na teplotu v rozsahu od -10 °C do +10 °C s použitím teplotného gradientu 5 až 30 °C za hodinu a rýchlosťou miešania 0 až 600 otáčok za minútu; a (c) izolovanie zmesi forma I/forma III hydrochloridu 1-[2-(naft-2-yl)etyl]-4-(3- trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu, pri ktorej sa pomer zložiek pohybuje v rozsahu od 80/20 do 60/40, a prípadne zmenšenie častíc tejto zmesi pod 50 mím. Zmes formy I a formy III hydrochloridu 1-[2-(naft-2-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridínu a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto látku vo forme kryštalickej zmesi forma I/forma III.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu kryštalizácie hydrochloridu 1-[2-(naft-2-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfcnyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, zmesi foriem I a III tejto látky a ďalej farmaceutického prostriedku obsahujúceho túto látku, najmä vo forme kryštalickej zmesi forma I/forma III ako aktívnu látku.

Doterajší stav techniky

Hydrochlorid 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu, ktorýje v ďalšom označovaný kódovým číslom SR 57746, a jeho farmaceutický prijateľné soli boli po prvýkrát opísané v európskom patente č. EP 0 101 381 ako anorexigénne činidlá a následne ako činidlá na potlačovanie stavov úzkosti (patent Spojených štátov amerických č. 5 026 716), antikonstipačné činidlá (patent Spojených štátov amerických č. 5 109 005), neurotropné činidlá (patent Spojených štátov amerických č. 5 270 320), akceptory voľných radikálov (patent Spojených štátov amerických č. 5 292 745) a kardioprotektívne činidlá (patent Spojených štátov amerických č. 5 387 709).

Európsky patent EP 0 101 381 opisuje látku SR 57746 vo forme hydrochloridu, ktorýje v ďalšom označovaný ako SR 57748 A, pričom táto soľ bola použitá v rámci predklinických a klinických skúšok na zdravých dobrovoľníkoch. Podľa tohto dokumentu bola látka SR 57746 izolovaná kryštalizáciou z etanolu, vo výhodnom uskutočnení z absolútneho etanolu.

V rámci predklinických testov, najmä pri farmakologických skúškach na zvieratách a pri toxikologických skúškach mala látka SR 57746 A konštantnú aktivitu a chovanie. Podobne farmakokinctické štúdie uskutočňované na zvieratách poskytli konštantné a reprodukovateľné výsledky.

Naproti tomu pri klinických testoch uskutočňovaných na zdravých dobrovoľníkoch (fáza I) bola pri látke SR 57746 A zistená vysoká premenlivosť koncentrácií v plazme a taktiež farmakodynamických účinkov aktívnej látky.

Pri prvých klinických testoch uskutočňovaných na pacientoch trpiacich veľmi vážnymi ochoreniami, najmä amyotrofnou laterálnou sklerózou, bola dávka látky SR 57746 A udržiavaná na veľmi nízkej úrovni, konkrétne 2 miligramy/deň, pri ktorej sa tento produkt preukázal ako sľubný (pozri publikácia: W. G. Bradley, „New drugs for amyotrophic lateral sclerosis“, Američan Academy of Neurology meeting, 23 - 30. marec, 1996, strany 240 - 23/240 - 28).

Ďalej bolo zistené, že príprava väčších množstiev látky SR 57746 A pomocou izolačného postupu opísaného v patente EP 0 101 381 nedokáže uspokojivým spôsobom poskytnúť produkt s konštantnými charakteristikami, ktoré by umožnili prekonať nevýhody spomínané v súvislosti s fázou I klinických testov.

Najmä potom bolo zistené, žc pomocou izolačného postupu opísaného v patente EP 0 101 381 je získaný produkt SR 57746 A, ktorý je tvorený kryštálmi, ktorých veľkosť nie je konštantná a prevyšuje 150 mikrometrov, pričom prinajmenšom 75 % kryštálov má veľkosť pohybujúcu sa v rozsahu od 150 mikrometrov do 600 mikrometrov.

Ďalej bolo zistené, že látka SR 57746 A získaná spôsobom opísaným v patente EP 0 101 381 je tvorená prinajmenšom troma rôznymi formami, ako sa preukázalo technikou diferenciálnej skanovacej kalorimetrie.

Konečne bolo zistené, že pomery týchto odlišných fo riem nedosahujú konštantné hodnoty v rôznych výrobných šaržiach látky SR 57746 A, čo komplikuje kontrolu charakteristík východiskového materiálu na výrobu farmaceutických prostriedkov.

Podstata vynálezu

V súvislosti s predmetným vynálezom je dôležité taktiež zdôrazniť, že opisované tri formy nie sú nijako izolované a objavujú sa v tomto produkte podľa doterajšieho stavu techniky (pozri dokument EP 0 101 381) ako neoddeliteľná súčasť tohto produktu. Inak povedané postup podľa tohto dokumentu podľa doterajšieho stavu techniky vedie k produktu, ktorý nie je tvorený jedným chemickým indivíduom, ale zmesou niekoľkých foriem. Z uvedeného vyplýva, že zlúčenina podľa tohto dokumentu nepredstavuje čistý produkt, čo nebolo doteraz známe, ale zmes troch kryštalických foriem, ale tento produkt nemá rovnaké charakteristiky ako sú charakteristiky izolovaných foriem podľa predmetného vynálezu.

Podstata spôsobu kryštalizácie hydrochloridu l-[2-(naň-2-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu podľa predmetného vynálezu spočíva v tom, že zahŕňa stupne:

a) refluxovanie hydrochloridu l-[2-(naft-2-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu v zmesi etanol/'voda v pomere 95/5 až 70/30, dokiaľ nie je rozpustenie úplné,

b) ochladenie výsledného roztoku na teplotu varu v rozmedzí od -10 °C do +10 °C s použitím teplotného gradientu 5 až 30 °C za hodinu a rýchlosťou miešania 0 až 600 otáčok za minútu, a

c) izolácia zmesi forma I/forma III hydrochloridu l-[2-(naft-2-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu, pri ktorej sa pomer zložiek pohybuje v rozmedzí od 80/20 do 60/40 a prípadné zmenšenie častíc tejto zmesi po 50 pm.

Vo výhodnom uskutočnení tohto postupu podľa vynálezu je v stupni (a) použitá zmes etanol/voda, v ktorej zastúpenie zložiek je 90/10, stupeň (b) je uskutočnený ochladením výsledného roztoku na teplotu 5 °C pri teplotnom gradiente pohybujúcom sa v rozmedzí od 10 °C/hodinu do 20 °C/hodinu a pri rýchlosti miešania pohybujúcej sa v rozmedzí od 200 otáčok/minúta do 400 otáčok/minúta a v rámci stupňa (c) je potom izolovaná zmes forma 1/forma III hydrochloridul-[2-(naft-2-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu, v ktorej sa pomer zložiek pohybuje v rozmedzí 70/30 do 65/35. Výhodne v rámci stupňa (b) je teplotný gradient 10 °C/hodinu a rýchlosť miešania je 400 otáčok/minúta a v rámci stupňa (c) je potom izolovaná zmes forma I/forma III hydrochloridu 1 -[2-(naft-2-yl)etyl]-4-(3-trif1uórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu, v ktorej pomer zložiek je 66/34. Pri vykonávaní tohto postupuje výhodne použité lopatkové miešadlo.

Do rozsahu predmetného vynálezu taktiež patrí zmes formy I a formy III hydrochloridu l-[2-(naft-2-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, ktorej podstata spočíva v tom, že pomer forma I/forma III je v rozmedzí od 80/20 do 60/40, pričom forma I má:

- teplotu prechodu pevná fáza-pevná fáza 148,4 °C ± 1,6 °C a

- hodnotu entalpie tohto prechodu 26,4 J/g +1,1 J/g, a

- rontgenový práškový difrakčný diagram má charakteristické línie (Braggove uhly 2 Θ) pri:

-9,9° ±0,3°

- 14,8°+0,3°

-20,8° ±0,3° (intenzita 100);

a forma III má:

- teplotu prechodu pevná fáza-pevná fáza 141 °C ±2 °C a

- hodnotu entalpie tohto prechodu 17,6 J/g ±0,5 J/g.

Výhodná je podľa predmetného vynálezu zmes, v ktorej pomer forma I/forma III sa pohybuje v rozmedzí od 70/30 do 65/35, pričom ešte výhodnejšia je podľa vynálezu zmes, v ktorej pomer forma I/forma III je 66/34. Rovnako je podľa predmetného vynálezu výhodná zmes, v ktorej veľkosť častíc v zmesi je menšia ako 50 pm.

Do rozsahu predmetného vynálezu patrí taktiež farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje ako aktívnu látku hydrochlorid l-[2-(naft-2-yl)-etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu vo forme ktorejkoľvek uvedenej kryštalickej zmesi forma I/forma III.

Výhodný je podľa predmetného vynálezu definovaný farmaceutický prostriedok, ktorý je v jednotkovej dávkovej forme, pričom veľkosť častíc v zmesi forma I/forma III je menší ako 50 pm. Výhodne každá jednotková dávka obsahuje množstvo mikronizovanej aktívnej látky, ktoré zodpovedá dávke vybranej z množstva 0,5 miligramu, 1,5 miligramu, 2 miligramy, 2,5 miligramov alebo 3 miligramy, počítané ako voľná báza.

Podľa predmetného vynálezu bolo zistené, že uskutočnením kryštalizácie látky SR 57746 A pri vhodných a konštantných podmienkach z hľadiska rozpúšťadla, rýchlosti miešania a rýchlosti ochladzovania je možné izolovať túto zlúčeninu v troch rôznych kryštalických formách alebo ako zmes dvoch z týchto troch foriem v pevne daných a reprodukovateľných pomeroch.

Najmä boli podľa predmetného vynálezu zistené nasledujúce skutočností:

- forma I látky SR 57746 A sa získa ochladením roztoku látky SR 57746 A v zmesi etanol/koncentrovaná kyselina chlorovodíková bez miešania;

- forma II látky SR 57746 A sa získa ochladením roztoku látky SR 57746 A v absolútnom etanole alebo v zmesi etylacetát/voda pri kontrolovateľných podmienkach z hľadiska rýchlosti ochladzovania a rýchlosti miešania;

- forma III látky SR 57746 A sa získa ochladením roztoku látky SR 57746 A v dimetylsulfoxide; a

- zmes formy I a formy III v pevne daných a reprodukovateľných proporciách jc získaná ochladením roztoku látky SR 57746 A v zmesi etanol/voda.

Rovnako bolo zistené, že tieto nové kryštalické formy, či už samotné, alebo v pevne daných zmesiach dvoch z týchto foriem, sú jednotným a reprodukovateľným spôsobom absorbované a uľahčujú tak nastavenie optimálnej dávky aktívnej látky. Nehľadiac na zlepšenie farmakokinetických a farmakodynamických charakteristík je možnosť kontrolovať reprodukovateľnosť kompozície SR 57746 A v kryštalickej forme veľmi prínosná z hľadiska marketingu farmaceutických produktov.

Konečne bolo zistené, že v prípade, keď sú tieto nové kryštalické formy alebo zmesi dvoch z týchto foriem tvorené veľmi malými kryštálmi, vo výhodnom uskutočnení mikronizovanými kryštálmi, aktivita aktívnej látky sa výrazne zvyšuje a jej absorpcia je jednotná a konštantná, čo umožňuje aplikovať malé dávky s veľmi dobrým terapeutickým účinkom a súčasne kompletne kontrolovať potenciálne vedľajšie efekty.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na priložených výkresoch sú ukázané termografické záznamy získané pomocou techniky diferenciálnej skano vacej kalorimetrie pri analyzovaní formy I, formy II, formy III a zmesi formy I/formy III v pomere 65,7/34,3.

Na obr. 1 je ukázaný termografický záznam formy I látky SR 57746 A, ktorá bola pripravená podľa príkladu 1, kde bol tento termografický záznam získaný technikou diferenciálnej skanovacej kalorimetrie v rozsahu teplôt od 50 °C do 280 °C. Tento termografický záznam ukazuje prechodovú teplotu medzi dvoma tuhými fázami pohybujúcu sa v rozsahu od 148 °C do 149 °C.

Na obr. 2 je ukázaný termografický záznam formy II látky SR 57746 A, ktorá bola pripravená podľa príkladu 2, kde tento termografický záznam bol získaný technikou diferenciálnej snímacej kalorimetrie v rozsahu teplôt od 50 °C do 180 °C. Tento termografický záznam ukazuje prechodovú teplotu medzi dvoma tuhými fázami pohybujúcu sa v rozsahu od 153 °C do 155 °C.

Na obr. 3 je ukázaný termografický záznam formy III látky SR 57746 A, ktorá bola pripravená podľa príkladu 3, kde bol tento termografický záznam získaný technikou diferenciálnej snímacej kalorimetrie v rozsahu teplôt od 50 °C do 180 °C. Tento termografický záznam ukazuje prechodovú teplotu medzi dvoma tuhými fázami pohybujúcu sa v rozsahu od 141 °C do 142 °C.

Na obr. 4 je ukázaný termografický záznam zmesi formy I a formy III, ktorá bola pripravená podľa príkladu 4, kde bol tento termografický záznam získaný technikou diferenciálnej skanovacej kalorimetrie v rozsahu teplôt od 50 °C do 180 °C. Tento termografický záznam ukazuje prechodové teploty tuhá fáza-tuhá fáza pre dve rôzne formy.

Na rozdiel od doterajšieho stavu techniky (pozri dokument EP 101381), forma I, forma II, forma II a forma zmesi formy I/formy III podľa predmetného vynálezu majú termogramy, ktoré sú celkom odlišné od termogramu spomínaného pre látku SR 57746 A podľa doterajšieho stavu techniky.

V skutočnosti teda zlúčenina podľa dokumentu Dl je odlišná od kryštalických foriem získaných postupom podľa predmetného vynálezu, a to tak štruktúrne, ako i pokiaľ sa týka farmakologickej účinnosti.

Spôsob podľa vynálezu sa uskutočňuje v súlade s konvenčným postupom používaným v rámci kryštalizačných techník, pričom ale typ rozpúšťadla, rýchlosť ochladzovania, neprítomnosť alebo prítomnosť vody a rýchlosť miešania predstavujú základné parametre pre reprodukovateľnú prípravu jednej kryštalickej formy medzi ostatnými formami alebo pre reprodukovateľnú prípravu zmesi dvoch foriem v pevne daných pomeroch.

V rámci kroku (a) jc hydrochlorid l-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, ako napríklad surový produkt získaný postupom opísaným v patente EP 0 101 381, zahrievaný vo zvolenom rozpúšťadle, kde toto zahrievanie môže byť prípadne uskutočnené za prítomnosti vody, pričom vo výhodnom uskutočnení je toto zahrievanie uskutočňované pri teplote varu pod spätným chladičom.

Prítomnosť vody sa môže stať významnou pre úplné rozpustenie látky SR 57746 A. Napríklad teda v metanole a etanole sa tento produkt rozpúšťa úplne v rozumnej koncentrácii (napríklad v koncentrácii, ktorá sa pohybuje v rozsahu od 15 gramov/liter do 150 gramov/liter), zatiaľ čo v acetóne, metyletylketóne, izopropanole alebo etylacetáte nedochádza pri týchto koncentráciách k úplnému rozpusteniu tohto produktu. V týchto rozpúšťadlách potom stačí uskutočniť pridanie vody v množstve, ktoré sa pohybuje v rozsahu od 5 % do 30 %, aby tak došlo k úplnému rozpusteniu pri teplote refluxu. Percentuálny obsah vody však nesmie byť príliš vysoký, aby tak nedochádzalo k nadmemé mu rozpúšťaniu a teda aj k strate konečného produktu.

Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je použité rozpúšťadlo vybraté z nasledujúcich zmesí (zastúpenie zložiek vyjadrené v objemových dieloch): metanol/voda : zastúpenie zložiek pohybujúce sa v rozsahu od 100/0 do 70/30, etanol voda: zastúpenie zložiek pohybujúce sa v rozsahu od 100/0 do 70/30, acetón/voda: zastúpenie zložiek pohybujúce sa v rozsahu od 95/5 do 70/30, metyletylketón/voda : zastúpenie zložiek pohybujúce sa v rozsahu od 95/5 do 80/20, etylacetát/voda : zastúpenie zložiek pohybujúce sa v rozsahu od 95/5 do 70/30 a dimetylsulfoxid.

Ako bolo spomenuté, koncentrácia látky SR 57746 A vo vybratom rozpúšťadle závisí od rozpustnosti. Táto koncentrácia sa môže pohybovať v rozsahu od približne 15 gramov/liter do 100 gramov/liter pre zmesi etylacetát/voda od 150 gramov/liter do 300 gramov/liter pre etanol a zmesi etanol/voda.

Produkt SR 577 46 A je vo výhodnom uskutočnení rozpustený tak, aby sa jeho koncentrácia v etanole, v zmesi etanol/voda s pomerom 90/10 alebo v metanole pohybovala v rozsahu od 5 gramov/liter do 150 gramov/liter, vo výhodnom uskutočnení v rozsahu od 100 gramov/liter do 150 gramov/liter alebo aby jeho koncentrácia v zmesi acetón/voda s pomerom 90/10 dávala približne 60 gramov/liter, alebo aby sa jeho koncentrácia v zmesi metyletylketón/voda s pomerom 95/15 pohybovala v rozsahu od 100 gramov/liter do 125 gramov/liter, alebo aby jeho koncentrácia v zmesi etylacetát/voda s pomerom 90/10 dávala približne 15 gramov/liter. Rozpustenie v danom rozpúšťadle uskutočnené pri teplote varu pod spätným chladičom je pri týchto podmienkach úplné.

V rámci kroku (b) sa takto získaný roztok ochladí, pričom toto ochladenie môže byť prípadne uskutočnené za miešania; rýchlosť ochladzovania je monitorovaná a v prípade použitia miešacieho zariadenia je monitorovaná taktiež rýchlosť miešania, pretože príprava vhodnej kryštalickej formy závisí v značnej miere od týchto dvoch parametrov.

Ak je táto kryštalizácia uskutočňovaná počas miešania, je vo výhodnom uskutočnení použité lopatkové miešadlo (taktiež označované ako rýchlobežné miešadlo), aby tak bolo možné priviesť všetku kvapalinu do rotačného pohybu, pričom priemer rotácie tohto miešacieho zariadenia je volený tak, aby sa pohyboval v rozsahu od 4/5 do 2/5 priemeru použitého reaktora.

Rýchlosť ochladzovania je regulovaná tak, aby sa teplotný gradient pohyboval v rozsahu od 100 “C/hodinu do 3 “C/hodinu.

Produkcia určitej kryštalickej formy, skôr ako zmesi dvoch foriem v pevne daných pomeroch, závisí v danom rozpúšťadle od súčasného pôsobenia spomínaných dvoch parametrov, pričom platí, že rýchlosť miešania sa všeobecne mení ako priamo úmerná funkcia rýchlosti ochladzovania.

V rámci kroku (c) je týmto spôsobom získaný kryštalický produkt izolovaný pomocou konvenčných techník a prípadne taktiež mikronizovaný.

Izolácia tohto produktu môže umožniť napríklad vysušenie získanej zlúčeniny, pričom bolo dokázané, že tento sušiaci krok, či už je uskutočnený v sušiarni alebo v miešacom sušiacom zariadení, nespôsobuje modifikáciu kryštalických štruktúr získaných na konci procesu kryštalizácie.

Voľbou vhodných podmienok pre kroky (a) a (b) môžu byť v kroku (c) izolované štyri rôzne typy produktu SR 57746 A, menovite forma I, forma II, forma III a zmes formy I a III, pričom je možné určiť základné charakteristiky týchto typov pomocou diferenciálnej skanovacej kalo rimetrie (DSC); prostredníctvom termografických záznamov získaných pomocou kalorimetra PERKIN-ELMER pri dobre definovaných podmienkach je získaná:

- teplota prechodu medzi dvoma tuhými fázami a

- hodnota entalpie spojená s týmto prechodom.

Meranie technikou diferenciálnej skanovacej kalorimetrie bolo uskutočnené pomocou zariadenia typu PERKIN-ELMER DSC7, ktoré bolo kalibrované relatívne proti endotermám tavenia india alebo olova a cyklohexánu. Táto analýza bola uskutočnená pri použití 3 miligramov až 6 miligramov produktu, ktorý bol umiestnený v hliníkovom tégliku vybavenom zvlneným a perforovaným viečkom, v teplotnom rozsahu pohybujúcom sa od 50 °C do 180 °C a pri rýchlosti ohrevu 10 “C/minútu, pri použití dusíka ako preplachovacieho plynu.

Teplota prechodu medzi dvoma tuhými fázami a hodnota entalpie prechodu predstavujú základné charakteristiky, ktoré sú dostačujúce na identifikáciu každej kryštalickej formy alebo zmesi dvoch z týchto foriem.

Tieto formy môžu byť rovnako charakterizované pomocou techniky práškovej rôntgenovej difraktometrie. Rontgenový difrakčný profil (Braggove difrakčné uhly 2 Θ) bol získaný pomocou difŕaktometra typu SIEMENS 500 TT vybaveného 40 kV generátorom, zadným monochromátorom, zdrojom Cu k x 1 a kremíkovým držiakom, pričom tento profil bol snímaný v rozsahu od 4° do 40° pri rýchlosti 1 “/minútu.

V jednom z výhodných uskutočnení podľa vynálezu je krok (a) uskutočnený zahrievaním látky SR 57746 A pri teplote varu pod spätným chladičom v zmesi etanol/kyselina chlorovodíková, pri ktorej sa zastúpenie zložiek pohybuje v rozsahu od 95/5 do 70/30, kde toto zahrievanie pri teplote varu pod spätným chladičom je uskutočňované tak dlho, kým nie je rozpustenie úplné a krok (b) je uskutočnený ochladením výsledného roztoku na teplotu približne 4 “C pri teplotnom gradiente pohybujúcom sa v rozsahu od 3 “C/hodinu do 100 “C/hodinu a bez miešania. V rámci tohto výhodného uskutočnenia je v kroku (c) izolovaná kryštalická forma látky SR 57746 A, ktorá je ďalej označovaná ako forma I a vyznačuje sa tým, že má:

- teplotu prechodu medzi dvoma tuhými fázami 148,4 “C ±1,6 “C a

- hodnotu entalpie tohto prechodu 26,4 J/g + 1,1 J/g.

Forma I produktu SR 57746 A, ktorá má uvedené charakteristiky, bola taktiež analyzovaná technikou práškovej rôntgenovej difrakcie. Kvalitatívna štúdia difŕakčných matríc umožnila stanoviť, že forma I má charakteristické línie (2 0)pri:

-9,9“ ±0,3°

- 14,8° ±0,3°

- 20,8° + 0,3“ (intenzita 100).

Forma I sa rovnako získa vtedy, pokým je roztok v kroku (b) ochladený tým, že je ponechaný v pokoji po dobu pohybujúcu sa v rozsahu od 8 do 15 hodín a pri teplote pohybujúcej sa v rozsahu od 0 °C do 5 °C, pričom toto ochladenie je rovnako uskutočnené bez miešania.

V ďalšom výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je krok (a) uskutočnený zahrievaním látky SR 57746 A pri teplote varu pod spätným chladičom v absolútnom etanole alebo v zmesi etylacetát/voda, pri ktorej sa zastúpenie zložiek pohybuje v rozsahu od 95/5 do 75/15, kde je toto zahrievanie pri teplote varu pod spätným chladičom uskutočňované tak dlho, dokiaľ nie je rozpustenie úplné, pričom koncentrácia produktu SR 57746 A v zmesi etylacetát/voda sa pohybuje v rozsahu od 10 gramov/liter do 80 gramov/liter a vo výhodnom uskutočnení dáva 70 gramov/liter, zatiaľ čo koncentrácia tohto produktu v absolútnom etanole sa pohy buje v rozsahu od 5 gramov/liter do 150 gramov/liter.

Pri tomto výhodnom uskutočnení je krok (b) uskutočnený ochladením z teploty refluxu na teplotu približne 5 °C pri teplotnom gradiente pohybujúcom sa v rozsahu od 100 °C/hodinu do 30 °C/hodinu a pri rýchlosti miešania pohybujúcej sa v rozsahu od 100 otáčok/minútu do 600 otáčok/minútu.

V rámci kroku (c) je teda izolovaná ďalšia kryštalická forma, ktorá je ďalej označovaná ako forma II a vyznačuje sa tým, že má:

- teplotu prechodu medzi dvoma tuhými fázami 153,9 °C +1,1 °Ca

- hodnotu entalpie tohto prechodu 24,1 J/g ± 1,0 J/g.

Forma II produktu SR 57746 A, ktorá má uvedené charakteristiky, bola taktiež analyzovaná technikou práškovej rontgenovej difrakcie. Kvalitatívna štúdia difrakčných matríc umožnila stanoviť, že forma II má charakteristické línie (2 Θ) pri:

-14,5° ± 0,3 ° (intenzita 100)

-19,3° + 0,3° -20,4°+ 0,3°.

V ďalšom výhodnom uskutočnení je krok (a) uskutočnený zahrievaním látky SR 57746 A pri teplote varu pod spätným chladičom v dimetylsulfoxide, ktoré je uskutočňované tak dlho, pokým nie je rozpustenie úplné a krok (b) je uskutočnený ochladením výsledného roztoku pri teplotnom gradiente pohybujúcom sa v rozsahu od 3 °C/hodinu do 100 °C/hodinu a pri rýchlosti miešania pohybujúcej sa v rozsahu od 0 otáčok/minútu do 600 otáčok/minútu.

Ďalšia kryštalická forma je potom izolovaná v kroku (c), ktorá je ďalej označovaná ako „forma III“ (SR 57746) a ktorá sa vyznačuje tým, že má:

- teplotu prechodu medzi dvoma tuhými fázami 141 ^CC ±2 °C a

- hodnotu entalpie tohto prechodu 17,6 J/g ± 0,5 J/g.

V jednom obzvlášť výhodnom uskutočnení je krok (a) uskutočnený zahrievaním látky SR 57746 A v zmesi etanol/voda, pri ktorej sa zastúpenie zložiek pohybuje v rozsahu od 95/5 do 70/30, vo výhodnom uskutočnení v rozsahu od 90/10 do 85/15, kde je toto zahrievanie uskutočňované tak dlho, pokým nie je rozpustenie úplné a krok (b) je uskutočnený ochladením pri teplotnom gradiente pohybujúcom sa v rozsahu od 5 °C/hodinu do 30 °C/hodinu, kde vo výhodnom uskutočnení je toto ochladenie uskutočnené na teplotu 5 ^CC pri teplotnom gradiente pohybujúcom sa v rozsahu od 10 °C/hodinu do 20 °C/hodinu, vo výhodnom uskutočnení pri gradiente 10 °C/hodinu, a pri rýchlosti miešania pohybujúcej sa v rozsahu od 0 otáčok/minútu do 600 otáčok/minútu, vo výhodnom uskutočnení v rozsahu od 200 otáčok/minútu do 400 otáčok/minútu, pričom vo zvlášť výhodnom uskutočnení táto rýchlosť miešania robí 400 otáčok/minútu.

Podľa predmetného vynálezu bolo neočakávane zistené, že v rámci kroku (c) je možné reprodukovateľné izolovať zmes formy I a formy III, čo bolo potvrdené technikou difcrcnciálnej skanovacej kalorimetrie, kde sa hmotnostné pomery zložiek pohybujú v rozsahu od 80/20 do 60/40, vo výhodnom uskutočnení v rozsahu od 70/30 do 65/35, pričom v obzvlášť výhodnom uskutočnení sa tento pomer pohybuje približne okolo 66/34.

Táto zmes je tvorená časticami, ktorých priemer je menší ako 150 mikrometrov.

Formy I, II a III látky SR 57746 A a zmes formy I a formy III môžu byť mikronizované tak, aby bola vytvorená farmaceutický aktívna látka, pri ktorej je veľkosť častíc menšia ako 50 mikrometrov, vo výhodnom uskutočnení menšia ako 30 mikrometrov, pričom vo výhodnom uskutočnení prinajmenšom 80 % častíc má veľkosť menšiu ako mikrometrov.

Táto mikronizácia môže byť uskutočnená v konvenčnom zariadení na získavanie mikrokryštálov, ktorých veľkosť je menšia ako 50 mikrometrov, ako napríklad v mikronizéri typu ALPINE 200 AS, kde látka SR 57746 A je privádzaná do mikronizačnej komory (priemer 200 milimetrov) pri rýchlosti pohybujúcej sa v rozsahu od 15 kg/hodinu do 50 kg/hodinu a pri pracovnom tlaku pohybujúcom sa v rozsahu od 100 000 Pa (1 bar) do 650 000 Pa (6,5 baru), kde je získaný produkt oddelený pomocou filtračného vrecka.

Mikronizované kryštalické formy I, II a III látky SR 57746 A a mikronizované zmesi formy I a formy III, pri ktorých sa pomer zastúpenia zložiek pohybuje v rozsahu od 80/20 do 60/40, vo výhodnom uskutočnení v rozsahu od 70/30 do 65/35, pričom vo zvlášť výhodnom uskutočnení sa tento pomer pohybuje približne okolo 66/34, predstavujú obzvlášť výhodný aspekt vynálezu.

Dostupnosť dobre definovaných foriem produktu SR 57746 A alebo pevne daných zmesí formy I a formy III tohto produktu umožňuje prípravu farmaceutických kompozícií, ktoré majú konštantné a reprodukovateľné zloženie.

Príprava produktu, ktorý má jemnú veľkosť častíc, ako napríklad príprava uskutočnená mikronizáciou, ďalej umožňuje, s ohľadom na konštantnú aktivitu, výrazne obmedziť účinné dávky potrebné na dosiahnutie rovnakého terapeutického účinku.

Ďalej bolo demonštrované, že mikrokryštalická forma nielen umožňuje obmedziť dávkované množstvá prítomné vo farmaceutických prostriedkoch, ale najmä taktiež umožňuje dosiahnutie uniformity pri orálnom spôsobe aplikácie, a tak dosiahnuť u každého pacienta konštantný terapeutický účinok, či už je tento produkt aplikovaný na prázdny žalúdok, alebo spolu s potravou.

Štúdia týkajúca sa určenia in vitro absorpcie produktu SR 57746 A v podobe mikronizovanej zmesi formy I a formy III bola uskutočnená pomocou modelu CACO na báze 2 monovrstiev. Tento test, ktorý je široko používaný ako prediktívny intestinálny epiteliálny model na opis absorpcie farmaceutických prípravkov (pozri publikácia: P. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug, 1991, 8: 305 - 330), umožnil dokázať významné rozdiely z hľadiska rozpúšťania a permeability medzi produktom SR 57746 A v podobe mikronizovanej zmesi formy I a formy III produktom SR 57746 A pripraveným podľa patentu EP 0 101 381.

Získané výsledky ukázali, že v použitom médiu (Hanksov roztok doplnený 10 % fetálneho teľacieho séra a kyseliny taurochólovej) sú rýchlosti rozpúšťania a permeability výrazne odlišné pre produkt SR 57746 A v podobe mikronizovanej zmesi formy I a formy III a pre produkt SR 57746 A, ktorý bol získaný podľa patentu EP 0 101 381. Ďalej bolo demonštrované, že rozpúšťanie a permeabilita sú po mikronizácii normalizované, t.j. udržiavané na jednotnej úrovni.

Ďalší aspekt vynálezu sa teda týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej ako aktívnu látku hydrochlorid 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-triíluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu v kryštalickej forme, ktorá môže byť prípadne mikronizovaná a ktorá obsahuje definovanú zmes formy I a formy III, pri ktorých sa pomery zložiek pohybujú v rozsahu od 80/20 do 60/40, vo výhodnom uskutočnení v rozsahu od 70/30 do 65/35, pričom v obzvlášť výhodnom uskutočnení je tento pomer 66/34.

Kryštalické formy v uskutočnení podľa vynálezu môžu byť aplikované orálnym, parenterálnym, sublinguálnym alebo transdermálnym spôsobom. Množstvo aktívnej látky, ktoré má byť aplikované, závisí od charakteru a závažnosti chorôb, ktoré majú byť liečené a od telesnej hmotnosti pacientov. Bez ohľadu na túto skutočnosť môže množstvo aktívnej látky prítomné v jednotkovej dávke dosahovať v prípade nemikronizovaného produktu až 10 miligramov (počítané ako voľná báza), zatiaľ čo v prípade mikronizovaného produktu sa môže pohybovať v rozsahu od 0,1 miligramu do 5 miligramov, vo výhodnom uskutočnení v rozsahu od 0,5 miligramu do 3 miligramov, pričom v obzvlášť výhodnom uskutočnení môže byť toto množstvo 2 miligramy (počítané ako voľná báza). Vo výhodnom uskutočnení tieto jednotkové dávky všeobecne obsahujú 0,5 miligramu, 1 miligram, 1,5 miligramu, 2 miligramy, 2,5 miligramu alebo 3 miligramy (počítané ako voľná báza) mikronizovaného produktu.

Tieto jednotkové dávky budú spravidla aplikované jeden alebo viackrát za deň, napríklad jeden alebo dvakrát za deň, pričom celková dávka v ľudskom tele sa môže v prípade nemikronizovaného produktu pohybovať v rozsahu od 0,5 miligramu/defl do 20 miligramov/deň, vo výhodnom uskutočnení v rozsahu od 1 miligramu/deň do 10 miligramov/deň (počítané ako voľná báza), zatiaľ čo v prípade mikronizovaného produktu sa táto dávka môže pohybovať v rozsahu od 0,2 miligramu/deň do 10 miligramov/deň, vo výhodnom uskutočnení v rozsahu od 1 miligramu/deň do 6 miligramov/deň (počítané ako voľná báza).

V jednotkových formách farmaceutických prostriedkov v uskutočnení podľa vynálezu môže byť aktívna látka podávaná zvieratám a ľuďom, pričom vo výhodnom uskutočnení je táto aktívna látka zmiešaná s konvenčnými farmaceutickými nosičovými látkami, na liečenie ochorení vyznačených najmä v patentoch Spojených štátov amerických č. 5 026 716, 5 109 005, 5 270 320, 5 292 745 a 5 378 709 a najmä potom na liečbu neurodegeneratívnych porúch, najmä amyotrofnej laterálnej sklerózy. Vhodnými jednotkovými formami aplikácie sú formy na orálne podávanie, ako napríklad tablety, ktoré môžu byť deliteľné, želatínové tobolky, práškovité formy aplikácie a granuly a ďalej sublinguálne a bukálne formy podávania, pričom s použitím týchto nových kryštalických foriem je taktiež možné pripraviť transdermálne formy aplikácie.

Pri príprave tuhej kompozície vo forme tabliet je aktívna látka zmiešaná s farmaceutickým nosičom, ako napríklad so želatínou, škrobom, laktózou, stearátom horčíka, mastencom, arabskou gumou alebo podobnými látkami. Tieto tablety môžu byť potiahnuté sacharózou alebo inými vhodnými látkami, alebo môžu byť upravené iným spôsobom, aby tak získali predĺženú alebo časovo posunutú aktivitu a aby tak dochádzalo ku kontinuálnemu uvoľňovaniu vopred určeného množstva aktívnej látky.

Prípravok vo forme želatínových toboliek je získaný zmiešaním aktívnej látky s riediacim prípravkom a vliatím výslednej zmesi do mäkkých alebo tvrdých želatínových toboliek.

Táto aktívna látka môže byť rovnako začlenená do formy mikrotoboliek, ktoré prípadne môžu obsahovať jednu alebo viac nosných látok alebo prísad.

Vo farmaceutických prostriedkoch v uskutočnení podľa vynálezu môže byť aktívna látka rovnako prítomná vo forme inkluzívneho komplexu v cyklodextrínoch, ich éteroch alebo ich esteroch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález bude v ďalšom opísaný pomocou konkrétnych príkladov uskutočnenia, ktoré sú však iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah predmetného vynálezu.

Príklad 1

Zmes obsahujúca 19,5 gramu surového hydrochloridu 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridínu, 95 mililitrov absolútneho etanolu a 4,65 mililitrov 37 % kyseliny chlorovodíkovej bola počas miešania zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom tak dlho, pokým nebolo rozpustenie úplné a potom sa pri kontinuálnom miešaní nechala schladiť. V okamihu, keď sa začali vytvárať prvé kryštály (pri teplote približne 63 °C) bolo miešacie zariadenie zastavené a reakčná zmes bola cez noc udržovaná pri teplote pohybujúcej sa v rozsahu od 0 °C do 5 °C. Po filtrácii bol takto vzniknutý produkt dvakrát prevedený do stavu pasty v 30 mililitroch absolútneho etanolu a potom vysušený cez noc vo vákuu pri teplote 40 °C.

V týchto podmienkach sa získalo 12,8 gramu formy I hydrochloridu 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu (SR 57746 A, forma I).

Pomocou techniky diferenciálnej skanovacej kalorimetrie bolo zistené, že produkt SR 57746 A, forma I má:

- teplotu prechodu medzi dvoma tuhými fázami 148 °C až 149 °C a

- hodnotu entalpie tohto prechodu 26,4 J/g.

Zodpovedajúci termogramje ukázaný na obr. 1.

Pri analýze, ktorá bola uskutočnená technikou rôntgenovej práškovej difrakcie na zariadení typu SIEMENS 500 TT pri uvedených podmienkach, produkt SR 57746 A, forma I získaný týmto spôsobom prípravy mal charakteristické línie (Braggove uhly 2 Θ) pri 9,8°, 14,7° a 20,7° (relatívna intenzita 100).

Profil získaný rontgenovou práškovou difrakčnou technikou (difrakčné uhly) pri analýze produktu SR 57746 A, forma I získaného v rámci tejto prípravy je daný významnými líniami, ktoré sú spolu s relatívnou intenzitou vyjadrenou ako percentuálny podiel najintenzívnejšej línie uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

SR 57746 A - forma I

Difrakčné pásy (Braggove uhly 2 Θ)	Relatívna intenzita
9,798	23,44
14,758	79,68
15,174	45,73
16,584	49,31
16,922	34,30
17,458	35,91
17,814	21,48
18,403	32,33
20,741	100,00
21,367	29,91
22,310	28,98
24,482	22,75
24,768	67,67
25,644	40,18
28,803	39,03

Príklad 2

V kalorimetrickom reaktore typu METTLER RC1, ktorý bol vybavený rýchlobežným miešadlom s priemerom 8 centimetrov, bola pri teplote varu pod spätným chladičom zahrievaná zmes obsahujúca 70 gramov surového hydrochloridu 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu a 1 liter absolútneho etanolu, pričom toto zahrievanie pri teplote varu pod spätným chladičom bolo uskutočňované tak dlho, pokým nebolo rozpustenie produktu úplné. Výsledný roztok bol ochladený na teplotu 10 °C pri rýchlosti ochladzovania 80 °C/hodinu a pri rýchlosti miešania 500 otáčok/minútu. Výsledný vyzrážaný produkt bol odfiltrovaný a vysušený cez noc vo vákuu pri teplote 45 °C.

Pri týchto podmienkach sa získala forma II hydrochloridu 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridínu (SR 57746 A, forma II).

Pomocou techniky diferanciálnej rastrovacej kalorimetrie bolo zistené, žc produkt SR 57746 A, forma II má:

- teplotu prechodu medzi dvoma tuhými fázami 153 °C až 155 °C a

- hodnotu entalpie tohto prechodu 24,1 J/g.

Zodpovedajúci termogram je ukázaný na obr. 2.

Pri analýze, ktorá bola uskutočňovaná technikou rôntgenovej práškovej difrakcie na zariadení typu SIEMENS 500 TT pri uvedených podmienkach, produkt SR 57746 A, forma II, získaný týmto spôsobom prípravy mal charakteristické línie (Braggove uhly 2 ©) pri 14,3° (relatívna intenzita 100), 19,2°a20,5°.

Profil získaný rontgenovou práškovou difrakčnou technikou (difrakčné uhly) pri analýze produktu SR 57746 A, forma II získaného v rámci tejto prípravy je daný významnými líniami, ktoré sú spolu s relatívnou intenzitou vyjadrenou ako percentuálny podiel najintenzívnejšej línie uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2 SR 57746 A - forma II
	Difrakčné pásy (Braggove uhly 2 Θ)	Relatívna intenzita
	14,348	100,00
	16,300	21,68
	16,748	57,51
	17,209	68,98
	19,173	34,10
	20,147	37,38
	20,493	28,52
	20,832	33,62
	24,332	37,28
	24,902	24,57
	25,237	41,71
	25,817	24,57

Príklad 3

Zmes obsahujúca 2 gramy surového hydrochloridu 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu a 50 mililitrov dimetylsulfoxidu bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom tak dlho, pokým nebolo rozpustenie úplné, potom bola táto zmes ponechaná cez noc na schladenie a vytvorený kryštalický produkt bol následne oddelený a vysušený pri teplote 45 °C.

Pri týchto podmienkach sa získala forma III hydrochloridu l-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu (SR 57746 A, forma III).

Pomocou techniky diferanciálnej skanovacej kalorimetrie bolo zistené, že produkt SR 57746 A, forma III má:

- teplotu prechodu medzi dvoma tuhými fázami 141 °C až 142 °Ca

- hodnotu entalpie tohto prechodu 17,6 J/g.

Zodpovedajúci termogram je ukázaný na obr. 3. Príklad 4

Zmes obsahujúca 100 gramov surového hydrochloridu 1 -[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridínu a 1 liter zmesi etanol/voda s pomerom zložiek 90/10 bola počas miešania zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom tak dlho, pokým nebolo rozpustenie produktu úplné. Výsledný roztok bol ochladený z teploty refluxu na teplotu 5 °C, pri miešaní uskutočňovanom pomocou rýchlobcžného miešadla, ktoré pracovalo pri rýchlosti 400 otáčok/minútu a pri rýchlosti ochladzovania 10 °C/minútu. Výsledný kryštalický produkt bol následne odfiltrovaný a vysušený cez noc vo vákuu pri teplote 45 °C.

Pri týchto podmienkach sa získal hydrochlorid 1 -(2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu v podobe zmesi formy 1 a formy III pri pomere zložiek 65,7/34,3 (SR 57746 A, forma I/III).

Pomocou techniky diferenciálnej skanovacej kalorimetrie bolo zistené, že produkt SR 57746 A, forma I/III má termogram ukázaný na obr. 4, ktorý obsahuje iba dva charakteristické piky zodpovedajúce forme I a forme III.

Príklady 5 a 6

V týchto príkladoch bol použitý postup opísaný v príklade 2, pričom v rámci dvoch rôznych príprav boli použité nasledujúce rýchlosti ochladzovania a rýchlosti miešania:

- ochladzovanie pri 100 °C/hodinu a miešanie pri 600 otáčkach/minútu (príklad 5);

- ochladzovanie pri 30 °C/hodinu a miešaní pri 300 otáčkach/minútu (príklad 6).

V týchto podmienkach sa získal produkt SR 57746 A, forma II.

Bolo teda zistené, že pri práci v absolútnom etanole pri koncentrácii 70 gramov/liter závisí produkcia formy II od rýchlosti ochladzovania a od rýchlosti miešania v súlade s lineárnou rovnicou typu y = ax + b.

Na získanie formy II v týchto podmienkach má táto rovnica nasledujúci tvar:

R_raax = 4,23.V+170,51, kde symbol R_nliix predstavuje rýchlosť miešania v otáčkach/minútu a symbol V predstavuje rýchlosť ochladzovania v °C/hodinu. Ak sa má teda získať forma II, rýchlosť miešania musí byť pri danej rýchlosti ochladzovania menšia ako rýchlosť R^ alebo rovnajúca sa tejto rýchlosti D ^max·

Príklad 7

Zmes obsahujúca 15 gramov surového hydrochloridu 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu a 1 liter zmesi etylacetát/voda s pomerom zložiek 90/10 bola počas miešania uskutočňovaného pomocou rýchlobežného miešadla s priemerom 8 cm zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom tak dlho, pokým nebolo rozpustenie produktu úplné. Výsledný roztok bol ochladený na teplotu 5 °C, pri rýchlosti ochladzovania 60 °C/minútu a pri miešaní, ktorého rýchlosť bola 150 otáčok/minútu, a potom bol výsledný vyzrážaný produkt odfiltrovaný a vysušený vo vákuu, aby sa tak získal produkt SR 57746 A, forma II, ktorý bol identický s produktom získaným podľa príkladu 2.

Príklady 8 až 11

V rámci štyroch rôznych typov prípravy bol surový hydrochlorid 1 -[2-(2-naftyl)etyl] -4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu pri koncentrácii 70 gramov/liter v zmesi etylacetát/voda s pomerom zložiek 92/8 (reakčný objem 1,3 litra) zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom v reaktore typu RC 1, ktorý bol spojený so zariadením na monitorovanie častíc typu PARTEC® 100 od spoločnosti LASANTEC a ktorý bol vybavený Týchlobežným miešadlom s priemerom 8 centimetrov. Po úplnom rozpustení bol tento roztok pri nasledujúcich podmienkach:

- ochladzovania pri 100 °C/hodinu a miešania pri 400 otá čok/minútu (príklad 8);

- ochladzovania pri 80 °C/hodinu a miešania pri 300 otáčok/minútu (príklad 9);

- ochladzovania pri 50 °C/hodinu a miešania pri 200 otáčok/minútu (príklad 10);

- ochladzovania pri 30 °C/hodinu a miešania pri 100 otáčkach/minútu (príklad 11).

V týchto podmienkach bol získaný produkt SR 57746 A, forma II.

Bolo teda zistené, že pri práci v zmesi etylacetát/voda s pomerom zložiek 92/8 a pri koncentrácii 70 gramov/liter závisí produkcia formy II od rýchlosti ochladzovania a od rýchlosti miešania v súlade s nasledujúcou lineárnou rovnicou:

R_max = 4,14.V-18,9, kde symbol R_nOJ predstavuje rýchlosť miešania v otáčkach/minútu a symbol V predstavuje rýchlosť ochladzovania v °C/hodinu.

Ak sa má teda získať forma II, rýchlosť miešania musí byť pri danej rýchlosti ochladzovania menšia ako rýchlosť R_max alebo rovnajúca sa tejto rýchlosti R_lmx.

Príklad 12

Surový hydrochlorid l-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu bol pri koncentrácii

60,6 gramov/liter v zmesi acetón/voda s pomerom zložiek 90/10 zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom počas miešania tak dlho, pokým nebolo rozpustenie produktu úplné. Následne sa postupovalo podľa postupu opísaného v príklade 4, aby sa tak získal produkt SR 57746 A, zmesová forma I/III s pomerom zložiek 80/20.

Príklad 13

Surový hydrochlorid l-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu pri koncentrácii 100 gramov/liter bol zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom počas miešania v metanole tak dlho, pokým nebolo rozpustenie úplné. Následne sa postupovalo podľa postupu opísaného v príklade 4, aby sa tak získal produkt SR 57746 A, zmesová forma I/III s pomerom zložiek 80/20, ktorá bola identická s produktom získaným v príklade 12.

Príklad 14

Surový hydrochlorid l-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu bol pri koncentrácii 100 gramov/liter v zmesi etanol/voda s pomerom zložiek 70/30 zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom počas miešania tak dlho, pokým nebolo rozpustenie úplné. Následne sa postupovalo podľa postupu opísaného v príklade 4, aby sa tak získal produkt SR 57746 A, zmesová forma I/III s pomerom zložiek 65,7/34,3 ktorý bol identický s produktom získaným v príklade 4.

Príklad 15 kilogramov produktu SR 57746 A, zmesovej formy I/III opísanej v príklade 4 bolo privedených do mikronizačnej komory (priemer 200 mililitrov) mikronizéra typu ALPINE 200 AS pri rýchlosti 25 kilogramov/hodinu a pri pracovnom tlaku 6,5 bar (650 000 Pa) a takto mikronizovaný produkt bol oddelený pomocou filtračného vreca. Týmto spôsobom sa získal mikronizovaný produkt SR 57746 A, zmesová forma I/III s distribúciou veľkosti častíc, pri ktorej všetky častice mali veľkosť menšiu ako 20 mikrometrov a 85 % častíc malo veľkosť menšiu ako 10 mikrometrov.

Analýza výsledného produktu uskutočnená technikou diferenciálnej skanovacej kalorimetrie ukázala, že prechodové teploty neboli ovplyvnené mikronizáciou. Týmito prechodmi boli prechody typu tuhá - tuhá fáza. Pred roztavením, ktoré začínalo pri teplote 250 °C, podliehal produkt SR 57746 A degradácii.

Príklad 16

Farmaceutický prostriedok obsahujúci ako aktívnu látku mikronizovaný produkt SR 577 46 A, zmesovou formou I/III získaný podľa opísaného príkladu 15:

aktívna látka	2,192 mg
kukuričný škrob	141,218 mg
bezvodý koloidný oxid kremičitý	0,200 mg
stearát horčíka	0,400 mg

Táto aktívna látka bola vytriedená pri veľkosti 0,2 mm a potom predmiešaná s nosičovým materiálom. Takto vytvorená zmes bola vytriedená pri veľkosti 0,315 mm, znovu zmiešaná a potom opäť vytriedená pri veľkosti 0,315. Následne po konečnom miešaní bola táto kompozícia privedená do želatínových toboliek č.3 v množstve 170 miligramov kompozície obsahujú množstvo mikronizovaného produktu SR 57746 A, zmesovou formou I/III, ktoré zodpovedalo 2 miligramom l-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridínovej bázy.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob kryštalizácie hydrochloridu 1-[2-(naft-2-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupne

a) refluxovanie hydrochloridu l-[2-(naft-2-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu v zmesi etanol/voda v pomere 95/5 až 70/30 pokiaľ je rozpustenie úplné,

b) ochladenie výsledného roztoku na teplotu v rozsahu od -10 °C do +10 °C s použitím teplotného gradientu 5 až 30 °C za hodinu a rýchlosťou miešania 0 až 600 otáčok za minútu a

c) izolovanie zmesi forma I/forma III hydrochloridu l-[2-(naft-2-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, pri ktorej sa pomer zložiek pohybuje v rozsahu od 80/20 do 60/40 a prípadne zmenšenie častíc tejto zmesi pod 50 pm.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v stupni (a) je použitá zmes etanol/voda, pri ktorej zastúpenie zložiek predstavuje 90/10, stupeň (b) je uskutočnený ochladením výsledného roztoku na teplotu 5 °C pri teplotnom gradiente pohybujúcom sa v rozsahu od 10 °C/hodina do 20 °C/hodina a pri rýchlosti miešania pohybujúcej sa v rozsahu od 200 otáčok/ minúta do 400 otáčok/minúta a v rámci stupňa (c) je potom izolovaná zmes forma I/forma III hydrochloridu l-[2-(naft-2-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, pri ktorej sa pomer zložiek pohybuje v rozsahu od 70/30 do 65/35.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že v rámci stupňa (b) teplotný gradient predstavuje 10 “C/hodina a rýchlosť miešania predstavuje 400 otáčok/minúta a v rámci stupňa (c) je potom izolovaná zmes forma I/forma III hydrochloridu l-[2-(naft-2-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, pri ktorej pomer zložiek predstavuje 66/34.
4. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že je použité lopatkové miešadlo.
5. Zmes formy I a formy III hydrochloridu l-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridíSK 285088 B6 nu, vyznačujúca sa tým, že pomer forma I/forma III je v rozsahu od 80/20 do 60/40, pričom forma I má:

- teplotu prechodu pevná fáza-pevná fáza 148,4°C +1,6 °C a

- hodnotu entalpie tohto prechodu 26,4 J/g ±1,1 J/g a

- rôntgenový práškový difrakčný diagram má charakteristické línie (Braggove uhly 2 Θ) pri:

- 9,9° ± 0,3°,

- 14,8°+ 0,3°,

- 20,8° ± 0,3° (intenzita 100) a forma III má:

- teplotu prechodu pevná fáza-pevná fáza 141 °C +2 °C a

- hodnotu entalpie tohto prechodu 17,6 J /g ±0,5 J/g.
6. Zmes podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že pomer forma I/forma III sa pohybuje v rozsahu od 70/30 do 65/35.
7. Zmes podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že pomer formy 1/ forma III je 66/34.
8. Zmes podľa jedného z nárokov 5 až 7, vyznačujúca sa tým, že veľkosť častíc v zmesi je menšia ako 50 pm.
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu látku hydrochlorid l-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-tri fluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu vo forme kryštalickej zmesi forma I/forma III podľa niektorého z nárokov 5 až 8.
10. Farmaceutický prostriedok, podľa nároku 9, vyzná i u j ú c i sa tým, že je v jednotkovej dávkovej forme, pričom veľkosť častíc v zmesi forma I/forma III je menšia ako 50 pm.
11. Farmaceutický prostriedok, podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že každá jednotková dávka obsahuje množstvo mikronizovanej aktívnej látky, ktoré zodpovedá dávke vybranej z množstva 0,5 miligramu, 1 miligram, 1,5 miligramu, 2 miligramy, 2,5 miligramu alebo 3 miligramy, počítané ako voľná báza.