BG106692A

BG106692A - Твърди форми на 5-[ [ 6-[ (2-флуорофенил)метокси]- 2-нафталенил]метил] -2, 4- тиазолидиндион

Info

Publication number: BG106692A
Application number: BG106692A
Authority: BG
Inventors: Mark Andres; Stephen BRYN; Ann NEWMAN; Catherine Russell
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1999-11-19
Filing date: 2002-05-13
Publication date: 2003-03-31
Also published as: NO20022329D0; MXPA02005008A; CA2391429A1; ZA200204873B; EP1235817A1; BR0015702A; IL149593A0; CN1423639A; WO2001036401A1; AU1776701A; RU2002113123A; NO20022329L; HUP0203280A3; YU35602A; JP2003514807A; AR029409A1; HUP0203280A2

Abstract

Изобретението се отнася до кристална форма, означена като Е-тип кристална форма, и аморфна форма на5-[[6-[(2-флуорофенил)метокси]-2-нафталенил]метил]-2,4 тиазолидиндион (МСС-555), различни от известните кристални форми. Изобретението се отнася и дометод за получаване на посочените форми и до съдържащи ги фармацевтични състави.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до осигуряване на нови твърди форми, определени като аморфни, полиморфни и псевдоморфни МСС-555 и метод за получаване на тези нови форми МСС-555.

Предшестващо състояние на техникта

МСС-555 е 5-[[6-[(2-фруорофенил)метокси]-2нафталенил]метил]-2,4-тиазолидиндион има посочената по-долу формула. Полиморфните форми, получени по метода съгласно настоящото изобретение се прилагат като активен инградиент в терапевтични лекарства.

формула I

Полиморфизмът на лекарствата може да променя стабилността, разтворимостта и скоростта на разтваряне на лекарството и води до различна терапевтична ефективност на

- различните полиморфни форми на дадено лекарство. Понятието полиморфизъм се счита, че включва различни физични форми, кристални форми и кристално/течни, кристални/некристални (аморфни) форми. Това представлява особен интерес след като е установено, че много антибиотици, антибактериални средства, успокоителни средства и т.н. проявяват полиморфизъм и някои от полиморфните форми на дадено лекарство могат да проявяват превъзходна био-пригодност и следователно проявяват по-голяма активност в сравнение с други полиморфни форми. Например сертралин, френтизол, ранитидин, сулфатиазол, индометацин са някои от фармацевтичните средства, които проявяват полиморфизъм.

5-[[6-[(2-фруорофенил)метокси]-2-нафталенил]метмл]-2,4тиазолидиндион е съединение агонист PPARy, полезно като средство за лечение на неинсулинзависим захарен диабет и има превъзходно хипогликемично и хиполипидемично действие и е описано в US патент 5,594,016. Публикация на заявка за патент на Япония (KOKAI) 10-139768, подадена на 14 ноември 1996 се отнася до промишлен метод за производство на МСС-555.

Настоящото изобретение се отнася до нова кристална форма и аморфна форма на МСС-555, които не са описани преди това. Методите описани в патент US 5,594,016 и публикация на заявка за патент на Япония (KOKAI) 10-139768, подадена на 14 ноември 1996 завършват с етап на прекристализиране, но тези заявки не описват никакви специфични полиморфни форми. В метода за снтезиране и прекристализиране, описани в патент US 5,594,016 МСС-555 прекристализира при наличие на смес от разтворители етил ацетат и хексан. Продуктът от гореспоменатия метод се получава като нечиста кристална форма, която тук се означава като D форма, или смеси от D форма с втора форма, ’ която тук се означава като А форма. Съгласно метода за синтезиране и прекристализиране, описани в публикация на заявка: . „ за патент на Япония 10-139768, МСС-555 прекристализира в разтворител толуол. Продуктът от този метод се добива като смес от кристални форми, включващи А форма и D форма. Съотношението на съдържанието на тези две форми се променя на базата на фактори, включващи температура на нагряване, скорост на охлаждане и количество на използвания разтворител. Нито един от тези два метода не води до получаване на новата кристална форма, която по-нататък се означава като Е форма или на аморфна форма.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до нова Е тип кристална форма и нова аморфна форма на 5-[[6-[ (2фруорофенил) метокси]-2-нафталенил]метмл]-2,4-тиазолидиндион (МСС-555), всяка от които се отличава от известните твърди форми на молекулата.

Настоящото изобретение се отнася до нова Е тип кристална форма на 5-[[б-[(2-фруорофенил)метокси]-2нафталенил]метмл]-2,4-тиазолидиндион, характеризираща се с това, че има абсорбционни пикове (2Θ), практически като показаните на фигура 1 диаграма прахова дифракция с X лъчи. Настоящото изобретение се отнася също така до метод за получаване на фармацевтичен състав, съдържащ Е форма на 5[[6-[(2-фруорофенил)метокси]-2-нафталенил]метил]-2,4тиазолидиндион.

Настоящото изобретение се отнася също до аморфна форма на 5-[[6-[(2-фруорофенил)метокси]-2-нафталенил]метил]-

2,4-тиазолидиндион, характеризираща се с отсъствие на абсорбционни пикове (2Θ) в диаграмата на прахова дифракция с X лъчи. Настоящото изобретение се отнася също така до метод за получаване на същото и фармацевтичен състав, съдържащ аморфна форма на 5-[[6-[(2-фруорофенил)метокси]-2нафталенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.

Кратко описание на чертежите

Фигура 1. Прахова дифракция с Х-лъчи на Е тип кристална форма.

Фигура 2. Диференциална сканираща калориметрия на Е тмп кристална форма.

фигура 3. Анализ на баланса на влагата на Е тип кристална форма.

Фигура 4. Прахова дифракция с Х-лъчи на аморфна форма.

фигура 5. Диференциална сканираща калориметрия на аморфна форма.

Фигура 6. Прахова дифракция с Х-лъчи на аморфна форма след нагряване отново до около 100°С.

Подробно описание на изобретението

Е тип кристална форма на МСС-555 се получава чрез нагряване и бъркане на кристалния продукт в разтворител по методите, описани в US патент 5,594,016, който е включен тук за справка, или публикация на заявка за патент на Япония ΙΟΙ 39768 или подобни методи.Всички известни полиморфни форми на МСС-555, или негови смеси са подходящи за получаване на Е тип кристална форма на МСС- 555.

Е тип кристалната форма се получава чрез прекристализиране от подходящ разтворител като Ν,Νдиметмформамид (DMF). МСС-555 има разтворимост в DMF приблизителноЮв мг/мл.

Е тип кристалната форма може да бъде получена лесно и с добра възпроизводимост чрез разтваряне на МСС-555 в DMF при бъркане при атмосферно налягане или по-голямо налягане и температура на околната среда.

Времето необходимо за практически пълно образуване на Е тип кристална форма на МСС-555 съгласно гореспоменатия метод може да варира от няколко минути до около 5 часа или повече. Оптимално необходимото време за определен процес може да варира в зависимост от няколко фактора като например температура, количество разтворител, количество МСС-555 и други. Степента на образуване на Е тип кристална форма МСС555 може да бъде наблюдавано като се вземе проба, охлаждане на пробата до стайна температура, отделяне на утайките чрез филтриране, утайките се анализират чрез прахова дифрактометрия с Х-лъчи или диференциална сканираща калориметрия.

Както е описано по-долу полиморфната форма на 5-[[6-[(2фруорофенил)метокси]-2-нафталенил]метил]-2,4-тиазолидиндион има съответно характерни абсорционни ивици и кристалът тип Е се разграничава лесно от другите типове кристални форми. Ендотермичният пик, наблюдаван при диференциалната сканираща калориметрия предоставя единствения характерен признак за разграничаване на Е тип кристална форма от другите известни кристални форми на МСС-555.

По-специално Е тип кристалната форма на 5-[[6-[(2фруорофенил)метокси]-2-нафталенил]метил]-2,4-тиазолидиндион може да бъде получена чрез прекристализиране на всяка една от кристалните форми или техни смеси от органичен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид (DMF). Температурата не е особено ограничаваща и Е тип полиморфна форма може да бъде получена от около температура на околната среда до около температурата на обратен хладник на DMF. По-специално предпочитаната температура е в граници около 15-30°С. Методът за получаване на Е тип кристална форма е за предпочитане, тъй като той може да бъде проведен в голям мащаб за получаване на чиста или практически чиста Е тип кристална форма.

Данните от прахова дифракция с Х-лъчи и данните от диференциалната сканираща калориметрия показват ясно, че Е тип кристалната форма се разграничава от известните кристални форми на 5-[[6-[(2-фруорофенил)метокси]-2-нафталенил]метил]-

2,4-тиазолидиндион. По-специално диаграмата на праховата дифракция с Х-лъчи съдържа практически 20 пикове, както е показано на фигура 1 и съответните цифрови данни показани в таблица 1. Дифренциалната сканираща калориметрия се характеризира с ендотерма при 150°С.

Таблица 1:

Места на пиковете и относителни интензитети на Е тип Форма.

Място на пика (°20)	d-сканиране	Относителна интензивност³
11.42	7.743	10
14.89	5.945	77
16.18	5.475	18
17.30	5.123	33
17.64	5.025	42
18.66	4.752	20

19.09	4.644	19
22.16	4.008	100
23.35	3.807	15
24.07	3.695	19
25.29	3.519	72
26.48	3.363	36
27.93	3.192	57
29.20	3.056	13
29.88	2.988	18
31.06	2.877	22
31.88	2.805	10
32.60	2.744	12
33.82	2.649	16
34.40	2.605	13
35.54	2.524	7
36.22	2.478	10
37.84	2.376	9
38.24	2.352	12
38.94	2.311	9
39.76	2.265	12

Настоящото изобретение се отнася до аморфна форма МСС-555. Аморфната форма може да бъде получена чрез нагряване на твърда форма МСС-555 до стопяне и след това бързо охлаждане на стопения материал до получаване на аморфна форма. Твърдите форми на МСС-555 подходящи за използване за образуване на аморфна форма включват форма А, форма В, форма С, форма D, форма Е или техни смеси. Спицифичната температура необходима за получаване на стопен материал може да бъде преценена визуално като се наблюдава фазовата промяна на твърдия материал. По-специално кристалната форма или смеси от същата може да бъде нагрявана до температура в граници от около 152°С до около 200°С до получаване на стопен материал и след това бързо охлаждане до получаване на аморфна форма.

Диаграмата на прахова дифракция с Х-лъчи и данните от диференциалната сканираща калориметрия разграничават ясно аморфната форма на МСС-555 от другите известни кристални форми на лекарствената субстанция. По-специално на диаграмата на праховата дифракция с Х-лъчи липсват всички 2Θ пика и диференциалната сканираща калориметрия се характеризира с ендотерма при около 151 °C, с малки преходи при около 131 °C и около 139°С.

фармацевтично полезни състави, съдържащи Е тип кристална или аморфна форма на МСС-555 могат да бъдат получени по известните методи като например чрез смесване с фармацевтично приемливи носители. За получаване на фармацевтично приемлив състав подходящ за ефективно прилагане, тези състави трябва да съдържат терапевтично ефективно количество Е тип кристална или аморфна форма на МСС-555.

Терапевтични или диагностични състави съгласно настоящото изобретение се прилагат на пациента в количества достатъчни за лечене или диагностициране на заболяванията, при които е посочена активността свързана с модулираното на Е тип кристали или аморфната форма на МСС-555, включително диабет, хиперлипидемия, хиперурицемия, левкимия и панкреатити. Ефективното количество може да варира в зависимост от различни фактори като състоянието на индивида, тегло, пол и възраст. Други фактори включват начина на прилагане, фармацевтичните състави могат да бъдат прилагани на пациента по различни начини като например подкожно, локално, орално и мускулно.

Настоящото изобретение се отнася също до предоставяне на подходящи локални, орални, системни и парентерални фармацевтични форми за приложение, използвани при новите методи за лечение съгласно настоящото изобретение. Съставите съдържащи съединенията съгласно настоящото изобретение като активни инградиенти могат да бъдат прилагани като много разнообразни терапевтични дозирани форми в конвенционални лекарствени среди за приложение. Например съединенията или модулаторите могат да бъдат прилагани като орални дозирани форми например под формата на таблетки, капсули (всяко от тях във форми за приложение с отделяне за определено време или продължително отделяне), хапчета, прахове, гранули, елексири, тинктури, разтвори, суспензии, сиропи и емулсии или чрез инжектиране. Също така те могат да бъдат прилагани интравенозно (както голяма пилюла, така и инфузия), интраперитонеално, подкожно, местно с или без оклузия, или интрамускулна форма, като всички използвани форми са добре познати на специалистите от областта на фармацията. Дневната доза може да варира в широки граници от 0.01 до 1,000 мг на пациент дневно. За орално прилагане съставите за предпочитане се предлагат под формата на таблетки с или без делитилна черта, съдържащи 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0,10.0,15.0, 25.0 и 50.0 милиграма активен инградиент за симптоматично регулиране на дозата за лекувания пациент. Ефективното количество лекарство обикновено се дава като количество на доза от около 0.0001 мг/кг до около 100 мг/кг от теглото дневно. По-специално то е в граници от около 0.001 мг/кг до 10 мг/кг от теглото дневно.

Прието е, че фармацевтичните състави, съдържащи Е тип кристална или аморфна форма на МСС-555 съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат прилагани като единична дневна доза или общата дневна доза може да бъде прилагана в разделно на два, три или четири приема дневно. Освен това съединенията или модулаторите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат прилагани като назална форма за локално прилагане в подходящи назални течности или трансдермално като се използват тези форми на трансдермални пластири, които са добре известни на обикновен специалист от тази област на О техниката.За да бъдат прилагани под формата на трансдермална система за доставяне, дозираното прилагане разбира се ще бъде по-скоро непрекъснато, отколкото интермитентен режим на дозиране.

При комбинирано лечение с повече от един активен инградиент, при което активните инградиенти са в отделни дозирани форми за приложение, активните инградиенти могат да бъдат прилагани съвместно или всеки от тях може да бъде прилаган през различен интервал от време.

Режима на дозиране при използване на фармацевтични ® състави съгласно настоящото изобретение се избира съобразно различни фактори включващи типа, видовете, възрастта, теглото, пола и състоянието на пациента; тежестта на състоянието за лечение, начина на прилагане, бъбречната и чернодробна функции на пациента и други. Лекуващият лекар или ветеринарен лекар с обикновена подготовка могат лесно да определят и предпишат ефективното количество лекарство, което е необходимо за предотвратяване, възвръщане или спиране на прогресирането на състоянието. Оптималното предписание за достигане на концентрации от лекарството в граници, които осигуряват ефикасност без токсичност изисква режим, който се основава на кинетиката за достигане на лекарството до набелязаното място. Това включва съображения за разпределение, изравняване и отделяне на лекарството.

Съгласно методите от настоящото изобретение, подробно описаните тук съединения могат да образуват активен инградиент и обикновено се прилагат с подходящи фармацевтични разредители, лекарствени среди или носители (тук общо обозначавани като материали “носители”), подходящо избрани съобразно предвидената форма за прилагане, т.е. орални таблетки, капсули, елексири, сиропи и други подобни и в съответствие с обичайната фармацевтична практика.

Например за орално прилагане под форма на таблетка или капсула активният лекарствен компонент може да бъде комбиниран с орален, нетоксичен фармацевтично приемлив инертен носител като например етанол, глицерол, вода и подобни. Освен това при необходимост или по желание в сместа могат са бъдат включени подходящи свързващи, смазващи, дезинтегриращи средства и оцветители. Подходящите сврзващи средства включват, като не се ограничават, нишесте, желатин, естествени захари като глюкоза или бета-лактоза, житни подсладители, естествени и синтетични смоли като акациева, трагакант или натриев алгинат, карбоксиметилцелулоза, полиетилен гликол, восъци и подобни. Смазващите вещества при тези дозирани форми включват, като не се отраничават, натриев олеат, натриев стеарат, магнезиев стеарат, натриев бензоат, натриев ацетат, натриев хлорид и подобни. Дезинтеграторите включват, като не се ограничават, нишесте, метилцелулоза, агар, бе н тон и т, кснатанова смола и подобни.

За течните форми за прилагане активният лекарствен компонент може да бъде комбиниран с подходящи ароматни суспендиращи или диспергиращи средства като например естествени или синтетични смоли, например трагакант, акация, метилцелулоза и подобни. Други диспергиращи средства, които могат да бъдат използвани, включват глицерин и подобни. За парентерално прилагане са желателни стерилни суспензии и разтвори. Изотонни препарати, които обикновено съдържат подходящи консерванти, се използват когато се желае инравенозно прилагане.

Препарати за локално прилагане, съдържащи активен лекарствен компонент, могат да бъдат смесени с различни материали носители добре известни в технеката, такива като например алкохоли, алое вера гел, алантоин, глицерин, масла с витамин А и Е, минерално масло, PPG2 миристил пропионат и други подобни, за да се получат например алкохолни разтвори, локални почистващи средства, почистващи кремове, гел за кожа, лосиони за кожа и шампоани във форми за приложение във вид на крем или гел.

Съставите производни от кристали типЕ или аморфна форма на МСС-555 могат също така да бъдат прилагани под формата на липозом доставящи системи като например малки еднослойни везикули, големи еднослойни везикули и многослойни везикули. Липозомите могат да бъдат получени от различни фосфолипиди като например холестерол, стеариламин или фосфатидилхолини.

За орално прилагане съединенията или модулаторите могат да бъдат прилагани под формата на капсула, таблетка или пилюла. Капсулите, таблетките и пилюлите включват активен инградиент в комбинация с подходяща лекарствена среда носител като нишесте, талк, магнезиев стеарат или дикалциев фосфат. Тези единични дозирани форми се получават чрез хомогенно смесване на активният инградиент с подходящи финоразпрашени инертни инградиенти, включващи разредители, пълнители, дезинтегриращи средства и/или свързващи вещества така, че да се получи еднородна смес. Инертният инградиент е такъв, който не взаимодейства със съединенията или модификаторите и който е нетоксичен за лекувания. Подходящите инертни инградиенти включват нишесте, лактоза, талк, магнезиев стеарат, растителни смоли и масла и подобни.

Съединенията могат алтернативно да бъдат прилагани парентерално чрез инжектиране на форма за прилагане, съставена от активен инградиент разтворен в инертен течен носител. Инжектирането може да бъде както интрамускулно, така и интраруминално, интратрахеално или подкожно. Инжекционната форма за приложение се състои от активна съставка, смесена с подходящ инертен течен носител. Подходящите течни носители включват растителни масла като масло от фъстъци, масло от семена на памук, сусамено масло и подобни, както и органични разтворители като солкетал, глицеролформал и подобни. Алтернативно, могат да бъдат използвани водни парентерални форми за прилагане. Растителните масла са предпочитаните течни носители. Формите за прилагане се приготвят чрез разтваряне или суспендиране на активният инградиент в течен носител така, че окончателната форма за прилагане да съдържа от 0.005 до 10% тегловни от активния инградиент.

Следните примери илюстрират настоящото изобретение като не го ограничават.

Пример 1

Образуване на Е тип кристал -бързо изпаряване Изходен материал 5-[[6-[(2-фруорофенил)метокси]-2нафталенил]метмл]-2,4-тиазолидиндион се определя като кристал тип А посредством прахова дифракция с Х-лъчи (XRDP). При температура на околната среда материалът се разтваря в Ν,Νдиметилформамид (DMF) в затворен съд. След това съдът се отваря и се оставя разтворителят да се изпари на открито при температура на околната среда. Като се използва този метод единствената образувана кристална форма тип Е тип кристал.

Образуване на Е тип кристал-бавно изпаряване

Изходен материал 5-[[6-[(2-фруорофенил)метокси]-2нафталенил]метил]-2,4-тиазолидиндион се определя като кристал тип А посредством прахова дифракция с Х-лъчи (XRDP). При температура на околната среда материалът се разтваря в Ν,Νдиметилформамид (DMF) в затворен съд. След това на уплътнението на съда се пробива единичен много малък отвор и разтворителят се оставя да се изпари бавно на открито при температура на околната среда. Скоростта на изпаряване е значително по-малка в сравнение с тази при отворен съд. Като се използва този метод се образува единствена кристална форма Е, Е тип кристал.

Пример 2

Оценка на Е тип кристал на МСС-555

Характеризирането на кристалните форми, получени при скрининг се постига като се използва прахова дифракция с Xлъчи (XRPD), диференциална сканираща калориметрия (DSC) и термогравиметрия (TG).

Прахова дифракция с Х-лъчи

Данни за XRPD са получени на прахов дифрактометьр с Xлъчи Shimadzu XRD-6000 или Siemens D-500.

XRPD анализът се провежда на Shimadzu XRD-6000 прахов дифрактометьр с Х-лъчи като се използва Си Ка излъчване (1.5406 А) и се извършва както следва. Апаратурата е снабдена с фино-фокусирана тръба за Х-лъчи. Напрежението и силата на тока на тръбата са съответно 4.0 квт и 40 мА. Отклонението и процепите на разсейване са настроени регулиране на 1° и приемателния процеп е настроен на 0.15 мм. Дифракционното излъчване се установява чрез Nal сцинтилиращ детектор. Използва се тета-две тета непрекъснато сканиране 3°/мин (0.4 сек/0.02° стъпка) от 2.5 до 40°С. Силициев образец се анализира всеки ден за контролиране съосността на уреда. Всяка проба се приготвя за анализиране като чрез притискане с шпатула върху стъклен или кварцов държател на пробата.

XRPD анализите се провеждат на Siemens D-500 X-ray Powder Diffractometer-Kristalloflex c IBM-съвместима разделителна способност и DIFFRAC АТ софтуер (SOCABIM, 1944) като се използва Си Ка излъчване (1.5406 А) и се извършва както следва. Процепи I и II се настройват на 1° и излъчването се филтрира електронно чрез детектор Kevex Psi-Peltier Cooled Silicon (Si(Li)] c процепи III при 1° и IV при 0.15°. Използва се тетадве тета непрекъснато сканиране при 6°/мин 0.4 сек/0.04° стъпка) от 2.5 до 40.0°С. Силициев образец се анализира всеки ден за контролиране съосността на Х-лъчевата тръба. Всяка проба се приготвя за анализиране като се пресова със стъклена шпатула върху кварц в алуминий държател на проба с нулев фон.

Както е показано на фигура 1 полиморфната форма тип Е на МСС-555 се характеризира с 2Θ пика, както е показано.

Термогравиметрия и диференциална сканираща калориметрия

TG анализът се провежда на ТА апарат TGA 2050. Калибровани образци са никел и алумел. Приблизително 10 мг Е тип кристален МСС-555 се поставя в блюдо, точно претеглено и се вкарва в TG пещ. Пробите се нагряват в азотна атвосфера при скорост 10°С/мин до крайна температура 200°С.

Е тип кристална форма на МСС-555 има загуба на тегло <0.1%, измерена при 150°С.

Данните DSC са получени на апарат ТА 2920. Еталонираният образец е индий. Проби с приблизително тегло 3-5 мг се поставят в DSC блюдо и теглото се записва точно. Блюдата се нагъват, за да дадат възможност да се освободи на налягането. Пробите се нагряват в азот при скорост 10°С/мин до крайна температура 200°С.

Диференциалната сканираща калориметрия показва, че полиморфната форма тип Е има видима ендотерма на стапяне при приблизително 150°С, както е показано но фигура 2. (За отбелязване е, че температурите прехода са функция на скоростта на нагряване, количеството на пробата, размера на частиците, атмосферата и т.н.).

Микроскопията на горещ етап се извършва като се използва апаратура Wagner&Munz, представляваща предметна масичка Kofier, монтирана на микроскоп Leica. Апаратурата се еталонира като се използват USP образци.

Началото на стапяне на Е форма се наблюдава при около 139°С.

Спектооскопия

Средният IR (ИЧ)-спектьр се получава на спектометър Nicolet model 860 Fourier transform IR, съоръжен c глобар източник,

Ge/KBr разсейване на лъча и детектор -белязан с деутерий трициклин сулфат (DTGS). За приготвяне на образци се използва дифузионно рефлекторна апаратура Spectra-Tech. Inc. Всеки спектър представлява 64 наслагани сканирания при спектрално разлагане на 1 или 4 см'¹. Приготвянето на образци от лекарствена субстанция се състои в поставяне на мостра в чаша с диаметър 25 мм и изравняване на материала със студен стъклен плъзгач. Данните на фона се получават чрез съосно огледало на място. Тогава се получават данни за образец единичен сноп лъч. Следователно Лог 1/R (П=отражателност) спектъра се получава като съотношение на две множества данни едно спрямо друго. Спектрофотометърът се еталонира (дължина на вълната) с полистирен по време на използване.

Раман спектър се получава на спектометьр Nicolet model 750 Fourier transform Raman като се използва възбуждаща дължина на вълната 1064nm и приблизително 0.5 W етергия на лазер от ND:YAG. Спектърът представлява 512 наслагани сканирания, получени при разлагане 1 или 4 см ¹. Приготвянето на образци от лекарствена субстанция за анализ се състои в това, че материалът се поставя в стъклена тръба с диаметър 5 мм и тази тръба севкарва в спектрометъра. Спектрометърът се еталонира (дължина на вълната) със сяра и циклохексан по време на използване.

В таблица 2 са дадени разграничими пикове, характеризирани като силен (s), среден (т) и слаб (w), получени от Е тип кристал на МСС-555.

ί

ТАБЛИЦА2

Раманови характеристики	IR характеристики
3061 (s), 2919 (т), 1736 (s), 1618 (s), 1466 (w), 973 (w), 135 (s)	3840 (w), 3413 (m), 3375 (m), 2053 (m), 1965 (m), 1932 (s), 1901 (s), 1464 (S), 1428 (m), 999 (m), 983 (m), 952 (s), 886 (s), 873 (s), 713 (m)

Данните за сорбция/десорбция на вода са измерени на апаратура за претегляне на влагата VTISGA-100. При анализ за сорбционни изотерми се използва сорбция в граници от 5 до 95% относителна влажност (ОВ) и десорбция в граници от 95 до 5% ОВ с 10% нарастване. Преди анализиране пробите не се сушат. Критериите за равновесие, използвани при анализите са под 0.0100% тегл. изменение за 5 минути с максимално време за изравняване 3 часа ако не се достигнат критериите за влага. Данните не се корегират за начално съдържание на влага на пробите.

Както е видно от фигура 3 Е тип полиморфната форма на МСС-555 проявява 0.6% поглъшане при 95% относителна влага (ОВ).

Пример 3

Образуване и оценяване на аморфна Форма на МСС-555

Твърд МСС-555 се нагрява докато визуално се стопи и се охлажда бързо за получаване на проби от аморфна форма на МСС-555. МСС-555 се пулверизира и прахът се поставя на микроскопска пластина. След това пластината се поставя върху гореща поставка и се нагрява докато прахът се стопи при визуално наблюдение. След това пластината се отстранява и се охлажда бързо на лабораторна поставка и така стопеният материал с охлажда бързо до стайна температура.

Извършва се прахова дифракция с Х-лъчи на материала като се използват методите описани в пример 2. Както е видно от фигура 4, аморфната форма се характеризира с липса на видими пикове 2Θ. Подобни резултати се наблюдават за множество проби от аморфен материал, образувани при различно време.

DSC и TG кривите на аморфния материал са показани на фигура 5. Минимална загуба на тегло се наблюдава на TG кривата, както е видно в горната част на фигурата. На кривата DSC малък преход се наблюдава при около 40°С, като това представлява температурата на прехода на стъклото. Екзотермичното превръщане, наблюдавано при температура приблизително 85°С, се отдава на прекристализирането, което се дискутира по-долу. Малките преходи, наблюдавани на кривата DSC при приблизително 131 и 139°С, не са допълнително характеризирани. Голямата ендотерма наблюдавана при 151.1°С е подобна на точката на топене, наблюдавана за Е форма.

Проба от аморфен материал се нагрява до приблизително 100°С на гореща поставка за потвърждаване на прекристализирането, наблюдавано при DSC анализ. Материалът се нагрява приблизително до 100°С и след това се охлажда до температура на околната среда. След това пробата се анализира чрез XRPD, като се използват методите описани в пример 2. Диаграмата е показана на фигура бие много подобна на Е форма с допълнителен пик наблюдаван около 17. 8°2Θ.

Claims

ПАТЕТНТИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Полиморфна Е форма на МСС-555 с формула на молекулата 5-[ [6-[ (2-фруорофенил)метокси]-2-нафталенил]метал]-
2,4-тиазолидиндион, характеризираща се със следните данни:

DSC ендотерма при около 150°С, и прахова дифракция с Х-лъчи 2Θ, по същество както е показано на фигура 1.

2. Аморфна форма на МСС-555 с формула на молекулата 5[[6-[(2-фруорофенил)метокси]-2-нафталенил]метил]-2,4тиазолидиндион, характеризираща се със следните данни:

DSC ендотерма при около 151 °C, с малъки преходи при около 131 °C и около 139°С; и прахова дифракция с Х-лъчи 2Θ, при която липсат видими пикове.
3. Метод за получаване на Е тип полиморфна форма на МСС-555, характеризиращ се с това, че включва:

(a) осъществява се интимен контакт между сурова кристална форма на МСС-555 или негови смеси и органичен разтворител, N,N-диметилформамид (DMF) чрез смесване и нагряване на разтворителя;

(b) кристалите на МСС-555 се разтварят в Ν,Νдиметилформамид (DMF) и (c) DMF се отстранява чрез изпаряване.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че температурата на нагряване е в интервал, избран от групата съставена от 15-30°С, 30 - 45°С или 45 - 60°С.
5. Метод съгласно претенция 3, при който DMF се отстранява чрез бързо изпаряване, характеризиращ се с това, че се провежда на открито при температура на околната среда.
6. Метод съгласно претенция 3, при който DMF се отстранява чрез бавно изпаряване, характеризиращ се с това, че се провежда при ограничен достъп на открито при температура на околната среда.
7. Метод за получаване на аморфна форма на МСС-555, характеризиращ се с това, че включва (a) получаване на кристална форма на МСС-555 или негови смеси;

(b) стапяне на кристалите на МСС-555 като се използва източник на топлина за получаване на стопена форма; и (c) бързо охлаждане на стопената форма.
8. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва Е тип полиморфна форма на МСС-555 съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
9. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва аморфна форма на МСС-555 съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.