CN1423639A - 5－[[6－[(2－氟苯基)甲氧基]－2－萘基]甲基]－2,4－噻唑烷二酮的多种固态形式 - Google Patents
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Abstract
本发明提供区别于已知晶形的5－[[6－[(2－氟苯基)甲氧基]－2－萘基]甲基]－2,4－噻唑烷二酮(MCC－555)的一种晶型(被称作E型晶形)和一种无定形形态。本发明也提供制备这些形态的方法和包含MCC－555的E型晶体或无定形体的药用组合物。
Description
相关申请的交叉参考
本申请利用MCC-555即5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的多晶型物形式的命名法则，与转让给MitsubishiChemical Corporation的同时待审及相关的美国专利申请文件号#99397M一样。
发明领域
本发明涉及MCC-555的多种新型固态形式，即无定形物、多晶型物和假晶型物的发现以及MCC-555的这些新形式的制备方法。
发明背景
MCC-555即5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，其结构如下式I所示。由本发明方法制备的多晶型物作为治疗药物的活性成分是有用的。
式I
药物多晶现象可改变药物的稳定性、溶解性和溶解速度。因此，某给定药物的不同的多晶型物会导致治疗功效差异。我们所指的多晶现象包括不同的外形、晶形以及结晶/液晶/非结晶(无定形)形态。在观察到以下两种情况后，这变得更为有趣。第一种情况是许多抗生素、抗菌药、安定药等表现出多晶现象。第二种情况是某一给定药物的多种/一种多晶型物可展现出更强的生物利用度并因此显示出比其它多晶型物更高的活性。例如，舍曲林、夫仑替唑、雷尼替丁、磺胺噻唑、吲哚美辛是一些表现出多晶现象的药物。
5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮是一种PPARγ激动剂化合物，用作非胰岛素依赖性糖尿病的治疗剂。如美国专利5,594,016号中所述，它有良好的降血糖和减少血清脂质作用。1996年11月14日申请的日本专利未经审查的公开(KOKAI)10-139768涉及MCC-555的工业化生产方法。
本发明提供以前未经描述的MCC-555的一种新晶形和一种无定形形态。美国专利5,594,016和1996年11月14日申请的日本专利未经审查的公开(KOKAI)10-139768中描述的方法以一个重结晶步骤结束，但这些申请却未描述任何具体多晶型物形态。在美国专利5,594,016所述的合成及重结晶方法中，在乙酸乙酯和己烷的混合溶剂存在下对MCC-555进行重结晶。上述方法的产物生成一种不纯的晶体形态(本文中称为D形态)或者D形态与第二种形态(本文中称为A形态)的混合物。根据日本专利未经审查的公开10-139768所述的合成和重结晶方法，MCC-555以甲苯作溶剂进行重结晶。这种方法的产物生成含有A形态和D形态的多种晶形的混合物。这两种形态的含量比因加热温度、冷却速率及所用溶剂的量等因素而异。这两种方法既没有生成新的晶形(下文称E形态)也没有生成无定形形态。
发明概述
本发明涉及5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(MCC-555)的一种新晶形E形态和一种新无定形形态。这二者与所述分子的已知固体形态都有差别。
本发明涉及5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的E晶形，所述形态的特征在于具有基本上如图1的X射线粉末衍射图所示的吸收峰(2θ)。本发明也提供一种制备所述E晶形的方法和一种含5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的E形态的药用组合物。
本发明也涉及5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的一种无定形形态，所述形态的特征在于在粉末X射线衍射图中不存在任何特征吸收峰(2θ)。本发明还提供一种制备所述无定形形态的方法和一种含5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的无定形形态的药用组合物。
附图的简要说明
图1 E形态晶体的X射线粉末衍射图
图2 E形态晶体的示差扫描量热法曲线
图3 E形态晶体的湿度平衡分析
图4 无定形形态的X射线粉末衍射图
图5 无定形形态的示差扫描量热法曲线
图6 在重新加热至约100℃后无定形形态的X射线粉末衍射图
发明详述
通过在溶剂中加热并搅拌美国专利5,594,016(被结合到本文中作为参考)或日本专利未经审查的公开10-139768中所述方法或其它类似方法的结晶产物获得MCC-555的E型晶体。MCC-555的所有已知多晶型物或它们的混合物都适于产生MCC-555的E型晶体。
通过从适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)重结晶生成E型晶体。MCC-555具有在DMF中为108mg/ml的适当溶解度。
将MCC-555溶解到DMF中，在环境温度和常压或更高压力下搅拌，可轻易获得具有良好再现性的E形态晶体。
根据上述方法基本上完全形成MCC-555的E型晶形所需的时间可以在几分钟至约5个小时甚至更长时间内变化。完成单个过程所需的最佳时间根据诸如温度、溶剂量、MCC-555的量等多种因素的变化而变化。通过下述方法可观察到MCC-555的E型晶形的形成程度，即收集一个样品，将样品冷却至室温，通过过滤分离沉淀物，并通过粉末X射线衍射法或示差扫描量热法测量沉淀物。如下所述，5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的多晶型物具有各自的特征吸收带，较容易区分E型晶体和晶形的其它类型。在示差扫描量热法期间所观察到的吸热峰也是区别E型晶体与MCC-555的其它已知晶形的一个独有特征。
更具体地说，5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的E型晶体可通过从有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)对任何一种已知晶形或它们的混合物进行重结晶获得。对温度没有特别限制，在从大约环境温度至大约DMF的回流温度范围内可以得到E型多晶型物形态。更具体地说，优选的温度范围为大约15℃到30℃。所述产生E型晶体的方法非常有利，因为它可以较大规模生产纯的或基本上纯的E型晶体。
粉末X射线衍射数据和示差扫描量热法数据清楚地说明E型晶体与5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的已知晶形的差别。特别是X射线粉末衍射图包括基本上如图1所示的2θ峰，其相应数据列于表1中。示差扫描量热法的特征在于在大约150℃处有一吸热峰。
表1 E型晶体的出峰位置和相对强度
| 出峰位置(°2θ) | 晶面间距 | 相对强度a |
| 11.42 | 7.743 | 10 |
| 14.89 | 5.945 | 77 |
| 16.18 | 5.475 | 18 |
| 17.30 | 5.123 | 33 |
| 17.64 | 5.025 | 42 |
| 18.66 | 4.752 | 20 |
| 19.09 | 4.644 | 19 |
| 22.16 | 4.008 | 100 |
| 23.35 | 3.807 | 15 |
| 24.07 | 3.695 | 19 |
| 25.29 | 3.519 | 72 |
| 26.48 | 3.363 | 36 |
| 27.93 | 3.192 | 57 |
| 29.20 | 3.056 | 13 |
| 29.88 | 2.988 | 18 |
| 31.06 | 2.877 | 22 |
| 31.88 | 2.805 | 10 |
| 32.60 | 2.744 | 12 |
| 33.82 | 2.649 | 16 |
| 34.40 | 2.605 | 13 |
| 35.54 | 2.524 | 7 |
| 36.22 | 2.478 | 10 |
| 37.84 | 2.376 | 9 |
| 38.24 | 2.352 | 12 |
| 38.94 | 2.311 | 9 |
| 39.76 | 2.265 | 12 |
本发明也提供MCC-555的无定形体。通过将MCC-555的固态形式加热至熔融，然后迅速冷却熔融物以产生无定形体即可获得无定形体。适合用于生成无定形体的MCC-555的固态形式包括A型、B型、C型、D型、E型或它们的混合物。通过目视观察固体物质的相变即可估计得到熔融物所需的温度。尤为特殊的是，晶体形式或其混合物可被加热到约152-约200℃之间以形成熔融物，继而迅速冷却成为无定形体。
从X射线粉末衍射图和示差扫描量热法数据可以清楚地分辨MCC-555的无定形体和其它已知的药物晶形。特别是X射线粉末衍射图缺少明显的2θ峰，示差扫描量热法的特征在于在151℃附近有一吸热峰，在131℃和139℃附近有较小的过渡峰。
可以根据已知的方法，如与一种药学上可接受的载体混合配制含MCC-555的E型晶体或无定形体的药学上有用的组合物。为形成适于有效给药的药学上可接受的组合物，这些组合物将含治疗上有效量的MCC-555的E型晶体或无定形体。
以一定用量将本发明的治疗或诊断组合物给予个体，所述用量足以治疗或诊断其中与MCC-555的E型晶体或无定形体相关的活性的调节适应的疾病，包括糖尿病、高酯血症、高尿酸血、白血病及胰腺炎。所述有效量可根据个体的症状、体重、性别和年龄等因素而变化。其它方面的因素包括给药方式。可以各种途径如皮下、局部、口服及肌内途径将所述药用组合物给予个体。
本发明的还一个目标是提供用于本发明的新型治疗方法的适当局部、口服、全身及不经肠的药用制剂。含有本发明的化合物作为活性成分的组合物可以在用于给药的传统载体中的各种治疗剂型给药。例如，所述化合物或调制剂可用口服剂型如片剂、胶囊(各包括定时释放及缓释配方)、丸剂、散剂、粒剂、酏剂、酊剂、溶液、悬浮剂、糖浆和乳剂给药，或通过注射给药。同样地，它们也可以通过静脉内(大丸药与浸剂)、腹膜内、皮下、有闭合(occlusion)或无闭合的局部、或者肌内形式给药，所有使用的形式均是药学领域技术人员众所周知的。
产品的日剂量可以在每位患者每日0.01到1,000mg的较大范围内变化。对于口服给药来说，最好是以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0和50.0毫克活性成分的刻痕或未刻痕片剂来提供所述组合物，可以根据需治疗患者的症状调节剂量。一般以每日约0.0001毫克/公斤至约100毫克/公斤体重的剂量提供有效量的所述药物，更具体的范围在每日约0.001毫克/公斤至10毫克/公斤体量之间。
较为有利的是含本发明的MCC-555的E型晶体或无定形体的药用组合物可以每日一次给药，或者可以将总的日剂量分成2、3或4次给药。另外，用于本发明的化合物或调制剂可通过局部使用适当的鼻内赋形剂以鼻内形式进行给药，或使用本领域技术人员众所周知的经皮皮肤膜片的形式经皮给药。对于以经皮输送体系的形式给药来说，在整个给药方案中给药当然将是连续的而不是间断的。
在使用多种活性剂(均为单独剂量制剂)进行联合治疗时，可以同时给予各种活性剂，或者可以将它们在独立交错的时间给药。
根据各种因素来选择利用本发明的药用组合物的给药方案，包括患者的类型、人种、年龄、体重、性别和医疗条件；需治疗症状的严重程度；给药的途径；患者的肾和肝功能等。普通技术的医师或兽医能容易地确定和开出防止、抵抗或抑制病情发展所需的有效量药物。达到在无毒性的情况下产生功效的范围内的药物浓度的最佳精度需一个基于药物对靶点有效性的动力学的给药方案。这还包括对药物分配、平衡和排除的考虑。
在本发明的方法中，本文所具体描述的化合物能够形成活性成分，通常以与根据预期给药形式(即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等)适当选择的适当药用稀释剂、赋形剂或载体(在本文中被总称为“载体”材料)的混合物的形式进行给药，与传统制药操作一致。
例如，对于以片剂或胶囊的形式口服给药来说，活性药物成分可与口服的药学上可接受的无毒惰性载体诸如乙醇、甘油、水等物质结合。另外，当需要时，适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可加入到混合物中。适用的粘合剂无限制性地包括：淀粉，凝胶，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。用于这些剂型的润滑剂无限制性地包括：油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂无限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
就液体剂型而言，活性药物组分可被结合到适当的加味悬浮剂或分散剂如合成和天然胶(例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等)中。可应用的其他分散剂包括甘油等。对于肠胃外给药则需消毒悬浮液和溶液。当希望静脉内给药时，使用通常包含适当防腐剂的等张制剂。
含有活性药物成分的局部制剂可与多种本领域熟知的载体物质如醇、芦荟vera凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、PPG2丙酸肉豆蔻酯等混合从而形成例如醇溶液、局部清洁剂、去污膏、皮肤用凝胶、皮肤用洗液和在乳膏或凝胶配方中的洗发剂。
来源于MCC-555的E型晶体或无定形体的组合物可以脂质体输送系统诸如小型单层囊、大型单层囊和多层囊的形式给药。脂质体可由多种磷脂诸如胆固醇、硬酯胺或卵磷酯形成。
对于口服给药来说，所述化合物或调制剂可以胶囊、片剂或大丸药的形式给药。所述胶囊、片剂和大丸药由与适当载体结合的活性成分组成。所述载体有例如淀粉、滑石、硬酯酸镁或者磷酸二钙。这些单位剂型通过将活性成分与适当的惰性细粉成分充分混合以得到均匀的混合物而制成。所述惰性细粉成分包括稀释剂、填充剂、崩解剂和/或粘合剂。惰性成分是不与所述化合物或调制剂反应且对所治疗主体无毒性的物质。适合的惰性成分包括淀粉、乳糖、滑石、硬酯酸镁、植物胶和植物油等。
或者，所述化合物可由溶于惰性液体载体的活性成分组成的制剂通过注射不经肠给药。注射可以是肌内、瘤胃内(intraruminal)、气管内或皮下注射。所述可注射制剂由与适当的惰性液体载体混合的活性成分构成。可接受的液体载体包括植物油如花生油、棉籽油、芝麻油等，同时也包括有机溶剂如溶胶缩酮(solketal)、甘油缩甲醛等。作为一种可供选择的办法，也可以采用含水不经肠制剂。植物油是首选的液体载体。所述制剂是通过将活性成分溶于或悬浮于液体载体中，从而最终制剂含有0.005％到10％重量的活性成分而制备的。
以下实施例阐明了本发明，但并没有将本发明限制于这些实施例。
实施例1E型晶体的生成—快速蒸发
用X射线粉末衍射(XRDP)确定5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的原料为A型晶形。将该物质在环境温度下溶于在密闭容器中的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后将容器开启，溶剂在环境温度下蒸发到大气中。用这种方法得到单一晶形E型晶体。E型晶体的生成—慢速蒸发
用X射线粉末衍射(XRDP)确定5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的原料为A型晶形。将该物质在环境温度下溶于在密闭容器中的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后在密封处开一针眼大小的孔，溶剂在环境温度下缓慢地蒸发到大气中。与敞开的容器相比此种蒸发速率显著降低。用这种方法得到单一晶形E型晶体。
实施例2MCC-555的E型晶体的鉴定
在用X射线粉末衍射法(XRPD)、示差扫描量热法(DSC)和热重量分析法(TG)进行初选时，产生的多种晶形的特征。X射线粉末衍射法
使用Shimadzu XRD-6000或Siemens D-500 X射线粉末衍射仪收集XRPD数据。
在Shimadzu XRD-6000型X射线粉末衍射仪上进行的XRPD分析使用Cu Kα射线(1.5406A)，并且设置如下。所述仪器配置了细焦点X射线管。射线管电压设置为4.0千伏，电流量设置为40毫安。发散和散射狭缝设置在1度，接受狭缝设置在0.15毫米。衍射射线由NaI闪烁探测器探测。θ-2θ从2.5度到40度以3度/分钟(0.4秒/0.02度)连续扫描。每天分析硅标准物来检查仪器的校准。制备每个样品，将其用抹刀压到玻璃或石英样品保持架上以备分析。
在具有IBM兼容界面和DIFFRAC AT软件(SOCABIM，1994)的Siemens D-500型X射线粉末衍射仪-Kristalloflex上进行的XRPD分析使用Cu Kα射线(1.5406A)，并且设置如下。狭缝I和II设置在1度，通过Kevex Psi Peltier Cooled Silicon[Si(Li)]探测器在1度的狭缝III和在0.15度的狭缝IV对射线进行电子过滤。使用从2.5度到40.0度以6度/分钟(0.4秒/0.04度)进行的θ-2θ连续扫描。每天分析硅标准物来检查X-射线管的校准，制备每个样品，将其用玻璃载片压到无背景的石英-铝样品保持架上以备分析。
如图1所示，MCC-555的E型多晶型物形态的特征在于所示的2θ峰。热重量分析法和示差扫描量热法
TG分析在TA仪器TGA 2050上进行。校准标准物是镍和阿留迈尔镍铝。将大约10毫克MCC-555的E型晶体放置在试样皿上，精确称量，放入TG炉内。以10℃/分钟的速率在氮气中将样品加热到200℃的最终温度。
在150℃测量的MCC-555的E型晶形重量损失小于0.1％。
在TA 2920仪器上获取DSC数据。校准标准物为铟。将大约3至5毫克样品放入DSC皿中，精确记录重量。将皿卷曲以便释放压力。在氮气下以10℃/分钟的速率将样品加热到200℃的最终温度。
如图2所示，示差扫描量热法显示E型多晶型物形态在150℃附近有明显的熔融吸热。(注意：转变温度是加热速率、样品量、颗粒大小、大气压等的函数。)
用由安装在Leica显微镜上的Kofier级组成的Wagner & Munz仪器实施热级显微镜检查，所述仪器用USP标准来校准。
观察到E形态的熔融在139℃开始。光谱学
在配备有碳化硅棒源、Ge/KBr分束器和氘化三甘氨酸硫酸酯(DTGS)检测器的Nicolet 860型傅立叶变换红外分光光度计上获得中红外光谱。利用Spectra-Tech，Inc.的漫反射附件取样。每个光谱代表在1或4cm-1的光谱分离度下的64次共加和扫描(co-added scan)。药物的样品制备包括将样品放入直径为25毫米的杯中并用毛玻璃载片使所述物质水平。用在适当位置的定位镜获得一组背景数据。然后获得一组单束样品数据。随后，通过求出两组数据的比值获得Log 1/R(R＝反射比)光谱。分光光度计在使用时用聚苯乙烯校准(波长)。
使用1064nm的激发波长和大约0.5瓦的ND∶YAG激光功率在Nicolet型750傅立叶变换拉曼光谱计上获得拉曼光谱。所述光谱代表在1或4cm-1的分离度下获得的512次共加和的扫描。通过将药物样品放入直径为5毫米的玻璃管中，并将该管放入分光计中制备药物样品以备分析。在使用时，用硫和环己烷对分光计进行校准(波长)。
表2表示了不同的峰，其特征为所获取的MCC-555的E型晶体的强(s)、中(m)或弱(w)峰。
表2
湿度平衡
| 拉曼特征 | IR特征 |
| 3061(s)，2919(m)，1736(s)，1618(s)，1466(w)，973(w)，135(s) | 3840(w)，3413(m)，3375(m)，2053(m)，1965(m)，1932(s)，1901(s)，1464(s)，1428(m)，999(m)，983(m)，952(s)，886(s)，873(s)，713(m) |
在VTI SGA-100湿度平衡体系上收集潮气吸着/解吸数据。对于吸着等温线，使用以10％相对湿度(RH)递增的5％到95％RH的吸着范围和95％到5％的解吸范围进行分析。分析前样品不经干燥。如果不符合重量标准，则用于分析的平衡标准是在最长3小时的平衡时间内每5分钟的重量改变量小于0.0100％重量。数据不经样品初始水份含量校正。
如图3所示，MCC-555的E型多晶型物形态在相对湿度(RH)为95％时吸取量为0.6％。
实施例3MCC-555的无定形形态的生成及鉴定
将固体MCC-555加热至可视的熔融状态并迅速冷却以生成MCC-555的无定形形态样品。将MCC-555粉碎并将粉末放在显微镜的载片上。然后将载片放在热台(hot bench)上加热直至用肉眼观察到粉末熔融。将载片移开，在实验台上骤冷，从而迅速将熔融物冷却至室温。
以实施例2的方法在所述物质上进行X射线粉末衍射。如图4所示，无定形形态的特征在于不存在明显的2θ峰。用在不同时间生成的多个无定形物样品观察到了类似的结果。
图5表示无定形物的DSC和TG曲线。图上端显示了在TG曲线中观察到的最小重量损失。在DSC曲线中，40℃附近发现较小的转变，这代表玻璃化转变温度。在85℃附近观察到的放热转变归因于重结晶(将在下面讨论)。在131℃和139℃附近在DSC曲线中观察到的较小转变没有进一步的描述。在151.1℃观察到的主吸热与所观察到的E型晶体的熔点相似。
将无定形物的样品在热台上加热到大约100℃以确认在DSC鉴定期间观察到的重结晶。将该物质加热到大约100℃然后冷却至环境温度。以实施例2的方法用XRPD分析所述样品。峰形如图6所示，在17.8°2θ附近观察到的额外峰与E型晶体最相似。
Claims (9)
1、分子式为5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的MCC-555的一种多晶型物E，其特征为以下数据：
在约150℃的DSC吸热，和
基本上如图1所示的X射线粉末衍射2θ。
2、分子式为5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的MCC-555的一种无定形形态，其特征为以下数据：
在约151℃的DSC吸热，具有在约131℃和约139℃的较小的转变，和
特征为无明显峰的X射线粉末衍射2θ。
3、一种制备MCC-555的E型多晶型物形态的方法，它包括：
(a)通过混合和加热溶剂，提供MCC-555的粗晶形或其混合物与有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的密切接触，
(b)将MCC-555的晶体溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，和
(c)通过蒸发除去DMF。
4、权利要求3的方法，其中所述加热温度在选自15℃至30℃、30℃至45℃或45℃至60℃的范围内。
5、权利要求3的方法，其中以快速蒸发法除去DMF，其特征在于在环境温度下进入大气中。
6、权利要求3的方法，其中以慢速蒸发法除去DMF，其特征在于在环境温度下从受限通道进入大气中。
7、一种制备MCC-555的无定形形态的方法，它包括：
(a)获取MCC-555的晶形或其混合物；
(b)用热源熔融MCC-555的晶体以获得熔融态物质；
(c)迅速冷却熔融体。
8、一种药用组合物，它包含权利要求1的MCC-555的E型多晶型物形态和药学上可接受的载体。
9、一种药用组合物，它包含权利要求2的MCC-555的无定形形态和药学上可接受的载体。
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