CN85108245A - 新晶型苯并噻嗪二氧化物盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
制备N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐的一种新晶型物。这种新晶型物被命名为多晶型物I并且可作为非甾族抗关节炎剂用于医疗中。提供了从容易获得的原料制备这种多晶型物的方法。
Description
本发明是关于N-取代的2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物胺盐一种新的和有用的形式。尤其是涉及N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐的一种新晶型，鉴于它同时具有的独特的物理性质、化学性质、生物学性质，所以在治疗学上具有特殊价值。
在过去，为了获得新的和更好的抗炎剂曾做过各种各样的尝试。这些尝试主要包括各种甾族化合物如：皮质甾类，或酸性的非甾族物质如苯基保泰松、消炎痛等，也包括被称为piroxicam的新制剂的合成和试验。后一物质属于美国专利第3，591，584号中所描述和要求的4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物抗炎剂一类，特别是N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物。在美国专利第4，434，164号中特别地描述和要求了N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物（piroxicam乙醇胺）单乙醇胺盐，因为这是一个晶状的、不吸湿的，具有高水溶性的速溶固体，所以在治疗痛苦的（例如，由类风湿关节炎引起的）炎症情况下作为一种非甾族治疗药剂形式具有特殊价值。然而通过对仍需改进的抗炎剂的继续研究，明确需要具有更高程度化学稳定性的治风湿药剂。例如，在上述美国专利4，434，164号中曾记录有单乙醇胺盐产物形成降解产物，在贮温30℃时总计达每年0.3～0.6%。该降解产物在下文中被称为“暂时的杂质”（“the transient impurity”）因为当它溶于水或甲醇时分解。
如本发明所述，现在发现了N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐（下文中称为多晶型物Ⅰ）的一种新晶状多晶型物。由于在下文中将提到的显而易见的原因，它作为非甾族药剂对于减轻痛苦的（如由类风湿关节炎引起的）炎症非常有效。这个新晶状的多晶型物在约178-181℃熔化并分解，具有以2θ度表示的如下的特征性X射线粉末衍射图谱：在10.6°、12.1°、13.0°、17.4°、17.6°、18.1°、19.3°、20.4°、21.1°、21.9°、26.4°、28.7°、29.0°、30.4°、31.9°和32.5°;并通过溴化钾压片的红外吸收光谱表示其进一步特征，它有下面以波数（cm-1）表示的特征吸收谱带：1620，1595，1570，1530，1510，1435，1400，1315，1300，1287，1250，1235，1180，1165，1150，1112，1090，1060，1010，990，975，930，870，800，770，775，735，660，650，620，565，540，510，455，400和365。本发明的新晶状多晶型物（即多晶型物Ⅰ）比已经公开的美国专利4，434，164号所描述的其它形式药剂（多晶型物Ⅱ）有一个决定性的优点，即本质上更加稳定。因而在处理、贮藏和配方等过程中也具有重要的优点。除此之外，还具有早期形式的药剂表现出的其它优点。因此，用N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ，作为非甾族治疗剂用于医治痛苦的（如由类风湿关节炎引起的）炎症是有非常特殊的价值的。它最适合于各种各样药物剂量形式使用。包括那些被设计成口服、局部的、直肠的、非直肠的给药形式。
图Ⅰ是用溴化钾压片做的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ的红外吸收光谱。
图Ⅱ是用溴化钾压片做的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅱ的红外吸收光谱。
图Ⅲ是N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ的特性X射线粉末衍射图谱（powder diffractogram）。
图Ⅳ是N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅱ的特性X射线粉末衍射图谱（powder diffractogram）。
按照本发明描述的制备新的晶状多晶型物（即多晶型物Ⅰ）的工艺方法，是将按照J.G.Lombardino在美国专利第4，434，164号中所描述的方法制得的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物多晶型物Ⅱ，在足够的时间内与适宜的有机溶剂接触，直到基本上完全转化成上述想要的多晶型物Ⅰ为止。通过完成这步，所希望的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐形成的多晶型物Ⅰ很容易从得到的淤浆中以晶状沉淀物形式回收。用这种方法，多晶型物Ⅱ被完全转变成多晶型物Ⅰ。
按照本发明更详细的工艺方法，转变步骤的实施是在极性的质子溶剂中或在极性或非极性的，非质子溶剂中范围内，温度大约从20℃到溶剂的回流温度范围内进行的。优先选用的温度范围大约为25℃到80℃，时间约为3小时到75小时。所用极性质子溶剂优先选用水和低分子量烷醇（例如：甲醇、乙醇、异丙醇、正-丁醇和异戊醇）。而优先选用的极性和非极性非质子溶剂包括：乙腈、丙酮、甲基乙基酮、苯、甲苯和卤代烃溶剂（例如：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷和对称四氯乙烷等等。多晶型物Ⅰ形成的程度可通过在转化过程中取样，并用溴化钾压片做红外光谱的方法仔细监测。正象以前指出的那样，多晶型物Ⅰ和多晶型物Ⅱ分别具有各自的特性红外吸收光谱。
本发明方法中一个比较方案和主要最佳实施方案包括直接从N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物和乙醇胺制备多晶型物Ⅰ，反应溶剂就用本发明提到那种类型的适当溶剂，通过放入晶种，然后缓慢冷却到5℃而制备多晶型物Ⅰ。实施例2和实施例3举例说明了这种方法。这种方法所需要的原料，即N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物（piroxicam）曾在J.G.Lombardino美国专利第3，591，584号以及J.G.Lombardino等人发表于医药化学期刊16卷，493页（1973）的论文中描述过，包括从易获得的有机原料制备它的全部合成方法，当然，乙醇胺试剂是一个工业上可得到的原料。
用红外吸收光谱能很容易地区别N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ和多晶型物Ⅱ。特别是，当用溴化钾压片或是石蜡油的标准方法所获得的多晶型物Ⅰ和多晶型物Ⅱ红外光谱，提供了一种快速且方便的用于区别上述型式的单乙醇胺盐的方法。例如：图Ⅰ所示的是N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ的特征红外吸收光谱，而由多晶型物Ⅱ型样品获得的红外光谱见图Ⅱ。在Perkin-Elmer 21型记录式红外分光光度计上获得的有代表性的光谱，使用了紧密研磨（即，用一个研缽和研杵）300毫克溴化钾和1.0毫克适当样品混合物制备的溴化钾片。然后将混合物放入Perkin-Elmer编号为1860025模压模型中，在15000磅/平方英寸（P.S.i）压力并同时抽真空一分钟的条件下模压成型。用于辨别多晶型物Ⅰ与多晶型物Ⅱ的特征红外吸收光谱带列于表Ⅰ中：
表Ⅰ
特征谱带
产物型式 cm-1μ 注释
多晶型物Ⅰ 1250 8.00 1250cm-1谱带较强
1235 8.10
930 10.75 单峰
770 12.00 770cm-1谱带最强
755 13.25
735 13.61
多晶型物Ⅱ 1250 8.00
1235 8.10 1235cm-1谱带较强
930 10.75 双峰
775 12.90
765 13.07 765cm-1谱带最强
745 13.42
使用X射线衍射方法也很容易区别N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐多晶型物Ⅰ与多晶型物Ⅱ。在装有镍过滤窗的铜靶和闪烁计数检测器的西门子（Siemens）衍射计上获得X射线粉末衍射图谱。用这种特殊的分析方法，衍射强度作为2θ角度的函数以每分钟1°的扫描速率自动记录。多晶型物Ⅰ的特征X-射线粉末衍射图谱如图Ⅲ所示，而相应的多晶型物Ⅱ的衍射图谱如图Ⅳ所示。能够用于区别多晶型物Ⅰ与多晶型物Ⅱ的峰值（以2θ角度表示）概括在表Ⅱ中：
表Ⅱ
产物型式 特征峰，2θ度
多晶型物Ⅰ 17.4°，17.6°，18.1°，29.0°，30.4°
多晶型物Ⅱ 16.0°，19.7°，27.6°，41.5°
区别N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ与多晶型物Ⅱ还有其它方法，包括使用微分扫描量热法（DSC）或羟热分析法（DTA），在Mettler DTA 2000型热分析仪上对试样（12毫克）进行分析，在50-100微伏范围内，加热速率为每分钟20℃，引入试样的温度大约在25℃。微分扫描量热法所获得的结果见表Ⅲ：
表Ⅲ
产品型式 试样DSC数据的总计
多晶型物Ⅰ 在～190℃时吸热
多晶型物Ⅱ 在～177℃时吸热
最后，对大量的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ和多晶型物Ⅱ进行了稳定性的研究。在这些研究中，样品被贮存在25℃的干净玻璃瓶中，同时暴露在阳光下，在50℃时将它们放在恒温箱中。这样贮藏6个星期，并在以后的12个星期里经常观察任何可见的或化学的变化。在这个基础上，发现所有样品都有好的化学稳定性，但多晶型物Ⅰ显示的稳定性远比多晶型物Ⅱ好。例如，用高压液相层析法（HPLC）分析测定多晶型物Ⅰ在50℃存放6个星期后没有出现“暂时杂质”，不象多晶型物Ⅱ甚至在室温下几天后就出现降解产物的一些迹象。
从上述对于N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐的两种多晶型物的特性研究中，可以明显地看出，在通常遇到的贮藏条件下，包括暴露在阳光下，多晶型物Ⅰ比多晶型物Ⅱ有一个明显的优点，即它是非常稳定的。而且用本文所描述的方法多晶型物Ⅰ是容易重复制备的。
如上所述，本发明的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2-甲基-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐的新多晶型物Ⅰ作为抗关节炎剂可容易地用于治疗目的。例如，上述盐的多晶型物Ⅰ在标准角叉菜胶-诱导小鼠爪水肿试验（试验是按照C.A.Winter等人在Proc.soc.Exp.Biol.Med.，111卷544页（1962）中描述的方法进行）中显示出有效的抗炎作用，在那里已经发现当口服给药时用33毫克/千克剂量就能产生真正的抑制肿胀作用。这里本发明所描述的单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ显示出所有原来多晶型物Ⅱ具有的优点而同时还有好得多的稳定性。例如，尽管N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-酰胺基1，1-二氧化物（piroxicam）本身很不易溶于水，但是N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ却能容易地迅速溶解（也就是即刻溶解）于所说的溶剂中，因此通过口服比相应难溶的所说特殊药剂的钙盐或甚至无水钠盐（这两种药剂根据已公告的美国专利第3，591，584号中的方法制备）能更迅速地被血液吸收。另外，这个特殊的单乙醇胺盐的多晶型物提供了一个清亮的，适宜配方的，甚至在很高的浓度（＞100mg/ml）仍很稳定的水溶液。这和N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的三甲醇胺盐以及相应的三乙醇胺盐明显不同，后三种盐均难溶于水，而简单的氨盐则在抽真空使其干燥的条件下极不稳定。况且，本发明的新多晶型物盐是一个晶状的不吸湿的固体，易以高纯状态析离。这些特殊性质，加上稳定因素，进一步增加了将所说盐大量加工成药剂形式的容易程度，特别是适合于那些口服的、局部的、非直肠的或直肠的等等给药形式。
这里所说的多晶型物Ⅰ盐能够作为一种抗关节炎剂，以上述任何一种给药形式使用。一般来说，根据治疗对象的体重和条件以及选择给药的特殊方法，应有必要的变化，但本发明的多晶型物盐的施用药物剂量范围约从每天5.0毫克直到大约每天1000毫克。通常优先选用的用量标准为：每公斤体重每天的用药量范围从大约0.08毫克到大约16毫克，不过，根据各自对于所说药物的反应以及药物类型和用药时间周期也可改变用药的剂量。在一些情况下，低于上述用药量的低限也是适宜的;而在另一些情况下，也可使用较高的用量标准，即在一整天时间内将药剂分成若干个较小的剂量使用。
本发明的多晶型物Ⅰ盐可以通过在先指定的多种方法，以各种不同的剂量形式单独使用，或者与药物上允许的载体结合使用，例如，它可与各种药物允许的惰性载体结合，载体可以是：片剂、胶囊、软的和硬的锭剂、锭剂、硬的冰糖、散剂、喷雾剂、乳膏、油膏、栓剂、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、含水溶液和悬浮液、注射液、酏剂、糖浆剂，等等形式。上述载体还包括固体稀释剂或填充剂、无菌水介质和各种无毒有机溶剂等等。此外，口服药的组分可以适当的加入糖和/或调味品。通常，本发明的多晶型物Ⅰ盐以上述配剂形式出现，浓度范围以重量计大约为0.5%-90%。
对于口服药物，含有各种赋形剂的片剂可单独与各种分解剂一起使用，其中赋形剂可为：微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙及氨基乙酸;分解剂可为：淀粉，且最好是玉米，土豆、木薯淀粉、藻酸和某些复杂的硅酸盐;也可以和成粒作用粘合剂一起使用。粘合剂可为：聚乙烯吡咯烷酮、明胶和阿拉伯胶。另外，为制片目的还使用润滑剂，例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠，以及滑石粉等。类似物的固体组分也被作为硬白明胶胶囊内的填充剂使用。优先选用的材料包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当水溶液和悬浮液和/或酏剂想要用于口服时，有效成分可与各种使药变甜或变味剂、着色物质及染料一起使用，并且，如果需要的话，乳化剂和/或悬浮剂同样可以和稀释剂一起使用，例如：水、乙醇、丙二醇、甘油以及它们各种类似的混合物。
对于肠胃外的投药，可以使用溶于芝麻油或花生油或水-丙二醇或加水乙醇中的单乙醇胺盐多晶型物Ⅰ溶液，也可使用无菌蒸馏水中的水溶液。应该将该水溶液适当缓冲（pH＞8）并且应该首先将液态稀释剂变成等渗的。这些水溶液适用于静脉注射。含油溶液适用于关节炎、肌肉内及皮下注射。另外，当治疗皮肤或者眼睛的炎症时，也可局部使用上述多晶型物Ⅰ胺加盐给药。按标准药物实践，通过：乳膏、凝胶、糊剂、软膏、溶液等等的方法施药。
本发明多晶型物Ⅰ盐的抗炎症活性在前面所提及的标准角叉菜胶诱导的小鼠爪水肿试验中得到证实。在该试验中，抗炎活性是用雄性白化鼠（重要为150-190克）后爪根据爪跖注射角叉菜胶形成水肿抑制的百分数测定的。口服药物一个小时后，注入1%水溶液悬浮液的角叉菜胶（0.05毫克），所说的口服药物通常是水溶液。随后，通过测量注入角叉菜胶后开始与角叉菜胶注入3小时后爪子的体积，可以评定形成的水肿。注入角叉菜胶3小时内小鼠后爪体积的增大值即该小鼠对药物的响应。如果用药剂处理的动物（每组为六只鼠）和对照动物组（只服用赋形剂）之间的响应明显不同，并且和标准化合物（如乙酰水杨酸，用量100毫克/公斤;苯基保泰松，用量33毫克/公斤，均为口服）提供的结果相比较是有意义的，在这些条件下，一个化合物才被认为是有活性的。
制备A
在除去杂质的条件下，温度为25-30℃将N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物550克（1.66摩尔）（按照J.G.Lombardino在美国专利第3，591，584号中描述的方法制备）溶解在6.6升的二氯甲烷中。随后，使生成的溶液通过折叠滤纸过滤至一个干净的12升三颈圆底烧瓶中，该圆底烧瓶配有搅拌器并在氮气保护之下。此时，开始搅拌并且将N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐1.0克（按照J.G.Lombardino在美国专利第4，434，164号中描述的方法制备）作为晶种加入到该溶液中去。随后，在1个小时的时间里，向该溶液内加入溶解在1，1升二氯甲烷中的乙醇胺106.7克（1.75摩尔）的溶液。上述步骤完成后，在室温使生成物悬浮液粘化3小时随后过滤。用这种方法收集过滤的晶体，然后用3份1000毫升二氯甲烷在23℃时在过滤漏斗中（滤饼）洗涤，并在35℃真空恒温箱中干燥约16小时。用这种方法，最终得到熔点为170-173℃的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1.1-二氧化物的纯晶状单乙醇胺盐643.1克。实际产率642.1克）达到理论值的98.6%。研磨后，产物重量为621克并且将它进一步在35-38℃真空恒温箱中干燥20小时。最后产物的熔点（m.p.）是172-173℃。该产物为多晶型物Ⅱ。
实施例1
在回流温度下，将制备A（多晶型物Ⅱ）中制备的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐试样20.0克溶解在400毫升无水乙醇中。随后，将得到的清亮溶液用折叠滤纸过滤到一个500毫升干净的锥形瓶中。在室温用电磁搅拌器将滤液搅拌3.3小时（温度，25℃）。此时，用抽吸过滤法收集已形成的晶状物，用无水乙醇洗涤并在35℃的真空中干燥过夜（～16小时）。得到16.9克（85%）的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐纯晶体，经鉴定是多晶型物Ⅰ，熔点179-180.5℃。混合熔点的研究、混合差热分析（DTA）、溴化钾（KBr）压片的红外吸收光谱（IR）和X-射线粉末衍射分析均证实了新的多晶型物的存在。
分析：C17H20N4O5S的计算值：C，50.03;H，5.14;N，14.28。实测值：C，52.20;H，5.39;N，14.31。
实施例2
在一个装备有搅拌器、蒸汽浴和氮气压的2升、四颈圆底烧瓶中，放入48.5克（0.146摩尔）N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物（按美国专利第3，591，584号中描述方法制备）和1.3升无水乙醇。开始搅拌并且将产物悬浮液缓慢加热至30-35℃。此时，以大约10秒的时间，将溶解在100毫升无水乙醇中的9.4克（0.154摩尔）乙醇胺溶液加入到该混合物中。这一步骤完成后，在35℃条件下，将生成的反应混合物进一步搅拌约30秒，得到一个清亮的溶液;此时，放入实施例1中制备的多晶型物Ⅰ晶种。这使所希望的产物开始结晶。随后，搅拌这样获得的反应混合物并且用冰-水浴使它们缓慢冷却至5℃（需要大约15分钟）;最后，过滤之前，在5℃的条件下将淤浆液进一步搅拌1小时时间），然后用两份50毫升冷却无水乙醇将回收的结晶物质洗涤（作为滤饼）;在真空中35℃的条件下将结晶物质干燥72小时，获得48.3克（84%）的纯晶状N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐多晶型物Ⅰ，其熔点179-180℃，各种性质均与实施例1中的产物相同。
实施例3
在一个装备有搅拌器、蒸汽浴和氮气压的三升、四颈、圆底烧瓶中，放入100克（0.302摩尔）N-（2-吡啶基）-2-甲基-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物（按美国专利第3，591，584号中描述的方法制备）和1.7升异丙醇。开始搅拌并且将产物悬浮液缓慢加热至30-35℃。此时，将溶解在100毫升异丙醇中的19.5克（0.319）乙醇胺一次加入到该混合物中。上述步骤完成后，在45℃条件下，将生成的反应混合物进一步搅拌约60秒，得到清亮的溶液;此时（加热停止后），放入实施例1制备的多晶型物Ⅰ晶种。这使得所希望的产物开始结晶。随后，在室温搅拌这样获得的反应混合物约15分钟，以便获得一种良好的悬浮液;最后在过滤之前，用冰浴在5℃条件下冷却2个小时。用三份50毫升的异丙醇将已收集的晶体物质洗涤（作为滤饼）;并且在真空中45℃干燥过夜（～16小时），得到以多晶型物Ⅰ形式存在的、熔点为179-181℃的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羧基-2H-1，2-苯并噻嗪-5-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐117克（99%）。此纯净产物在各方面的性质均与实施例1中的产物相同。
在回流温度下，将多晶型物Ⅰ试样10克（熔点为179-181℃）溶解在700毫升异丙醇中（最少量）。用折叠滤纸过滤生成的醇溶液，并在室温下搅拌三个小时（温度，25℃）。此时，使用抽吸过滤的方法收集已形成的晶体物质，用异丙醇洗涤并且在真空、45℃条件下干燥过夜（16小时），获得8.2克纯多晶型物Ⅰ，其熔点为178-180℃。
在回流温度下，将多晶型物Ⅰ试样10克（熔点为179-181℃）溶解在200毫升无水乙醇中（最小量）。用折叠滤纸过滤生成的醇溶液并且在室温下，搅拌2小时（温度，30℃）。此时，用抽吸过滤的方法收集已形成的晶体物质，用乙醇洗涤该晶体物质并且在真空中45℃条件下干燥过夜（16小时），又获得7.5克纯多晶型物Ⅰ，其熔点为178-180℃。
实施例4
在装备有电磁搅拌器和玻璃塞子的一个125毫升、单颈圆底烧瓶中放入10克制备A中制得的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐（多晶型物Ⅱ）、1.0克用实施例3的方法制得的相同盐（多晶型物Ⅰ）和100毫升无水乙醇。在室温下，将生成的悬浮液搅拌约74小时。此时，过滤该悬浮液并且接着使用抽吸过滤方法收集所希望的产物并在真空中45℃条件下干燥该产物，直到恒重为止。使用这种方法，最后得到纯粹以多晶型物Ⅰ形式存在的纯晶状N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐9.9克（90%），其熔点为：178-180℃。
实施例5
重复实施例4中所描述的步骤，只是使用100毫升异丙醇为溶剂代替乙醇，并且搅拌时间约为73.5小时。使用这种方法，最后得到纯粹以多晶型物Ⅰ形式存在的纯晶状的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐10.7克（97%），其熔点为178-180℃。
实施例6
重复实施例4中所描述的方法，只是用100毫升乙腈为溶剂代替所使用的乙醇，并且搅拌时间约为73.5小时。使用这样的方法，最终获得纯粹以多晶型物Ⅰ形式存在的纯晶状的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐10.5克（95%），其熔点为178-180℃。
实施例7
重复实施例4中所描述的步骤，只是用100毫升丙酮为溶剂代替实施例4中所使用的乙醇。使用这种方法，最终获得纯粹以多晶型物Ⅰ形式存在的由纯晶状的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐7.1克（64%），其熔点为178-180℃。
实施例8
重复实施例4中所描述的步骤，只是用100毫升二氯甲烷为溶剂代替实施例4中所使用的乙醇，并且搅拌时间约为73.3小时。使用这种方法，最终获得纯粹以多晶型物Ⅰ形式存在的纯晶状的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐10.1克（92%），其熔点为178-180℃。
实施例9
在装备有电磁搅拌器和玻璃塞子的125毫升、单颈圆底烧瓶中放入10克制备A中制得的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐（多晶型物Ⅱ）和100毫升甲醇。在室温下，将生成混合物搅拌约70.7小时（5分钟后完全溶解）。此时，用抽吸过滤的方法收集已形成的晶体物质，然后在真空中45℃条件下干燥晶体物质，直至恒重为止。使用这种方法，最终获得纯粹以多晶型物Ⅰ形式存在的纯晶状的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐3.9克（39%），其熔点为178-180℃（同时平行测定原料多晶型物Ⅱ的熔点为170-172℃，165℃后，每分钟升温1℃）。差热分析（DTA）和用溴化钾（KBr）压片做的红外吸收光谱（IR）证实了该产物在各方面均与实施例1的产物（多晶型物Ⅰ）相同。
实施例10
按照下面给定的重量比将以下原料混合在一起，以制备一种片剂组合物，原料为：
N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ-
-23.69
无水磷酸二钙-113.37
聚乙烯吡咯烷酮-50.00
改性预胶化淀粉N.F.-10.00
硬脂酸镁-2.65
十二烷基硫酸钠-0.294
干燥的组分充分混合后，将形成的混合物冲压成片剂，其大小是使每一片含有20毫克的有效成份。使用相似的方法，也能配制分别含有效成份为5、10和50毫克的片剂，这只需在各种情况下使用适当数量的片剂混合物。
实施例11
按照下面指定的重量比将以下原料混合在一起，以制备一种干燥的固态药物组合物，原料为：
N-（2-吡啶羟）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐的多晶型物I-
-59.21
无水磷酸二钙-230.10
玉米淀粉-U.S.P-32.50
十二烷基硫酸钠-0.32
硬脂酸镁-2.87
将这样配制的干燥固态混合物充分混合，以得到一种非常均匀的粉状产物。随后，制作含有药物组合物的硬明胶胶囊（编号2），制作时使用足够数量的原料物，以便在任何情况下均可保证每一胶囊含有50毫克的有效成份。
实施例12
将N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ溶于含有1%重量的磷酸钠的丙二醇水溶液中（按1∶4重量比）制成含有多晶型物Ⅰ的丙二醇水溶液，并将溶液PH调到8.0。所使用化合物的数量是使形成的溶液中每毫升含有效成份5毫克。随后，将溶液通过0.2微米孔隙的纤维素膜过滤使之消毒。这样得到的无毒含水丙二醇溶液适用于动物的肌肉内给药。
实施例13
为制备供注射用的水溶液，首先用1份重量的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物1型与2.5份重量的磷酸二钠用研缽和杵进行混合。随后，用环氧乙烷给研磨过的干混合物消毒，再将混合物无菌地放入小瓶中并密封它。为静脉内注射的目的，在使用该混合物之前，将足量蒸馏水加入到充满药的小瓶中，以便最终提供一种每毫升注射溶液中含有效成份10毫克的溶液。
实施例14
按照给定重量比将以下原料混合在一起，制备一种片剂，原料为：
N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ-
-23.92
微晶纤维素-311.03
改性预胶化淀粉N.F.-84.00
硬脂酸镁-0.945
十二烷基硫酸钠-0.105
干燥的组分充分混合后，将形成的混合物冲压成片剂，其大小是使每一片含有20毫克有效成份。使用相似的方法，也能制作分别含有效成份为5、10及50毫克的其它片剂，这只需在各种情况下，使用合适数量的片剂混合物。
Claims (10)
1、一种制备N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ的方法，是用单乙醇胺与N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物反应形成的，该产物在约178-181℃时熔化并分解；以20度表示的特征性的X射线粉末衍射图谱为10.6°、12.1°、13.0°、17.4°、17.6°、18.1°、19.3°、20.4°、21.1°、21.9°、26.4°、28.7°、29.0°、30.4°、31.9°和32.5°；用溴化钾压片的红外吸收光谱表示其进一步特征，它具有下面以波数(cm-1)表示的特征吸收谱带：1620，1595，1570，1530，1510，1435，1400，1315，1300，1287，1250，1235，1180，1165，1150，1112，1090，1960，1010，990，975，930，870，800，770，755，735，660，650，620，565，540，510，455，400和365，所说的方法其特征在于从开始的多晶型物Ⅱ反应产物的溶液中沉淀所说的多晶型物Ⅰ，其转变是在极性质子溶剂中，或在极性或非极性非质子溶剂中，在20℃到溶剂的回流温度的温度范围内，首先搅拌所说的溶液，直到所说的多晶型物Ⅰ基本完全形成为止。
2、按照权利要求1要求的方法，其特征在于，实际所使用的溶剂是一种极性质子溶剂。
3、按照权利要求2要求的方法，其特征在于，实际所说的溶剂是一种低分子量的烷醇。
4、按照权利要求3要求的方法，其特征在于，实际所说的溶剂是甲醇。
5、按照权利要求3要求的方法，其特征在于，实际所说的溶剂是乙醇。
6、按照权利要求1要求的方法，其特征在于，实际上所使用的溶剂是一种非质子溶剂。
7、按照权利要求6要求的方法，其特征在于，实际上所说的溶剂是乙腈。
8、按照权利要求6要求的方法，其特征在于，实际上所说的溶剂是丙酮。
9、按照权利要求6要求的方法，其特征在于，实际上所说的溶剂是二氯甲烷。
10、按照权利要求1要求的方法，其特征在于，实际上将含有多晶型物Ⅱ的溶液至少搅拌大约3小时，从而得到多晶型物Ⅰ。
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| CX01 | Expiry of patent term |