NO854574L

NO854574L - Fremgangsmaate for fremstilling av en ny krystallinsk form av et benzotiazin-dioksyd-salt.

Info

Publication number: NO854574L
Application number: NO854574A
Authority: NO
Inventors: Robert Lee Robertson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1984-11-16
Filing date: 1985-11-15
Publication date: 1986-05-20
Also published as: GR852772B; KR870000291B1; MY101984A; JPH0425957B2; EG17621A; PL149466B1; DK171726B1; AU4995085A; FI854512A0; ATE50257T1; IL77051A; DD242405A5; IE58288B1; CN85108245A; FI82045B; DK527585D0; IN164207B; PT81490B; KR860004038A; SU1491339A3

Description

Denne oppfinnelse angår en ny og nyttig form av et N-sub-stituert 2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksydamin-salt. Mer spesielt angår den en ny krystallinsk form av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydrksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, som er av særlig verdi ved terapi i betraktning av sin enestående kombinasjon av fysiske, kjemiske og biologiske egenskaper.

Det har tidligere vært gjort forskjellige forsek på å oppnå nye og bedre anti-inflammatoriske midler. For sterstedelan har disse angstrengelser omfattet syntese og utprøvning av forskjellige steroide forbindelser såsom kortikosteroidene eller ikke-steroide substanser av sur beskaffenhet såsomfenylbutazon, indometacin og lignende, innbefattende det nye middel som er kjent som piroxicam. Sistnevnte substans tilhorer en klasse an-inflammator i ske 4-hydroksy-2H-l,2-benzot iaz in-3-karboksamid-l,1-dioksyder som er beskrevet og patentsekt i US-patent nr. 3 591 584, og er spesifikt N-(2-pyridy1)-2-metyl-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd. I US-patent nr. 4 434 164 beskrives og patentsøkes spesifikt monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd (piroxicam-olamin), som er spesielt verdifullt i farmasøytiske doseringsformer som et ikke-steroid terapeutisk middel for behandling av smertefulle inflammatoriske tilstander, såsom slike som forårsakes av reumatoid artritt, siden det er et krystallinsk, ikke-hygroskopisk, hurtig-opp-løselig faststoff med høy vannløselighet. Ved den fortsettende leting etter enda mer forbedrede anti-inflammatoriske midler er det imidlertid et avgjort behov for anti-artrittiske midler som har en enda høye grad av kjemisk stabilitet. Det skal for eksempel bemerkes at monoetanolamin-salt-produktet ifølge ovennevnte US-patent nr. 4 434 164 dannet et nedbrytningsprodukt som utgjorde 0,3-0,6 % pr. år ved lagring ved SO^C. Dette nedbrytningsprodukt vil i det følgende bli omtalt som "overgangs-forurensningen" fordi det dekomponeres når det oppløses i vann eller metanol.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det nå blitt funnet at en ny krystallinsk polymorf av monoetanolamin-saltet av N-< 2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboks- amid-1,1-dioksyd, idet følgende betegnet som polymorf I, er særdeles godt egnet som ikke-steroid terapeutisk middel for lindring av smertefulle inflammatoriske tilstander, såsom slike som forårsaket av reumatoid artritt, av grunner som i det følgende vil bli gjort lett å forstå. Denne nye krystallinske polymorf smelter med dekomponering ved ca. 178-181°C og oppviser et karakteristisk røntgen-pulver-diffraksjonsmonster med karakteristiske topper uttrykt i grader 26 ved 10,6°, 12,l<0>, 13,0°, 17,4°, 17,6°, 18,l", 19,3°, 20,4°, 21,1°, 21,9°, 26,4°, 28,7°, 29,0°, 30,4°, 31,9° og 32,5°, og er ytterligerekarakterisert veddet infrarøde absorpsjonsspektrum i kaliumbromid med de følgende karakteristiske absorpsjonsbånd uttrykt i resiproke centimeter: 1620, 1595, 1570, 1530, 1510, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930, 870, 800, 770, 775, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 og 365. Den nye krystallinske polymorf ifølge denne oppfinnelse (dvs. polymorf I) har en avgjort fordel i forhold den andre form av medikamentet som tidligere er beskrevet i US-patent nr. 4 434 164 (polymorf II) på den måte at den er vesentlig mer stabil. Den har således viktige fordeler ved håndtering, lagring og utformninger osv. i tillegg til at den har alle de andre fordeler som oppvises av den tidligere form av medikamentet. Følge-lig er polymorf I av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd spesielt verdifullt som ikke-steroid terapeutisk middel for behandling av smertefulle inflammatoriske tilstander såsom slike som forårsakes av reumatoid artritt, og er spesielt tilpasset for anvendelse ved mange forskjellige farmasøytiske doseringsformer, innbefattende slike som er utformet for oral, topisk, rektal og parenteral administrering. Fig. 1 er det infrarøde absorpsjonsspektrum for polymorf I av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd i kaliumbromid. Fig. 2 er det infrarøde absorpsjonssepktrum for polymorf II av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd i kaliumbromid. Fig. 3 er det karakteristiske røntgen-pulver-diffraktogram av polymorf I av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-

4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

Fig. 4 er det karakteristiske røntgen-pulver-diffraktogram av polymorf II av monoetanolamin-saltet av N-<2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.

I henhold til den fremgangsmåte som anvendes for fremstilling av den nye krystallinske polymorf ifølge denne oppfinnelse (dvs. polymorf I), bringes monoeteanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzot iaz in-3-karboks-amid-1,1-dioksyd, oppnådd i form av polymorf II ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av J.G. Lombardino i US-patent nr. 4 434 164, i kontakt med et egnet organisk løsningsmiddel i et tidsrom som er tilstrekkelig til at dannelsen av nevnte ønskede polymorf II er hovedsakelig fullstendig. Ved fullførelse av dette trinn utvinnes lett den ønskede polymorf I av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzo-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd fra den resulterende oppsl emning som en krystallinsk utfeining. På denne måte omdannes polymorf II fullstendig til polymorf I.

I henhold til en mer detaljert betraktning av fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse utfores omdanningstrinnet i nærvær av et polart, protisk løsningsmiddel eller i et polart eller ikke-polart aprotisk løsningsmiddel ved en temperatur i området fra ca. 20<C>,C opp til omkring ti lbakel eps-temperatur en for løsnings-midlet, og fortrinnsvis fra ca. 25<C>,C til ca, SO^C, i et tidsrom på fra ca. 3 til ca. 75 timer. Foretrukkede polare, protiske løsningsmidler for anvendelse i denne forbindelse innbefatter vann og lavere alkanoler såsom metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og isoamylalkohol, mens foretrukkede polare og ikke-polare aprotiske løsningsmidler innbefatter acetonitril, aceton, metyletylketon, benzen, toluen og halogenerte hydrokarbon-løsningsmidler såsom metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, etylendiklorid og s-tetrakloretan osv. Omfanget av dannelsen av polymorf I kan omhyggelig overvåkes ved isolering av en produkt-prøve i løpet av omdannelsen og fremskaffelse av et infrarødt spektrum av prøven i kaliumbromid. Som tidligere angitt har polymorf I og polymorf II hver et karakteristisk infrarødt absorpsjonsspektrum.

En alternativ og særlig foretrukket utførelsesform av frem gangsmåten ifølge denne oppfinnelse innbefatter fremstilling av polymorf I direkte fra N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og etanolamin i et passende løsningsmiddel av den type som er nevnt tidligere ved tilsetning av en kimdannende krystall og deretter langsom avkjøling til S^ C. Eksempler 2 og 3 illustrerer denne fremgangsmåte. Det utgangs-materiale som er fordres ved denne fremgangsmåte, dvs. N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd (piroxicam), er beskrevet i US-patent nr. 3 591 584 til-hørende J.G. Lombardino såvel som i den publikasjon av J.G. Lombardino et al. som finnes i Journal of Medicinal Chemistry, vol. 16, s. 493 (1973), innbefattende hele syntesen av det ut fra lett tilgjengelige organiske materialer. Etanolamin-reagenset er selvfølgelig et kommersielt tilgjengelig materiale.

Polymorf I av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd kan lett skilles fra polymorf II ved hjelp av infrarød absorpsjons-spektroskopi. Mer spesielt tilveiebringer de infrarøde spektra av polymorf I og polymorf II, oppnådd ved standard-fremgangsmåter enten som en kaliumbromid- (KBr) pellet eller som en Nujol-blanding, en hurtig og bekvem fremgangsmåte for karakterisering av nevnte former av monoetanolamin-saltet. For eksempel er det karakteristiske infrarøde absorpsjonsspektrum for polymorf I av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyr idyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiaazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd vist på fig. 1, mens det infrarøde spektrum på fig. 2 ble oppnådd med en prøve av polymorf II. Spektrene er representativ for spektra som oppnåes med et skrivende infrarød-spektrofotometer av typen Perkin-Elmer Model 21 under anvendelse av kaliumbromid-pellets fremstilt ved intim knusning (dvs. i en morter og pisti 11) av 1,0 mg av en passende prøve sammen med 300 mg kaliumbromid. Blandingen anbringes deretter i en senkepresse av typen Perkin-Elmer, modell nr. 1860025 og pressformen underkastes et trykk på 1055 kg/cm<35>under vakuum i ett minutt. De karakteristiske infrarøde absorpsjonbånd som kan anvendes til å skille polymorf I fra polymorf II, er oppregnet nedenfor i tabell I som følger:

Polymorf I av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl>-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd kan også lett skilles fra polymorf II ved hjelp av røntgen-diffrakto-metri-undersakelser. Røntgen-pulver-diffraksjonsmønstrene oppnåes på et diffraktometer av typen Siemens utstyrt med nikkel-filtrert kobber-utstråling og en scinti 1lasjonsteller-detektor. Ved denne spesielle analysemetode registreres stråleintensiteten som en funksjon av vinkelen 26 ved en scanning-hastighet på I0 pr. minutt. Det karakteristiske røntgen-pulver-diffraktogram for polymorf I er vist på fig. 3, mens det tilsvarende diffraktogram for polymorf 11 er vist på fig. 4. De topper (uttrykt i "grader 26") som kan anvendes til å skille én polymorf form fra en annen, er oppsummert nedenfor i tabell II som følger:

Enda en annen fremgangsmåte for å skille polymorf I og polymorf II av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd innbefatter anvendelse av differential scanning-kalorimetri (DSC) eller differential-termisk analyse (DTA). Prøver (12 mg) analyseres på en termisk analysator av typen Mettler DTA 2000 i et område på 50-100 mikrovolt og ved en oppvarmningshastighet på 20C3C pr. minutt, idet prøvene innføres ved ca. 25C3C. De oppnådde resultater når det gjelder DSC er oppsummert nedenfor i tabell III som følger:

Endelig er stabi1 i tets-undersøkelser blitt utført for porsjoner av polymorf I og polymorf II av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyr idyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-1,2-benzot iaz in-3-karboks-amid-1,1-dioksyd. Ved disse undersøkelser lagres prøver i klare glassflasker ved 25C,C mens de utsettes for sollys, og ved SO^C anbrakt i en ovn. Etter slik lagring i 6 uker og igjen i 12 uker undersøkes prøvene med hensyn til synlige eller kjemiske for-andringer. På basis av dette har man funnet at alle prøver har god kjemisk stabilitet, men den stabilitet som oppvises av polymorf I, er langt overlegen i forhold til stabiliteten hos polymorf II. For eksempel viste polymorf I ingen "overgangs-forurensning" etter 6 uker ved BO^C, i motsetning til polymorf II, som oppviste visse tegn på dette nedbrytningsprodukt til og med etter noen få dager ved romtemperatur, bestemt med høytrykks-væskekromatografi-analyse (HPLC).

Av ovenstående karakteri seringsundersøkelser for de to polymorfe former av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, f remgår det at polymorf I har en tydelig fordel i forhold til polymorf II ved at den er ytterst stabil under lagringsbetingelser som normalt forekommer, innbefattende utsettelse for sollys. Den fremstilles også lett og reproduserbart ved de fremgangsmåter som

er beskrevet i det foreliggende.

Som tidligere angitt kan den nye polymorf I av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzo-tiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd ifølge den foreliggende oppfinnelse lett tilpasses terapeutisk anvendelse som anti-artrittisk middel. Polymorf I av ovennevnte salt oppviser for eksempel anti-inflammatorisk aktivitet i den karagenin-induserte standard-rottefotodem-test [beskrevet av CA. Winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., vol 111, s. 544 (1962)3, hvor den ble funnet å bevirke en vesentlig hemning av opphovning ved dose-nivået på 33 mg/kg gitt oralt. Den her beskrevne polymorf I av monoetanolamin-saltet ifølge denne oppfinnelse oppviser alle fordelene hos polymorf II ifølge teknikkens stand, i tillegg til at den er langt mer stabil, som tidligere omtalt. For eksempel, selvom N-(2-pyr idyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd (piroxicam) per se i og for seg er meget dårlig vannløselig, pr. polymorf I av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboks-amid-1,1-dioksyd uten vanskelighet hurtig-oppløselig (dvs. øye-blikkelig løselig) i nevnte løsningsmiddel og absorberes derfor mye hurtigere i blodstrømmen ved oral administrering enn det tilsvarende mindre løselige kalsiumsalt eller til og med det vannfrie natriumsalt av dette bestemte medikament (som begge fremstilles ifølge den fremgangsmåte som allerede er beskrevet i US-patent nr. 3 591 584). Dessuten gir denne spesielle polymorf av monoetanolamin-saltet en vannklar, bekvemt utformet, stabil vandig oppløsning selv ved meget høye konsentrasjonsnivåer O10G mg/ml). Dette er en markert motsetning til trimetamin-saltet av N-(2-pyr idyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiaz in-3-karboksamid-1,1-dioksyd og det tilsvarende trietanolamin-saltet, som begge er dårlig vannløselig, og det enkle ammoniumsalt som er funnet å være meget ustabilt når det underkastes tørke-betingelser under vakuum. Videre er det nye polymorfe salt ifølge denne oppfinnelse et krystallinsk, ikke-hygroskopisk faststoff som lett kan isoleres i meget ren form. Disse spesielle egenskaper pluss stabi1 itetsfaktoren letter ytterligere bearbeidelse av saltet til ferdige farmasøytiske doseringsformer som er særlig tilpasset for anvendelse ved enten oral, topisk, parenteral eller rektal

administrering osv.

Det salt av polymorf I som er beskrevet i det foreliggende, kan administreres som anti-artrittisk middel på en av de måter som er angitt tidligere. Vanligvis vil det polymorfe salt ifelge denne oppfinnelse administreres i doser i området fra ca. 5,0 mg opp til ca. 1000 mg pr. dag, skjønt variasjoner vil nødvendigvis forekomme avhengig av vekten og tilstanden hos det individ som behandles og den spesielle administ reringsmåte som velges. Et doseringsnivå som er i området fra ca. 0,08 mg til ca. 16 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag foretrekkes vanligvis, skjønt variasjoner kan forekomme avhengig av den individuelle respons overfor nevnte medikament såvel som av den type farmasøytisk utformning som velges og de tidsintervaller slik administrering utføres ved. I noen tilfeller kan doseringsnivåer under den nedre grense for ovennevnte område være passende, mens det i andre tilfeller kan anvendes høyere nivåer, delt i flere mindre doser for administrering i løpet av dagen.

Saltet av polymorf I ifølge denne oppfinnelse kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk tilfredsstillende bærere på de forskjellige måter som er angitt tidligere i mange forskjellige doseringsformer, dvs. det kan kombineres med forskjellige farmasøytisk tilfredsstillende inerte bærere i form av tabletter, kapsler, myke og harde drops, pastiller, hardt sukkertøy, pulver, spray, krem, balsam, stikkpiller, gelé, pasta, lotion, salve, vandige oppløsninger og suspensjoner, injiserbare oppløsninger, eliksirer, saft og lignende. Slike bærere innbefatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige medier og forskjellige ikke-toksiske organiske løsnings-midler osv. Videre kan orale farmasøytiske preparater søtes og/eller gis smak på passende måte. Vanligvis er saltet av polymorf I ifølge denne oppfinnelse til stede i slike doseringsformer i konsentrasjonsnivåer i området fra ca. 0,5 til ca.

90 vekt%.

For administrering kand et anvendes tabletter som inneholder forskjellige eksipienter såsom mikrokrystal1insk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glycin, sammen med forskjellige sprengmidler såsom stivelse og fortrinnsvis mais, potet- eller tapioka-stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med granulerings-bindemidler såsom polyvinyl-pyrrolidon, gelatin og akasie. Dessuten er smoremidler såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte meget nyttig for tablettdannelsesformål. Faste preparater av lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i harde gelatinkapsler; foretrukkede materialer innbefatter også laktose eller melkesukker såvel som polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Når vandige oppløsninger og suspensjoner og/eller eliksirer ønskes for oral administrering, kan den aktive bestanddel kombineres med forskjellige søtnings- ellar smaksstoffer, fargestoffer eller farger og hvis ønskelig også emulgerings- og/eller suspenderingsmid1er, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige lignende kombinasjoner derav.

For parenteral administrering kan det anvendes oppløsninger av monoetanolamin-saltet av polymorf I i sesam- eller jordnøtt-olje eller i vandig propylenglykol eller vandig etanol, såvel som sterile vandige oppløsninger i destillert vann. De vandige opp-løsninger bør være passende bufret (pH >8) og det væskeforraige fortynningsmiddel først gjort isotonisk. Disse vandige opp-løsninger er egnet for intravenøs injeksjon. 01jeoppløsningene er egnet for intra-artikulær, intra-muskulær og subkutan injeksjon. Dessuten er det også mulig å administrere det for nevnte amin-addisjonssalt av polymorf I topisk ved behandling av inflammatoriske tilstander i huden eller øyet som krem, gelé, pasta, salve, oppløsninger og lignende, i henhold til farma-søytisk standard praksis.

Den anti-inflammatoriske aktivitet hos saltet av polymorf I ifølge den foreliggende oppfinnelse vises i den tidligere nevnte karagenin-induserte standard-rottefotedem-test. I denne test bestemmes anti-inflammatorisk aktivitet som prosentvis inhibering av edem-dannelse i bakpoten hos hann-albinorotter (vekt 150-190 g) som svar på en injeksjon av karagenin under fotsålen. Karageninet injiseres som en 1 % vandig suspensjon (0,05 ml) 1 time etter oral administrering av medikamentet, som normalt gis i form av en vandig opplesning. Størrelsen av edem-dannelsen blir så fastsatt ved at man måler volumet av den injiserte fot i be-gynnelsen såvel som 3 timer etter karagenin-injeksjonen. Øk-ningen i volum 3 timer etter karagenin-injeksjonen utgjør den individuelle respons. En forbindelse betraktes for å være aktiv under disse betingelser hvis forskjellen i respons mellom medikament-behandlede dyr (6 rotter pr. gruppe) og en kontroll-gruppe som kun får bærestoffet, er betydelig sammenlignet med de resultater som oppnåes med standard-forbindelser såsom acetyl-salicylsyre med 100 mg/kg eller fenylbutazon med 33 mg/kg, begge gitt ved oral administrering.

FREMSTILLING A

Under plettfrie ("speck-free") betingelser ble det opplest 550 g (1,66 mol) N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-1,2-benzo-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd (fremstilt ifelge den fremgangsmåte som er beskrevet av J.G. Lombardino i US-patent nr. 3 591 584) i 6,6 liter metylenklorid ved 25-30c'C. Den resulterende opplesning ble deretter filtrert gjennom foldet filtrerpapir nedi en plettfri 12-liters trehalset rundbundet kolbe utstyrt med rerer og nitrogenatmosfære. På dette punkt ble om-røring satt igang, og 1,0 g av monoetanolamin-saltet av N-(2-(pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd (fremstilt ifelge den fremgangsmåte som er beskrevet av J.G. Lombardino i US-patent nr. 4 434 164) ble tilsatt til oppløsningen som krystal1 i sasjonskimer. Dette ble deretter fulgt av at man i denne innforte en oppløsning som besto av 106,7 g (1,75 mol) etanolamin opplest i 1,1 liter metylenklorid, som ble tilsatt i lepet av et tidsrom på 1 time. Ved fullførelse av dette trinn ble den resulterende oppsiemning granulert ved omgivelsestemperatur i et tidsrom på 3 timer og deretter filtrert. De filtrerte krystaller som ble oppsamlet på denne måte, ble så vasket på fi 1tertrakten (dvs. som fi 1trer-kaken) med tre 100 ml porsjoner metylenklorid ved 23°C og deretter tørket i en vakuumovn ved SB^C i et tidsrom på omtrent 16 timer. På denne måte ble det til slutt oppnådd 643,1 g av det rene krystallinske monoetanolamin-sal t av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l , 1-dioksyd , smp. 170-173°C. Netto-utbyttet (642,1 g) utgjorde 98,6 % av den teoretiske verdi. Etter maling veide produktet 621 g og ble ytterligere tørket i en vakuumovn ved SS-SS^C i et tidsrom på 20 timer. Det endelige smeltepunkt (smp.) var 172-173<C>,C. Dette produkt ble betegnet

polymorf II.

EKSEMPEL 1

En 20,0 g prøve av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2- metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd fremstilt ved fremstilling A (polymorf II) ble oppløst i 400 ml vannfri etanol ved tilbake1øpstemperatur. Den resulterende klare oppløsning ble deretter filtrert gjennom foldet f i 1trer-papir ned i en 500 ml plettfri Erlenmeyer-kolbe. Den filtrerte oppløsning ble deretter omrørt ved hjelp av en magnetisk rører ved omgivelsestemperatur i et tidsrom på 3,3 timer (temperatur 25C,C) . På dette punkt ble det krystallinske materiale som var dannet, oppsamlet ved hjelp av filtrering med sug, vasket med vannfri etanol og tørket i vakuum ved SS^ C over natten (~16 timer) idet man fikk 16,9 g (85 %) rent krystallinsk monoetanolamin-salt av N-(2-pyriddyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboks-amid-1,1-dioksyd betegnet som polymorf I, smp. 179-180,. Undersøkelser av blandede smeltepunkt, blandet differential-termisk analyse (DTA), infrarøde absorpsjonsspektra (IR) i kaliumbromid (KBr) og røntgen-pulver-diffraksjonsanalyse bekreftet alle eksistensen av den nye polymorf.

Analyse: Beregnet for C j.-rHaoN^OssS :

C 52,03; H 5,14; N 14,28.

Funnet: C 52,20; H 5,39; N 14,31.

EKSEMPEL 2

I en 2-liters fire-halset, rundbundet kolbe utstyrt med"" rører, dampbad og nitrogenatmosfære ble det anbrakt 48,5 g (0,146 mol) N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3- karboksamid-l,1-dioksyd (fremstilt som beskrevet i US-patent nr. 3 591 584) og 1,3 liter vannfri etanol. Raring ble satt igang og den resulterende oppslemning ble langsomt oppvarmet til SO-SS^C. På dette punkt ble en oppløsning som besto av 9,4 g (0,154 mol) etanolamin oppløst i 100 ml vannfri etanol tilsatt til blandingen i løpet av et tidsrom på ca. 10 sekunder. Ved fullførelse av dette trinn ble den resulterende reaksjonsblanding ytterligere omrørt ved SS^ C i ca. 30 sekunder, idet man fikk en ren oppløsning, som på dette punkt ble tilsatt kimdannende krystaller av polymorf I oppnådd fra eksempel 1. Dette resulterte i begynnende krystallisasjon av det ønskede produkt. Den således oppnådde reaksjonsblanding ble deretter omrørt og avkjølt langsomt i et is-vann-bad til S^C (dette tok ca. 15 minutter) og til slutt ytterligere omrørt som oppslemning ved S^ C i et tidsrom på 1 time for filtrering. Det utvundede krystallinske materiale ble deretter vasket (som filterkake) med to 50 ml porsjoner kald vannfri etanol og tørket i vakuum ved SS^C over helgen (72 timer), idet man fikk 48,3 g (84 %) rent krystallinsk monoetanolamin-salt av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzo-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd i form av polymorf I, smp. 179-lSO^C. Det rene produkt var i enhver henseende identisk med produktet ifølge eksempel 1.

EKSEMPEL 3

I en 3-liters fire-halset, rundbundet kolbe utstyrt med rører, dampbad og nitrogenatmosfære ble det anbrakt 100 g (0,302 mol) N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd (fremstilt som beskrevet i US-patent nr. 3 591 584) og 1,7 liter isopropylalkohol (isopropanol). Om-røring ble satt igang, og den resulterende oppslemning ble langsomt oppvarmet til SO-SS^C. Ved dette punkt ble en oppløs-ning som bestp av 19,5 g (0,319 mol) etanolamin oppløst i 100 ml isopropylalkohol tilsatt til blandingen i én porsjon. Ved full-førelse av dette trinn ble den resulterende reaksjonsblanding ytterligere omrørt ved 45C'C i ca. 60 sekunder, idet man fikk en klar oppløsning, og ved dette punkt (etter at oppvarmning hadde opphørt) ble det tilsatt kimdannende krystaller av polymorf I oppnådd fra eksempel 1. Dette resulterte i begynnende krystallisasjon av det ønskede produkt. Den således oppnådde reaksjonsblanding ble deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i et tidsrom på ca. 15 minutter, idet man fikk en god oppslemning, og til slutt avkjølt i isbad ved S^C i et tidsrom på 2 timer like før filtrering. Det utvundede krystallinske materiale ble deretter vasket (som filterkake) med tre 50 ml porsjoner isopropylalkohol og tørket i vann ved 45C,C over natten (~16 timer), idet man fikk 117 g (99 %) av det rene krystallinske monoetanolamin-sal t av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzot iaz in- 3-karboksamid-l,1-dioksyd i form av polymorf I, smp. 179-181e>C. Det rene produkt var i enhver henseende identisk med produktet ifølge eksempel 1.

En 10 g prøve av polymorf I (smp. l/S-lSl^C) ble oppløst i 700 ml isopropylalkohol (minimumsmengde) ved tilbakeløpstempera-tur . Den resulterende alkoholiske oppløsning ble deretter filtrert gjennom foldet filtrerpapir og omrørt ved omgivelsestemperatur i et tidsrom på 3 timer (temperatur 25<=,C) . På dette punkt ble det krystallinske materiale som ble dannet, oppsamlet ved hjelp av sugefi 11rering, vasket med isopropylalkohol og tørket i vakuum ved 45<<=>>C over natten (16 timer), idet man fikk 8,2 g ren polymorf I, smp. 178-180C'C.

En 10 g prøve av polymorf I (smp. 179-181c:'C) ble oppløst i 200 ml vannfri etanol (minimumsmengde) ved tilbakeløpstemperatur. Den resulterende alkoholiske oppløsning ble deretter filtrert gjennom foldet filtrerpapir og omrørt ved omgivelsestemperatur i et tidsrom på 2 timer (temperatur SO^C). Ved dette punkt ble det krystallinske materiale som ble dannet, oppsamlet ved hjelp av

sugef i 1 trering, vasket med etanol og tørket i vakuum ved 45<<=>,C over natten (~16 timer), idet man igjen 7,5 g ren polymorf I,

smp. 178-180C'C.

EKSEMPEL 4

I en 125 ml én-halset rundbundet kolbe utstyrt med magnetisk rører og glasspropp ble det anbrakt 10 g av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboks-amid-1,1-dioksyd fremstilt ved fremstilling A (polymorf II),

1,0 g av det samme salt fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (polymorf I) og 100 ml vannfri etanol. Den resulterende oppslemning ble deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i et tidsrom på ca. 74 timer. Ved dette punkt ble oppslemningen filtrert, og det ønskede produkt ble så oppsamlet ved hjelp av filtrering med sug og deretter tørket i vakuum ved 45C'C inntil det ble oppnådd konstant vekt. På denne måte ble det til slutt oppnådd 9,9 g (90 %) av det rene krystallinske monoetanolamin-salt av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd fullstendig i form av polymorf I, smp. 178-180C,C.

EKSEMPEL 5

Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4, ble gjentatt, bortsett fra at det anvendte løsningsmiddel var isopropylalkohol (100 ml) i stedet for etanol og at omrøringen ble utført i et tidsrom på ca. 73,5 timer. På denne måte ble det til slutt oppnådd 10,7 g (97 %) av det rene krystallinske monoetanolamin-sal t av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd fullstendig i form av polymorf I, smp. 178-180e:,C.

EKSEMPEL 6

Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4, ble gjentatt, bortsett fra at det anvendte løsningsmiddel var acetonitril (100 ml) i stedet for etanol og at omrøringen ble utført i et tidsrom på ca. 73,5 timer. På denne måte ble det til slutt oppnådd 10,5 g (95 %) av det rene krystallinske monoetanolamin-salt av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd fullstendig i form av polymorf I, smp. 178-180°C.

EKSEMPEL 7

Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4, ble gjentatt, bortsett fra at det anvendte løsningsmiddel var aceton (100 ml) i stedet for etanol. På denne måte ble det til slutt oppnådd 7,1 g (64 %) av det rene krystallinske monoetanolamin-salt av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd fullstendig i form av polymorf I, smp. 178-180C,C.

EKSEMPEL 8

Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4, ble gjentatt, bortsett fra at det anvendte løsningsmiddel var metylenklorid (100 ml) i stedet for etanol og at omrøringen ble utført i et tidsrom på ca. 73,3 timer. På denne måte ble det til slutt oppnådd 10,1 g (92 %) av det rene krystallinske monoetanolamin-sal t av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd fullstendig i form av polymorf I, smp.

^s-iso^c.

EKSEMPEL 9

I en 125 ml én-halset rundbundet kolbe utstyrt med magnetisk rerer og glasspropp ble det anbrakt 10 g av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyr idyl)-2-mety1-4-hydroksy-2H-l,2-benzot iazin-3-karboks-amid-1,1-dioksyd fremstilt ved fremstilling A (polymorf II) og 100 ml metanol. Den resulterende blanding ble deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i ca. 70,7 timer (fullstendig oppløsning ble oppnådd etter 5 minutter). Ved dette punkt ble det krystallinske materiale som allerede var dannet, så oppsamlet ved hjelp av filtrering med sug og deretter tørket i vakuum ved 45<<=>,C inntil det var oppnådd konstant vekt. På denne måte ble det til slutt oppnådd 3,9 g (39 %) av det rene krystallinske monoetanolamin-salt av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd fullstendig i form av polymorf I, smp. 178-180C'C. (Smeltepunktet for utgangsmaterialet polymorf II var 170-172'<=>'C bestemt samtidig, idet man oppvarmet med en hastighet på 1° pr. minutt etter lSS^C). Differensial-termisk analyse (DTA) og infrarøde absorpsjonsspektra (IR) i kaliumbromid (KBr) bekreftet at produktet i enhver henseende var identisk med produktet ifølge eksempel 1 (dvs. polymorf I).

EKSEMPEL 10

En tablett-utformning fremstilles ved at man blander sammen de følgende materialer i de vektforhold som er spesifisert neden-f or : Polymorf I av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-mety1-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboks-amid-1 ,1-dioksyd 23,69 Dikalsiumf osf at, vannfritt 113,37 Polyvinylpyrroi idon 50,00 Modifisert for-gelatinert stivelse, N. F 10,00 Magnes iumstearat 2,65 Natr iumlaurylsulf at 0,294

Etter at det tørkede preparat er grundig blandet, stanses

tabletter ut av den resulterende blanding, idet hver tablett har en slik størrelse at den inneholder 20 mg av den aktive bestanddel. Andre tabletter som inneholder henholdsvis 5, 10 og 50 mg av de aktive bestanddel, fremstilles også på lignende måte ved at man bare anvender den passende mengde av tablett-blandingen i hvert tilfelle.

EKSEMPEL 11

Et farmasøytisk faststoff-tørrpreparat fremstilles ved at man blander sammen de følgende materialer i de vektforhold som er angitt nedenfor: Polymorf I av monoetanolamin-saltet av N-< 2-pyr idyl)-2-mety1-4-hydroksy-2H-l,2-benzot iaz in-3-karboks-amid-1 ,1-dioksyd 59,21 Dikalsiumf osf at, vannfritt 230,10 Maisstivelse , U.S.P ................................... 32,50 Natriumlaurylsulfat 0,32 Magnesiumstearat 2,87

Den tørkede faststoff-blanding som er fremstilt på denne måte, blir så grundig agitert for oppnåelse av et pulverformig produkt som er fullstendig ensartet i enhver henseende. Kapsler av hard gelatin (nr. 2) og som inneholder det farmasøytiske preparat, fremstilles deretter idet man anvender en tilstrekkelig material-mengde i hvert tilfelle til at hver kapsel får et innhold av de aktive bestanddel på 50 mg.

EKSEMPEL 12

En vandig propylenglykol-oppløsning som inneholder polymorf I av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd fremstilles ved at man oppløser sistnevnte forbindelse i propylenglykol/vann (i vektforholdet 1:4) som inneholder 1 vekt% trinatriumfosfat og som er justert til en tydelig pH på 8,0. Mengden anvendt forbindelse er slik at den resulterende oppløsning inneholder 5 mg av den aktive bestanddel pr. ml oppløsning. Oppløsningen blir deretter sterilisert ved hjelp av filtrering gjennom en cellulose-membran med porestørrelse 0,2 um. Den sterile vandige propylenglykol-oppløsning oppnådd på denne måte, er så egnet for intramuskulær

administrering til dyr.

EKSEMPEL 13

En vandig injiserbar opplesning fremstilles ved at man først blander grundig en vektdel av polymorf I av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboks-amid-1,1-dioksyd med 2,5 vektdeler dinatriumfosfat ved hjelp av morter og pistill. Den således oppnådde knuste, terre blanding steriliseres så med eylenoksyd og anbringes deretter aseptisk i ampuller og forsegles. For intravenøs administrering tilsettes en tilstrekkelig mengde destillert vann til hver av de fylte ampuller før anvendelse for at man til slutt skal få en opp-løsning som inneholder 10 mg av den aktive bestanddel pr. ml injiserbar oppløsning.

EKSEMPEL 14

En tablett-utformning fremstilles ved at man blander sammen de følgende materialer i de vektforhold som er spesifisert neden-f or: Polymorf I av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-mety1-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboks-amid-1 , 1-dioksyd 23,92 Mikrokrystal 1 insk cellulose 311,03 Modifisert for-gelatinert stivelse, N.F 84,00 Magnes iumstearat 0,945 Natr iumlauryl sulf at 0,105

Etter at det tørkede preparat er grundig blandet, utstanses

tabletter av den resulterende blanding, idet hver tablett har en slik størrelse at den inneholder 20 mg av den aktive bestanddel. Andre tabletter som inneholder henholdsvis 5, 10 og 50 mg av den aktive bestanddel, fremstilles også på lignende måte ved at man kun anvender den passende mengde av tablettblandingen i hvert tilfelle.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf I av monoetanolamin-saltet av N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzo-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd ved at man omsetter N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd med monoetanolamin under dannelse av et produkt som smelter ved dekomponering ved ca. 178-181°C; oppviser et karakteristisk røntgenpulver-diffrakajonsmonster med karakteristiske topper uttrykt i grader 29 ved .10,6°, 12,1°, 13,0°, 17,4°, 17,6°, 18,l"3, 19, 3°, 20,4°, 21, 1°, 21,9°, 26,4°, 28,7°, 29,0°, 30,4°, 31,9° og 32,5°; og er ytterligere kjennetegnet ved det infrarøde absorpsjonsspektrum i kaliumbromid med følgende karakteristiske absorpsjonsbånd uttrykt i resiproke cm: 1620, 1595, 1570, 1530, 1510, 1435, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930, 870, 800, 770, 755, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 og 365, karakterisert ved at man utfeller nevnte polymorf I fra en oppløsning av start-reaksjonsproduktet polymorf II i et polart, protisk løsningsmiddel eller et polart eller ikke-polart, avprotisk løsningsmiddel etter at man forst har agitert nevnte oppløsning ved en temperatur i området fra ca. 20°C opp til omkring tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet inntil dannelsen av polymorf I er hovedsakelig fullstendig.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendte løsningsmiddel er et polart, protisk løsningsmiddel.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at løsningsmidlet er en lavere alkanol.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at løsningsmidlet er metanol.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at løsningsmidlet er etanol.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendte løsningsmiddel er et avprotisk løsnings-middel .

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at løsningsmidlet er acetonitril.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at løsningsmidlet er aceton.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at løsningsmidlet er metylenklorid.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,. karakterisert ved at den oppløsning som inneholder polymorf II, omrøres i et tidsrom på minst ca. 3 timer, hvorved polymorf I oppnåes.