KR100419355B1 - 무정형피레타나이드,피레타나이드다형체,이들의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

염기 수용액에 피레타나이드를 용해시키고, 산을 사용하여 용액의 pH 값을 pH 범위 3.87 이상 4.37 이하로 조절한 다음, 분리된 침전물을 회수함으로써 제조되는, 시차열곡선에서, 약 136℃와 약 209℃에서 발열 피크(a), 약 207℃에서 흡열 피크(b) 및 약 225℃에서 용융 피크(c), X선 분말 회절분석에서, 회절 피크(2θ)가 없는 할로패턴(d) 및 적외선 흡수 스펙트럼에서, 약 1700cm-1및 3200 내지 3500cm-1에서 특징적인 흡수(e)를 특징으로 하며 중성 주위에서의 우수한 용해도와 경구투여 또는 주사투여의 방법으로 유효한 높은 생체이용율을 갖는 무정형 피레타나이드 및 염기 수용액에 피레타나이드를 용해시키고, 산을 사용하여 용액의 pH 값을 pH범위 3.50 미만으로 조절한 다음, 분리된 침전물을 회수함으로써 제조되는, 시차열 곡선에서, 약 132℃에서 흡열 피크(a), 약 143℃에서 발열 피크(b) 및 약 224℃에서 용융 피크(c), X선 분말 회절분석에서, 10.5, 12.2, 15.6, 19.1, 19.9, 22.0, 22.8, 25.6 및 30.6°에서 회절 피크(2θ)(d) 및 적외선 흡수 스펙트럼에서, 약 1700cm-1및 3200 내지 3500cm-1에서 특징적인 흡수(e)를 특징으로 하며 중성 주위에서의 우수한 용해도와 경구투여 또는 주사투여의 방법으로 유효한 높은 생체이용율을 갖는 피레타나이드 동소체.

Description

무정형 피레타나이드, 피레타나이드 다형체, 이들의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Amorphous piretanide, piretanide polymorphs, process for their preparation and theire use}
본 발명은 신규한 무정형 피레타나이드(piretanide), 신규한 피레타나이드 다형체(polymorph) 부류, 이들의 제조방법 및 이들의 용도에 관한 것이다.
피레타나이드[화학명: 4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일-벤조산]는 이뇨제로서의 약제로 공지되어 있다. 본 발명의 무정형 피레타나이드 및 피레타나이드 다형체는 여러 pH 값의 수용액에서 용해도가 높기 때문에 더 높은 생체이용성을 나타낼 수 있다.
화학적 조성은 동일하나 결정 구조와 결정 형태가 상이한 물질을 "다형체"라고 한다. 일반적으로 재결정화에서의 재결정화 용매 종류, pH 값, 온도 및 압력차이에 따라 많은 유기 화합물은 다형체를 갖는다고 공지되어 있다.
통상적으로 피레타나이드는 메탄올과 물의 혼합 용매로 재결정화된다[이후, 피레타나이드 A형으로 언급, 문헌 참조: 일본 공개특허공보 제83547/1977호]. 그러나, 수 용해도가 7.9mg/100ml(20℃) 만큼 낮으며, 특히 산성 환경에서 추가로 약간 용해된다. 예를 들어, 피레타나이드 A형의 용해도는 pH 값 1 및 3의 완충액에서 각각 7.5mg/100ml 및 4.2mg/100ml(37℃)이다.
산성 환경에서 피레타나이드 A헝의 낮은 용해도를 향상시키기 위해서, 저급지방족 알콜 또는 사이클릭 에테르로부터 피레타나이드를 결정화시켜 결정성 용매화물을 형성시킨 다음, 수득한 용매화물을 가열함으로써 피레타나이드 다형체를 수득하는 방법이 제안되었다[이후, 피레타나이드 B형으로 언급, 문헌 참조: 일본 공개특허공보 제230044/1993호 및 Chem. Pharm. Bull., (1994), Vol. 42, pp. 1123-1128]. pH 값이 1 및 3인 완충액에서 피레타나이드 B형의 용해도는 각각 12.4mg/ml 및 6.4mg/100ml(37℃)으로, 산성 환경에서 이의 용해도는 피레타나이드 A형에 비해 1.5 내지 1.7배 증가한다. 위액의 pH가 약 1인 것을 고려할 때, 피레타나이드 B형은 경구 투여시 더욱 적합한 결정형을 갖는다.
피레타나이드는 경구 투여용 약제학적 제제 뿐만 아니라 주사용 약제학적 제제로서 적용할 수 있으며, 주사용의 경우에, 대략 중성의 pH 값에서 더 높은 용해도를 갖는 것이 바람직하다. 피레타나이드 A형 및 B형은 pH 값 6.8(37℃)에서 각각 193.8mg/100ml 및 195.4mg/100ml의 용해도를 갖기 때문에 산성 환경에서보다 더 높은 용해도를 갖는다. 그럼에도 불구하고 대략 중성 pH 값에서 훨씬 더 높은 용해도를 갖는 결정성 피레타나이드가 요구되었다.
따라서, 본 발명의 주목적은 대략 중성 pH 값에서 용해도가 탁월한 결정성 피레타나이드를 제공하는 것이다.
본 발명에 따라, 시차 열곡선(differential thermal curve)에서, 약 136℃와 약 209℃에서 발열 피크(a), 약 207℃에서 흡열 피크(b) 및 약 225℃에서 용융 피크(c), X선 분말 회절 분석에서, 회절 피크(2θ)가 없는 할로 패턴(d) 및 적외선흡수 스펙트럼에서, 약 1700cm-1및 3200 내지 3500cm-1에서 특징적인 흡수(e)를 특징으로 하는 무정형 피레타나이드(1) 및 시차 열곡선에서, 약 132℃에서 흡열 피크(a), 약 143℃에서 발열 피크(b) 및 약 224℃에서 용융 피크(c), X선 분말 회절 분석에서, 10.5, 12.2, 15.6, 19.1, 19.9, 22.0, 22.8, 25.6 및 30.6°에서 회절 피크(2θ)(d) 및 적외선 흡수 스펙트럼에서, 약 1700cm-1및 3200 내지 3500cm-1에서 특징적인 흡수(e)를 특징으로 하는 피레타나이드 다형체(2)를 제공한다.
또한 본 발명에 따라, 피레타나이드를 염기 수용액에 용해시키고, 산을 사용하여 용액의 pH 값을 pH 범위 3.87 내지 4.37로 조절한 다음, 분리된 침전물을 회수함을 포함하는, 상기 정의한 무정형 피레타나이드의 제조방법(1) 및 피레타나이드를 염기 수용액에 용해시키고, 산을 사용하여 용액의 pH 값을 pH 범위 3.50 미만으로 조절한 다음, 분리된 침전물을 회수함을 포함하는, 상기 정의한 피레타나이드 다형체의 제조방법(2)을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 또한 앞에서 언급한 유효량의 무정형 피레타나이드 또는 피레타나이드 다형체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 투여하여 부종을 치료 및 예방하는 방법을 제공한다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 본 발명의 무정형 피레타나이드의 시차 열곡선을 나타내고,
도 2는 본 발명의 피레타나이드 다형체의 시차 열곡선을 나타내며,
도 3은 피레타나이드 A형의 시차 열곡선을 나타내고,
도 4는 본 발명의 무정형 피레타나이드의 X선 분말 회절 패턴을 나타내며,
도 5는 본 발명의 피레타나이드 다형체의 X선 분말 회절 패턴을 나타내고,
도 6은 피레타나이드 A형의 X선 분말 회절 패턴을 나타내며,
도 7은 본 발명의 무정형 피레타나이드의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타내고,
도 8은 본 발명의 피레타나이드 다형체의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타내며,
도 9는 피레타나이드 A형의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
X선 분말 회절 분석에서 결정임을 나타내는 회절 피크가 없기 때문에 본 발명의 피레타나이드 결정(도 4)은 무정형임이 명백하다. 본 발명의 무정형 피레타나이드는, 상기 언급한 바와 같이, 시차 열곡선, X선 분말 회절 분석 및 적외선 흡수 스펙트럼에서 이전에 공지된 피레타나이드 결정과 상이한 특징적인 피크를 나타낸다.
무정형 피레타나이드를 제조하는 본 발명의 방법에 따라, 피레타나이드를 먼저 실온에서 교반하면서 염기 수용액에 용해시킨다. 본 발명에 사용된 용매는 물 및 수성 알콜과 같은 수성 유기 용매(예: 수성 메탄올, 수성 에탄올 및 수성 프로판올 등)를 포함한다. 염기 수용액은 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산나트륨 등과 같은 염기 수용액을 포함한다. 피레타나이드의 염기성 수용액은 pH값이 11 내지 13, 바람직하게는 12이다. 이어서 피레타나이드의 염기성 수용액에 산 수용액을 첨가하여, 수득한 용액의 pH 값을 3.87 내지 4.37, 바람직하게는 4.0 내지 4.3으로 조절한다.
여기서 조절되는 pH 값은 중요하며 순수한 무정형 피레타나이드는 앞에서 정의한 바와 같은 pH 범위내에서 수득할 수 있다. pH 3.50 내지 3.87의 범위에서, 무정형 피레타나이드와, 당해 피레타나이드와 상이한 결정 형태를 갖는 피레타나이드 다형체와의 혼합물을 수득한 다음, 두 가지 형태의 결정의 추가 분리 과정을 실시해야 하므로 바람직하지 않다. 3.50 미만의 pH 범위에서는, 상기 언급한 바와 같은 순수한 피레타나이드 다형체를 수득하지만, 4.37 초과의 pH 범위에서는 침전물을 만족스럽게 분리할 수 없다.
본 발명에 사용된 산 수용액은 염산, 황산, 인산 또는 아세트산과 같은 무기산 또는 유기 산의 수용액을 포함하며, 특히 염산 수용액이 바람직하다.
이렇게 하여, 분리된 침전물(본 발명의 무정형 피레타나이드)을 여과 회수하고 오산화인 등과 같은 건조제의 존재하에 감압하, 바람직하게는 15mmHg 이하의 압력하에, 10시간 이상 동안, 바람직하게는 12 내지 15시간 동안 실온에서 건조시킨다.
본 발명의 무정형 피레타나이드를 HPLC 및 TLC에 따라 피레타나이드 다형체중의 하나임을 확인한 다음 여러 pH 값의 수용액에서의 용해도 뿐만 아니라 이의 물리화학적 특성을 조사한다.
열 분석(시차 열곡선), X선 분말 회절 분석 및 적외선 흡수 스펙트럼을 사용하여 본 발명의 무정형 피레타나이드와 피레타나이드 A형 간의 특성의 차이점을 물리화학적 특성의 견지에서 이후에 논의하고자 한다.
본 발명의 무정형 피레타나이드는 도 1에 나타난 바와 같이 시차 열곡선에서, 결정 형태의 변화에 기인하여 약 136℃에서 발열 피크를 나타낸 후 약 225℃에서 용융 피크를 나타내고, 용융 재결정화에 기인하여 약 207℃에서 연속적인 흡열피크와 약 209℃에서 발열 피크를 나타내며, 도 3에 나타난 것과 같은 피레타나이드 A형과는 명백하게 상이하다. X선 분말 회절에서 피레타나이드 A형의 특징적인 피크를 포함하는 모든 피크(2θ=8.3, 10.3, 13.2, 20.7 및 21.7°)는 사라지고 할로 패턴(문헌 참조: J. Pharm. Pharmacol., 1992, Vol. 44, pp. 627-633)이 나타난다. 본 발명의 무정형 피레타나이드와 피레타나이드 A형의 X선 분말 회절 분석의 결과는 각각 도 4 및 도 6에 나타내었다. 피레타나이드 A형의 카복실산에서의 스트레칭 진동에 기인하는 1700cm-1주위의 2개의 피크는 약간 더 높은 파장수 쪽으로 이동하여 1개의 피크를 형성하지만, 설폰아미드에서의 스트레칭 진동에 기인하는 3359cm-1에서와 카복실산에서의 스트레칭 진동에 기인하는 3411cm-1에서의 피레타나이드 A형의 2개의 피크는 3386cm-1에서 숄더 곡선(shoulder curve)을 갖는 1개의 피크를 형성하는 흡수 스펙트럼을 갖는 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다. 본 발명의 무정형 피레타나이드 및 피레타나이드 A형의 적외선 흡수 스펙트럼은 각각 도 7 및 도 9에 나타내었다.
본 발명의 무정형 피레타나이드는 수분 측정법에 따라 피레타나이드 2분자당 물 1분자를 함유하나, 피레타나이드 A형은 물을 거의 함유하지 않는다고 확인되었다. 여러 pH 값의 수용액에서의 용해도에 대해서, 산성 환경에서의 본 발명의 피레타나이드는 pH 값 1 및 3의 완충액에서 15.2mg/100ml 및 6.5mg/100ml의 용해도를 나타내고 피레타나이드 A형에 비해 각각 2.0 및 1.5배 증가한다. 이외에, 중성 환경에서의 무정형 피레타나이드는 pH 값 6.8의 완충액에서 901.3mg/100ml의 용해도를 나타내고 피레타나이드 A형에 비해 4.5배 증가한다.
앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 피레타나이드 다형체는 시차 열곡선, X선 분말 회절 분석 및 적외선 흡수 스펙트럼에서 이미 공지된 피레타나이드 결정과 상이한 특징적인 피크를 나타낸다(참조: 도 2, 3, 5, 6, 8 및 9).
피레타나이드 다형체를 제조하는 본 발명의 방법에 따라, 피레타나이드를 먼저 실온에서 교반하면서 염기 수용액에 용해시킨다. 본 발명에 사용된 용매는 물 및 수성 알콜과 같은 수성 유기 용매(예: 수성 메탄올, 수성 에탄올 및 수성 프로판을 등)를 포함한다. 염기 수용액은 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산나트륨 등과 같은 염기 수용액을 포함한다. 피레타나이드의 염기성 수용액은 pH 값이 11 내지 13, 바람직하게는 12이다. 이어서 피레타나이드의 염기성 수용액에 산 수용액을 첨가하여, 수득한 수용액의 pH 값을 3.50 미만, 바람직하게는 2.0 내지 3.4로 조절한다. 여기서 조절되는 pH 값은 중요하며 순수한 피레타나이드 다형체는 앞에서 정의한 바와 같은 pH 범위내에서 수득될 수 있다. pH 3.50 내지 3.87의 범위에서 본 발명의 피레타나이드 다형체와, 또 다른 상이한 무정형 피레타나이드와의 혼합물을 수득한 다음, 두 가지 형태의 결정의 추가 분리 과정을 실시해야 하므로 바람직하지 않다. 3.87 내지 4.37의 pH 범위에서 앞에서 언급한 바와 같은 순수한 무정형 피레타나이드를 수득한다.
본 발명에 사용된 산 수용액은 염산, 황산, 인산 또는 아세트산과 같은 무기산 또는 유기 산의 수용액을 포함하며, 특히 염산 수용액이 바람직하다. 이렇게 하여 분리된 침전물(본 발명의 피레타나이드 다형체)을 여과 회수하고 오산화인 등과 같은 건조제의 존재하에 감압하, 바람직하게는 15mmHg 이하에서 10시간 이상 동안, 바람직하게는 12 내지 15시간 동안 실온에서 건조시킨다.
본 발명의 피레타나이드 다형체를 HPLC 및 TLC에 따라 피레타나이드 다형체중의 하나임을 확인한 다음, 여러 pH 값의 수용액에서의 용해도 뿐만 아니라 이의 물리화학적 특성을 조사한다.
열 분석(시차 열곡선), X선 분말 회절 분석 및 적외선 흡수 스펙트럼을 사용하여 본 발명의 피레타나이드 다형체와 피레타나이드 A형간의 특성의 차이점을 물리화학적 특성의 견지에서 아래에 논의하고자 한다. 본 발명의 피레타나이드 다형체는 도 2에 나타난 바와 같이 시차 열곡선에서 약 132℃에서 연속적인 흡열 피크와 약 143℃에서 발열 피크를 나타내며 약 224℃에서 용융 피크를 나타내고, 도 3에 나타낸 것과 같은 피레타나이드 A형과는 명백하게 상이하다. X선 분말 회절에서 피레타나이드 A형의 특징적인 피크 부분(2θ=8.3, 10.3, 13.2, 20.7 및 21.7° )은 사라지고 새로운 피크(2θ=10.5, 12.2, 15.6, 19.1, 19.9, 22.0, 22.8, 25.6 및 30.6°)가 나타난다. 본 발명의 피레타나이드 다형체와 피레타나이드 A형의 X선 분말 회절 분석의 결과는 각각 도 5 및 도 6에 나타내었다. 피레타나이드 A형의 카복실산에서의 스트레칭 진동에 기인하는 1700cm-1주위의 2개의 피크는 약간 더 높은 파장수 쪽으로 이동하고 설폰아미드에서의 스트레칭 진동에 기인하는 3359cm-1에서와 카복실산에서의 스트레칭 진동에 기인하는 3411cm-1에서의 피레타나이드 A형의 2개의 피크는 3386cm-1에서 숄더 곡선을 갖는 1개의 피크를 형성하는 흡수 스펙트럼을 갖는 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다. 본 발명의 피레타나이드 다형체 및 피레타나이드 A형의 적외선 흡수 스펙트라는 각각 도 8 및 도 9에 나타내었다.
앞에서 기술한 방법으로 수득한 본 발명의 피레타나이드 다형체는 수분 측정법에 따라서 피레타나이드 2분자당 물 1분자를 함유하나, 피레타나이드 A형은 물을 거의 함유하지 않는 것으로 확인된다.
여러 pH 값의 수용액에서의 용해도에 대해서, 산성 환경에서의 본 발명의 피레타나이드 다형체는 pH 값 1 및 3의 완충액에서 각각 12.2mg/100ml 및 6.7mg/100ml의 용해도를 나타내고 피레타나이드 A형의 용해도에 비해 모두 1.6배 증가한다. 이외에, 중성 환경에서의 본 발명의 피레타나이드 다형체는 pH 값 6.8의 완충액에서 927.3mg/100ml의 용해도를 나타내고 피레타나이드 A형의 용해도에 비해 4.8배 증가한다.
또한, 본 발명은 무정형 피레타나이드 또는 피레타나이드 다형체 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
약제학적 제제는 활성 무정형 피레타나이드 또는 피레타나이드 다형체의 유효량을 함유하며, 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 부형제와 함께 다른 활성 화합물을 함유한다. 비강내 투여, 정맥내 투여, 피하 투여 또는 경구 투여할 수 있다. 활성 화합물의 용량은 포유동물 종, 체중, 연령 및 투여 방법에 따라 좌우된다.
본 발명의 약제학적 제제는 그 자체로 공지된 용해법, 혼합법, 조립법 또는 제피법으로 제조된다.
경구 투여를 위해, 활성 화합물을 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 같은 통상적인 첨가제와 혼합하고 통상적인 방법으로 정제, 제피정, 경질 젤라틴 캡슐제, 수성 알콜성 또는 유성 현탁제 또는 수성, 알콜성 또는 유성 용액과 같은 적합한 투여 형태로 전환시킨다. 사용할 수 있는 불활성 부형제는 예를 들어, 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오즈, 글루코오즈, 마그네슘 스테아릴 푸마레이트 또는 전분(특히, 옥수수 전분)이 있다. 이러한 경우에 제제는 무수 과립이거나 습윤 과립일 수 있다. 적합한 유성 부형제 또는 용매는 예를 들어, 해바라기유 또는 대구 간유와 같은 식물유 또는 동물유이다.
경피 투여 또는 정맥내 투여를 위해, 활성 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을, 경우에 따라, 안정화제, 유화제 또는 기타 보조제와 같은 통상적인 물질과 함께 액제, 현탁제 또는 유제로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 물, 생리 식염수 또는 에탄올, 프로판디올 또는 글리세롤과 같은 알콜 및 글루코오즈 또는 만니톨과 같은 당 용액 또는 상기 용매의 혼합물이다.
본 발명은 다음의 실시예로 좀더 완전히 설명하고자 하며, 본 발명의 범위를 제한하고자 함은 아니다.
실시예 1
무정형 피레타나이드의 제조
피레타나이드 A형 10g에 0.1N 수산화나트륨 1000ml를 첨가하고 실온에서 용해시킨다. 700rpm으로 교반하면서 생성된 용액에 0.5N 염산 160ml를 첨가한다. 침전물을 1회 분리한 후 재용해시키고 0.5N 염산 35ml를 추가로 첨가하여 pH 값을 4.0으로 조절하고 분리한 무정형 형태를 여과 회수한 다음, 실온에서 감압하에 오산화인으로 12시간 동안 건조시켜 목적 생성물 9.2g을 수득한다.
실시예 2
피레타나이드 다형체의 확인
1) HPLC에 의한 피레타나이드의 확인
실시예 1에서 기술한 바와 같이 수득한 무정형 형태가 피레타나이드임을 확인하기 위해서 다음과 같이 HPLC로 분석한다.
무정형 형태 약 15mg을 칭량하여 0.1N 수산화나트륨 수용액 0.5ml에 용해시킨 다음 물을 첨가하여 용량이 정확하게 10ml가 되도록 한다. 이 용액의 2ml 분취액을 취하여 메탄올로 용량이 정확하게 25ml가 되도록 하고 이 용액을 샘플 용액으로 사용한다. 샘플 15㎕로 다음 조건하에 시험을 수행한다.
[조작 조건]
검출기: 자외선 흡수 광도계(파장: 254nm)
칼럼: 옥타데실실릴화 실리카 겔(입자 직경 10㎛)로 충전된 내경 4mm, 길이 30cm의 스테인리스 스틸 칼럼(μBondapak C18)
이동상: 메탄올, 물 및 빙초산(60:40:0.2)의 혼합물
결과적으로, 실시예 1에서 기술한 바와 같이 수득된 무정형 형태는 피레타나이드와 동일한 체류 시간에서 피크를 나타낸다.
2) TLC에 의한 피레타나이드의 확인
피레타나이드임을 확인하기 위해서 실시예 1에서 기술한 바와 같이 수득된 무정형 형태를 TLC로 분석한다.
무정형 약 10mg을 칭량하여 메탄올 1ml에 용해시키고 이 용액을 샘플 용액으로 사용한다. 시험 용액 10㎕를 박막 평판에 스폿팅하고 약 10cm 거리까지 전개 용매로 전개시킨 다음 박막 평판을 공기 건조시킨다. 평판을 자외선 광(254nm)에 조사시켜 관찰한다.
[조작 조건]
박막 평판: 실리카 겔 60F254를 0.25mm의 두께로 미리 도포시킨 평판(제조원: E. Merck AG)
전개 용매: 이소프로판올, 벤젠 및 빙초산의 혼합물(14:6:1)
클로로포름, 메틸 에틸 케톤 및 빙초산의 혼합물(50:50:1)
이소프로판올, 메틸 에틸 케톤 및 빙초산의 혼합물(50:50:1)
결과적으로, 실시예 1에서 기술한 바와 같이 수득된 무정형은 앞에서 정의한 바와 같은 3종의 전개 용매에서 피레타나이드와 동일한 Rf 값을 나타낸다.
실시예 3
피레타나이드의 기기 분석(시차 열곡선, X-선 분말 회절 및 적외선 흡수 스펙트럼)
실시예 1에서 기술한 바와 같이 수득된 무정형 피레타나이드를, 대조군으로서 피레타나이드 A형을 사용하여 시차 열곡선(제조원: Rigaku Denki K.K., 유형:8085E2), X선 분말 회절(제조원: Mac Science K.K., 유형: MXP3) 및 적외선 흡수 스펙트럼(제조원: JEOL Co., 유형: JIR5500)으로 분석한다. 결과는 도 1, 3, 4, 6, 7 및 9에 나타내었다.
실시예 4
무정형 피레타나이드의 수분 측정
실시예 1에서 기술한 바와 같이 수득된 무정형 피레타나이드 약 10mg의 수분 함량을 수분 측정 기구(제조원: Hiranuma Sangyo K.K., 유형: AQ 5)로 측정한다.
결과적으로, 기구로 측정한 수분 함량은 약 0.22mg이다. 피레타나이드의 분자량(367.40)과 물 분자량(18.0)을 기준으로 하여, 피레타나이드 2분자당 물 1분자를 포함함을 발견하였다.
실시예 5
무정형 피레타나이드의 용해도
실시예 1에서 기술한 바와 같이 수득된 무정형 피레타나이드를, 대조군으로서 피레타나이드 A형을 사용하여 용해 시험기로 여러 pH 값의 완충액 속에서 용해도에 대해 분석한다.
과포화시키기에 충분한 양의 무정형 피레타나이드를 아래에 지시한 바와 같이 여러 pH 값의 완충액 500ml에 각각 가하고 용액 약 10ml를 적절한 간격으로 샘플링하여 0.45㎛ 여과기로 여과한다. 초기 용액 약 5ml를 제거시키고 잔류물을 샘플 용액으로서 사용하며, 경우에 따라, 동일한 완충액으로 희석시킨다. 용해도는275nm에서의 흡광도로 측정한다.
[조작 조건]
완충액: pH 1 염화칼륨-염산 시스템
pH 3 염화나트륨-글리신-염산 시스템
pH 6.8 JP XII, 2차 유동액
용액 온도: 37℃
용매 용량: 500ml
회전 속도: 200rpm
결과적으로, 무정형 피레타나이드는 pH 값이 각각 1 및 3인 완충액 100ml에 각각 15.2mg과 6.5mg의 용해도를 나타내고, 각 용해도는 피레타나이드 A형의 용해도(pH 값 1에서 7.5mg/100ml이고 pH 값 3에서 4.2mg/100ml이다)에 비해 2.0 및 1.5배 증가한다. 중성 환경에서의 무정형 피레타나이드는 pH 값 6.8의 완충액 100ml에서 901.3mg이고 이의 용해도는 피레타나이드 A형의 용해도(193.8mg/100mg)에 비해 4.7배 증가한다.
앞의 결과로 명백하듯이, 본 발명의 무정형 피레타나이드는 산성 및 중성 환경, 특히 중성 환경에서의 수용액에서 우수한 용해도를 나타낼 수 있다. 예를 들어 37℃에서 pH 값 1의 완충액 속에서 본 발명의 무정형 피레타나이드의 용해도는 피레타나이드 A형 및 B형에 비해 각각 2배 및 1.2배 증가하며, 37℃에서 pH 값 6.8의 완충액 속에서 피레타나이드 A형 및 B형에 비해 각각 4.7배 및 4.6배 증가한다. 위액은 pH가 약 1이고 주사는 통상 중성 상태로 조절되기 때문에 본 발명의 무정형피레타나이드는 더 높은 생체이용성을 나타내고 바람직하게는 경구 투여용 및 주사용 약제학적 제제로 사용될 수 있다.
실시예 6
피레타나이드 다형체의 제조
피레타나이드 A형 10g에 0.1N 수산화나트륨 1000ml를 첨가하여 실온에서 용해시킨다. 700rpm으로 교반하면서 수득한 용액에 0.5N 염산 160ml를 첨가한다. 침전물을 1회 분리한 다음 재용해시키고, 0.5N 염산 40ml를 추가로 첨가하여 pH 값을 3.3으로 조절하고, 분리한 피레타나이드 다형체를 여과로 회수한 다음 실온에서 12시간 동안 감압하에 오산화인으로 건조시켜 목적하는 다형체 9.5g을 수득한다.
실시예 7
피레타나이드 다형체의 확인
1) HPLC에 의한 피레타나이드의 확인
실시예 6에서 기술한 바와 같이 수득한 결정이 피레타나이드임을 확인하기 위해서 다음과 같이 HPLC로 분석한다.
결정 약 15mg을 칭량하여 0.1N 수산화나트륨 수용액 0.5ml에 용해시킨 다음 물을 첨가하여 용적이 정확하게 10ml가 되도록 한다. 이 용액의 2에 분취액을 취하여 메탄올로 용적이 정확하게 25ml가 되도록 하고 이 용액을 샘플 용액으로 사용한다. 샘플 15㎕로 다음 조건하에 시험을 수행한다.
[조작 조건]
검출기: 자외선 흡수 광도계(파장: 254nm)
칼럼: 옥타데실실릴화 실리카 겔(입자 직경 10㎛)로 충전된 내경 4mm, 길이 30cm의 스테인레스 스틸 칼럼(μ Bondapak C18)
이동상: 메탄올, 물 및 빙초산(60:40:0.2)의 혼합물
결과적으로, 실시예 6에서 기술한 바와 같이 수득된 결정은 피레타나이드와 동일한 체류 시간에서 피크를 나타낸다.
2) TLC에 의한 피레타나이드의 확인
피레타나이드임을 확인하기 위해서 실시예 6에서 기술한 바와 같이 수득된 결정을 TLC로 분석한다.
무정형 형태 약 10mg을 칭량하여 메탄올 1ml에 용해시키고 이 용액을 샘플용액으로서 사용한다. 시험 용액 10㎕를 박막 평판에 스폿팅하고 약 10cm 거리까지 전개 용매로 전개시킨 다음, 박막 평판을 공기 건조시킨다. 평판을 자외선 광(254nm)에 조사시켜 관찰한다.
[조작 조건]
박막 평판: 실리카 겔 60F254를 0.25mm의 두께로 미리 도포시킨 평판(제조원: E. Merck AG)
전개 용매: 이소프로판올, 벤젠 및 빙초산의 혼합물(14:6:1)
클로로포름, 메틸 에틸 케톤 및 빙초산의 혼합물(50:50:1)
이소프로판올, 메틸 에틸 케톤 및 빙초산의 혼합물(50:50:1)
결과적으로, 실시예 6에서 기술한 바와 같이 수득된 결정은 앞에서 정의한 바와 같은 3종의 전개 용매에서 피레타나이드와 동일한 Rf 값을 나타낸다.
실시예 8
피레타나이드의 기기 분석(시차 열곡선, X선 분말 회절 및 적외선 흡수 스펙트럼)
실시예 6에서 기술한 바와 같이 수득된 피레타나이드 다형체를 대조군으로서 피레타나이드 A형을 사용하여 시차 열곡선(제조원: Rigaku Denki K.K., 유형: 8085E2), X선 분말 회절(제조원: Mac Science K.K., 유형: MXP3) 및 적외선 흡수 스펙트럼(제조원: JEOL Co., 유형: JIR5500)으로 분석한다. 결과는 도 2, 3, 5, 6, 8 및 9에 나타내었다.
실시예 9
피레타나이드 다형체의 수분 측정
실시예 6에서 기술한 바와 같이 수득된 피레타나이드 다형체 약 10mg의 수분 함량을 수분 측정 기구(제조원: Hiranuma Sangyo K.K., 유형: AQ 5)로 측정한다.
결과적으로, 기구로 측정한 수분 함량은 약 0.25mg이다. 피레타나이드의 분자량(367.40)과 물 분자량(18.0)을 기준으로 하여, 피레타나이드 2분자당 물 1분자를 포함함을 발견하였다.
실시예 10
피레타나이드 다형체의 용해도
실시예 6에서 기술한 바와 같이 수득된 피레타나이드 다형체를 대조군으로서 피레타나이드 A형을 사용하여 용해 시험기로 여러 pH 값의 완충액 속에서 용해도에대해 분석한다.
과포화시키기에 충분한 양의 무정형 피레타나이드를 아래에 지시한 바와 같이 여러 pH 값의 완충액 500ml에 각각 가하고 용액 약 10ml를 적절한 간격으로 샘플링하여 0.45㎛ 여과기로 여과한다. 초기 용액 약 5ml를 제거하고 잔류물을 샘플 용액으로서 사용하며, 경우에 따라, 동일한 완충액으로 희석시키고, 경우에 따라, 용해도는 275nm에서의 흡광도로 측정한다.
[조작 조건]
완충액: pH 1 염화칼륨-염산 시스템
pH 3 염화나트륨-글리신-염산 시스템
pH 6.8 JP XII, 2차 유동액
용액 온도: 37℃
용매 용량: 500ml
회전 속도: 200rpm
결과적으로, 피레타나이드 다형체는 pH 값이 각각 1 및 3인 완충액 100ml에 각각 12.2mg과 6.7mg의 용해도를 나타내고, 각 용해도는 피레타나이드 A형의 용해도(pH 값 1에서 7.5mg/100ml이고 pH 값 3에서 4.2mg/100ml이다)에 비해 1.6배 증가한다. 중성 환경에서의 피레타나이드 다형체는 pH 값이 6.8인 완충액 100ml에서 927.3mg이고 이의 용해도는 피레타나이드 A형의 용해도(193.8mg/100mg)보다 4.8계수 증가한다.
상기 결과로 명백하듯이, 본 발명의 피레타나이드 다형체는 산성 및 중성 환경, 특히 중성 환경의 수용액에서 우수한 용해도를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 37℃에서 pH 값 1의 완충액 속에서 본 발명의 피레타나이드 다형체의 용해도는 피레타나이드 A형의 용해도에 비해 1.6배 증가하고 피레타나이드 B형의 용해도와 거의 유사하며, 또한 37℃에서 pH 값 6.8의 완충액 속에서 피레타나이드 A형 및 B형의 용해도에 비해 각각 4.8배 및 4.7배 증가한다. 위액은 pH가 약 1이고 주사는 통상 중성 상태로 조절되기 때문에 본 발명의 무정형 피레타나이드는 더 높은 생체 이용성을 나타내고, 바람직하게는 경구 투여용 및 주사용 약제학적 제제로 사용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 시차 열곡선(differential thermal curve)에서, 136℃와 209℃에서 발열 피크(a), 207℃에서 흡열 피크(b) 및 225℃에서 용융 피크(c), X선 분말 회절 분석에서, 회절 피크(2θ)가 없는 할로 패턴(d) 및 적외선 흡수 스펙트럼에서, 1700cm-1및 3200 내지 3500cm-1에서 특징적인 흡수(e)를 특징으로 하는 무정형 피레타나이드.
  2. 염기 수용액에 피레타나이드를 용해시키고, 산을 사용하여 용액의 pH 값을 pH 범위 3.87 내지 4.37로 조절한 다음, 분리된 침전물을 회수함을 포함하는, 제1항에서 청구한 무정형 피레타나이드의 제조방법.
  3. 시차 열곡선에서, 132℃에서 흡열 피크(a), 143℃에서 발열 피크(b) 및 224℃에서 용융 피크(c), X선 분말 회절 분석에서, 10.5, 12.2, 15.6, 19.1, 19.9, 22.0, 22.8, 25.6 및 30.6°에서 회절 피크(2θ )(d) 및 적외선 흡수 스펙트럼에서, 1700cm-1및 3200 내지 3500cm-1에서 특징적인 흡수(e)를 특징으로 하는 피레타나이드 다형체.
  4. 염기 수용액에 피레타나이드를 용해시키고, 산을 사용하여 용액의 pH 값을pH 범위 3.50 미만으로 조절한 다음, 분리된 침전물을 회수함을 포함하는, 제3항에서 청구한 피레타나이드 다형체의 제조방법.
  5. 제1항 또는 제3항에서 청구한 화합물을 함유하는, 부종의 치료 및 예방용 약제학적 조성물.
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