CN114276358A - 羟考酮盐酸盐的多晶型物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN114276358A CN202210015366.0A CN202210015366A CN114276358A CN 114276358 A CN114276358 A CN 114276358A CN 202210015366 A CN202210015366 A CN 202210015366A CN 114276358 A CN114276358 A CN 114276358A
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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及羟考酮盐酸盐的多晶型物及其制备方法和用途。本发明提供的羟考酮盐酸盐多晶型物具有以下晶型：晶型α、β、γ或δ，具有晶型α、δ的多晶型物可以通过恒温挥发溶剂获得，具有晶型β、γ的多晶型物可由具有晶型α的多晶型物置于高湿或高温条件下转晶获得。本发明所得羟考酮盐酸盐多晶型物纯度较高，具有优异的稳定性，且制备方法简单，工时短，结晶条件温和，所用试剂廉价易得，成本低，适用于工业生产和相关药物制剂的制备。

Description

羟考酮盐酸盐的多晶型物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及羟考酮盐酸盐的多晶型物及其制备方法和用途。
背景技术
羟考酮(Oxycodone)为半合成的阿片受体激动药，其药理作用及作用机制与吗啡相似，主要通过激动中枢神经系统内的阿片受体而起到镇痛作用，临床上用于缓解持续的中度到重度疼痛，其镇痛作用无封顶效应，属于麻醉类镇痛药物。羟考酮因生物利用度高，给药途径多，在临床上得到广泛应用。
盐酸羟考酮是羟考酮的药用原料药，用于盐酸羟考酮缓释片、盐酸羟考酮注射液及氨酚羟考酮等。盐酸羟考酮结构式为：
Figure BDA0003460356490000011
诺拉姆科有限公司申请了晶型专利(CN03819172.5，2011年专利权终止)，涉及羟考酮盐酸盐多晶型物，并具体公开了羟考酮盐酸盐的晶型A、I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII，及它们的制备方法。
晶型是原料药重要的理化性质之一，不同晶体具有不同的晶习和晶癖，在一些理化性质如熔点、溶解度、稳定性等方面可能存在较大差异。这些差异会显著影响相应制剂的稳定性、溶出度和生物利用度等，进而影响药品的安全性和有效性。
目前已公开的盐酸羟考酮晶型的制备方法要么使用乙醇、异丙醇、丁醇、二噁烷等有机溶剂，要么结晶条件难以实现工业化生产。通过对市售盐酸羟考酮进行考察，发现其理化性质不尽人意，存在如结块、变色、杂质升高等问题。这些性状及纯度的改变会影响相应制剂的含量、均匀度、稳定性及用药安全。
因此，亟需开发出稳定性良好、纯度较高、制备方法简单、有利于工业化生产的羟考酮盐酸盐多晶型物。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供性质稳定、纯度较高的羟考酮盐酸盐的多晶型物，以及步骤简单、成本低、有利于工业化生产的制备羟考酮盐酸盐的多晶型物的方法。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供的羟考酮盐酸盐的多晶型物具有晶型α，其X射线粉末衍射图(XRPD)在2θ值为7.88±0.2°、11.94±0.2°和16.23±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述多晶型物的XRPD在2θ值为11.18±0.2°、13.10±0.2°、18.10±0.2°和20.21±0.2°的至少一处还具有特征峰。
更优选地，所述多晶型物的XRPD在2θ值为6.50±0.2°、10.40±0.2°、20.80±0.2°和25.68±0.2°的至少一处还具有特征峰。
最优选地，所述多晶型物的XRPD如图1所示。
优选地，所述多晶型物的热重分析图(TGA)在110±5℃处具有6.2％±1.2％的重量损失。
更优选地，所述多晶型物的TGA在500±5℃处还具有64.6％±1.2％的重量损失。
最优选地，所述多晶型物的TGA如图2所示。
优选地，所述多晶型物的差示扫描量热分析图(DSC)在95～105℃处具有吸热峰。
更优选地，所述多晶型物的DSC在270～280℃处还具有吸热峰。
最优选地，所述多晶型物的DSC如图3所示。
进一步地，所述多晶型物为羟考酮盐酸盐一水合物的多晶型物。
第二方面，本发明提供的羟考酮盐酸盐的多晶型物具有晶型β，其XRPD在2θ值为6.53±0.2°、7.90±0.2°、11.95±0.2°和13.11±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述多晶型物的XRPD如图8所示。
优选地，所述多晶型物的TGA在160±5℃处具有10.2％±1.2％的重量损失。
更优选地，所述多晶型物的TGA在320±5℃处还具有83.3％±1.2％的重量损失。
最优选地，所述多晶型物的TGA如图9所示。
进一步地，所述多晶型物为羟考酮盐酸盐二水合物的多晶型物。
第三方面，本发明提供的羟考酮盐酸盐的多晶型物具有晶型γ，其XRPD在2θ值为7.88±0.2°、10.84±0.2°、11.92±0.2°、13.04±0.2°和16.23±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述多晶型物的XRPD在2θ值为5.40±0.2°、11.18±0.2°、18.07±0.2°、20.20±0.2°和25.66±0.2°的至少一处还具有特征峰。
更优选地，所述多晶型物的XRPD在2θ值为10.40±0.2°、24.84±0.2°、25.21±0.2°和27.35±0.2°的至少一处还具有特征峰。
最优选地，所述多晶型物的XRPD如图10所示。
优选地，所述多晶型物的TGA在275±5℃处具有43.2％±1.2％的重量损失。
更优选地，所述多晶型物的TGA在345±5℃处还具有38.8％±1.2％的重量损失。
进一步优选地，所述多晶型物的TGA在500±5℃处还具有13.3％±1.2％的重量损失。
最优选地，所述多晶型物的TGA如图11所示。
进一步地，所述多晶型物为羟考酮盐酸盐无水物的多晶型物。
第四方面，本发明提供的羟考酮盐酸盐的多晶型物具有晶型δ，其XRPD在2θ值为8.32±0.2°、10.71±0.2°、12.07±0.2°、16.21±0.2°、18.25±0.2°和19.14±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述多晶型物的XRPD在2θ值为13.94±0.2°、14.08±0.2°、15.98±0.2°、17.68±0.2°和20.27±0.2°的至少一处还具有特征峰。
更优选地，所述多晶型物的XRPD在2θ值为10.07±0.2°、24.03±0.2°和25.24±0.2°的至少一处还具有特征峰。
最优选地，所述多晶型物的XRPD如图12所示。
优选地，所述多晶型物的TGA在110±5℃处具有4.5％±1.2％的重量损失。
更优选地，所述多晶型物的TGA在500±5℃处还具有65.5％±1.2％的重量损失。
最优选地，所述多晶型物的TGA如图13所示。
进一步地，所述多晶型物为羟考酮盐酸盐一水合物的多晶型物。
第五方面，本发明提供了具有晶型α的羟考酮盐酸盐多晶型物的制备方法，其包括下列步骤：将盐酸羟考酮和水混合，加热，搅拌溶解，趁热过滤除去异物，滤液控制温度0-40℃，析出晶体，过滤，即得。
优选地，所述水为纯化水、去离子水或蒸馏水。
更优选地，所述水为纯化水。
优选地，所述水的质量为盐酸羟考酮的1-5倍。
更优选地，所述水的质量为盐酸羟考酮的3倍。
优选地，所述加热为加热至25-95℃。
更优选地，所述加热为加热至50-55℃。
优选地，所述滤液控制温度为30-40℃。
优选地，所述析出晶体在静置条件下进行。
优选地，在所述析出晶体之前，将所述滤液浓缩。
更优选地，在所述析出晶体之前，将所述滤液减压浓缩。
第六方面，本发明提供了具有晶型β的羟考酮盐酸盐多晶型物的制备方法，其包括下列步骤：将具有晶型α的羟考酮盐酸盐多晶型物平铺于敞口容器中，厚度为1mm±0.5mm，放置于湿度为70％-80％的环境中4-24小时，即得。
优选地，所述敞口容器为表面皿或蒸发皿。
优选地，所述厚度为1mm。
优选地，所述放置的温度为10-30℃。
优选地，所述放置时间为4小时。
第七方面，本发明提供了具有晶型γ的羟考酮盐酸盐多晶型物的制备方法，其包括下列步骤：将具有晶型α的羟考酮盐酸盐多晶型物平铺于敞口容器中，厚度为1mm±0.5mm，放置于温度为85-95℃，压力为0.08-0.1MPa的减压干燥箱中，干燥2-4小时，即得。
优选地，所述敞口容器为表面皿或蒸发皿。
优选地，所述厚度为1mm。
优选地，所述压力为0.09MPa。
优选地，所述干燥时间为4小时。
第八方面，本发明提供了具有晶型δ的羟考酮盐酸盐多晶型物的制备方法，其包括下列步骤：将盐酸羟考酮和水混合，加热，搅拌溶解，趁热过滤除去异物，滤液控制温度60-70℃，析出晶体，过滤，即得。
优选地，所述水为纯化水、去离子水或蒸馏水。
更优选地，所述水为纯化水。
优选地，所述水的质量为盐酸羟考酮的1-3倍。
更优选地，所述水的质量为盐酸羟考酮的2倍。
优选地，所述加热为加热至60-100℃。
更优选地，所述加热为加热至70-80℃。
优选地，所述析出晶体在搅拌条件下进行。
优选地，在所述析出晶体之前，将所述滤液浓缩。
更优选地，在所述析出晶体之前，将所述滤液减压浓缩。
第九方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述羟考酮盐酸盐的多晶型物一种或多种的组合，以及至少一种药学上可接受的载体。
第十方面，本发明提供了上述羟考酮盐酸盐的多晶型物或上述药物组合物在制备用于镇痛的药物中的用途。
发明的效果
本发明的羟考酮盐酸盐的多晶型物具有晶型α、晶型β、晶型γ或晶型δ，与已公开的羟考酮盐酸盐的多晶型物均不相同。本发明所得羟考酮盐酸盐的多晶型物纯度较高，具有优异的稳定性，且制备方法简单，工时短，结晶条件温和，结晶试剂为水，廉价易得，成本低，适用于工业化生产和相关药物制剂的制备。
附图说明
图1为实施例1制备的具有晶型α的羟考酮盐酸盐多晶型物的XRPD谱图。
图2为实施例1制备的具有晶型α的羟考酮盐酸盐多晶型物的TGA谱图。
图3为实施例1制备的具有晶型α的羟考酮盐酸盐多晶型物的DSC谱图。
图4为实施例1制备的具有晶型α的羟考酮盐酸盐多晶型物的IR谱图。
图5为实施例1制备的具有晶型α的羟考酮盐酸盐多晶型物的HPLC谱图。
图6为实施例1制备的具有晶型α的羟考酮盐酸盐多晶型物储存0、6、12和24月的XRPD谱图。
图7为实施例1制备的具有晶型α的羟考酮盐酸盐多晶型物储存36月的XRPD谱图。
图8为实施例2制备的具有晶型β的羟考酮盐酸盐多晶型物的XRPD谱图。
图9为实施例2制备的具有晶型β的羟考酮盐酸盐多晶型物的TGA谱图。
图10为实施例3制备的具有晶型γ的羟考酮盐酸盐多晶型物的XRPD谱图。
图11为实施例3制备的具有晶型γ的羟考酮盐酸盐多晶型物的TGA谱图。
图12为实施例4制备的具有晶型δ的羟考酮盐酸盐多晶型物的XRPD谱图。
图13为实施例4制备的具有晶型δ的羟考酮盐酸盐多晶型物的TGA谱图。
具体实施方式
羟考酮盐酸盐的多晶型物
本发明的羟考酮盐酸盐的多晶型物具有晶型α、β、γ或δ，其可以采用X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)、差示扫描量热分析(DSC)、红外光谱(IR)等方法进行表征。上述方法可以采用本领域常规操作中的参数设置，并且可以根据待测物质的具体理化性质酌情调整或变化。
X射线粉末衍射(XRPD)
在本发明中，X射线粉末衍射的方法参数如下所述：
设备名称 X射线粉末衍射仪
设备型号 D2 Phaser
生产厂家 德国布鲁克
检测器 CuKα辐射，聚焦单色器，gobel-mirror平行光路
X射线源 阳极Cu靶KFL Cu 2K
光管电压 30kV
光管电流 10mA
发散狭缝 1.0mm
防空气散射狭缝 0.5mm
防散射狭缝 8mm
扫描2θ角度范围 4-50°
扫描步径 0.02°/step
扫描步长 0.2s/step
样品盘类型 零背景单晶硅盘
样品盘转速 0rpm
测试方法 中华人民共和国药典2020版，四部0451
实施例1、实施例2、实施例3和实施例4中的羟考酮盐酸盐多晶型物的XRPD谱图分别如图1、图8、图10和图12所示，XRPD数据分别如表1、表2、表3和表4所示。为了测试多晶型物的稳定性，将实施例1中具有晶型α的羟考酮盐酸盐多晶型物在25℃±2℃/65％RH±5％条件下储存36月，于0、6、12、24和36月进行XRPD测试，结果如图6和图7所示。
表1具有晶型α的羟考酮盐酸盐多晶型物的XRPD数据
序号 信号峰编号 2θ[°] D值(埃) 相对强度(％)
1 3 6.50 13.58 11.2
2 4 7.88 11.22 100.0
3 5 10.40 8.50 16.0
4 7 11.18 7.91 27.1
5 8 11.94 7.41 75.9
6 9 13.10 6.76 20.0
7 15 16.23 5.46 69.2
8 17 18.10 4.90 25.4
9 22 20.21 4.39 19.1
10 23 20.80 4.27 11.3
11 33 25.68 3.47 13.9
表2具有晶型β的羟考酮盐酸盐多晶型物的XRPD数据
序号 信号峰编号 2θ[°] D值(埃) 相对强度(％)
1 2 6.53 13.53 6.9
2 4 7.90 11.18 100
3 8 11.95 7.40 54.5
4 9 13.11 6.75 19.3
表3具有晶型γ的羟考酮盐酸盐多晶型物的XRPD数据
序号 信号峰编号 2θ[°] D值(埃) 相对强度(％)
1 2 5.40 16.37 22.6
2 4 7.88 11.21 92.1
3 6 10.40 8.50 12.9
4 7 10.84 8.15 100.0
5 8 11.18 7.91 19.7
6 9 11.92 7.42 42.2
7 10 13.04 6.78 45.6
8 13 16.23 5.46 51.3
9 15 18.07 4.91 22.3
10 18 20.20 4.40 19.2
11 26 24.84 3.58 13.0
12 27 25.21 3.53 12.3
13 28 25.66 3.47 16.0
14 31 27.35 3.26 9.9
表4具有晶型δ的羟考酮盐酸盐多晶型物的XRPD数据
序号 信号峰编号 2θ[°] D值(埃) 相对强度(％)
1 2 8.32 10.62 100
2 4 10.07 8.78 10.8
3 5 10.71 8.26 53.4
4 8 12.07 7.33 47.1
5 10 13.94 6.35 15.0
6 11 14.08 6.29 15.1
7 13 15.98 5.54 16.3
8 14 16.21 5.46 33.7
9 17 17.68 5.01 24.4
10 18 18.25 4.86 31.9
11 19 19.14 4.63 28.6
12 21 20.27 4.38 18.9
13 29 24.03 3.70 10.7
14 31 25.24 3.53 11.3
热重分析(TGA)
测试仪器：热重分析仪TGA Q50。测定条件：温度范围：室温-500℃；升温速率：10℃/min。实施例1、实施例2、实施例3和实施例4中的多晶型物的TGA谱图分别如图2、图9、图11和图13所示。
差示扫描量热分析(DSC)
测试仪器：差热扫描联合测定仪DSC Q2000。测定条件：温度范围：40℃-250℃；升温速率：10℃/min。实施例1中的多晶型物的DSC谱图如图3所示。
红外光谱(IR)
测试仪器：傅里叶变换红外光谱仪Nicolet is5；仪器校正和检定：以聚苯乙烯薄膜的红外光谱作为校正图谱；测试方法：溴化钾压片法；检测范围：4000-400cm-1；分辨率：4cm-1。实施例1中的多晶型物的IR谱图如图4所示。
羟考酮盐酸盐的多晶型物的制备方法
盐酸羟考酮为多晶型物，不同的结晶溶剂，结晶条件及干燥条件等会生成不同的晶型物。结晶溶剂和结晶条件影响影响晶习和晶癖的产生，干燥条件导致晶习和晶癖的转变。本发明中具有晶型α、δ的多晶型物可以通过恒温挥发溶剂获得，具有晶型β、γ的多晶型物可由具有晶型α的多晶型物置于高湿或高温条件下转晶获得。
本发明中具有晶型α的多晶型物可通过下列制备方法制得：将盐酸羟考酮和水混合，加热，搅拌溶解，趁热过滤除去异物，滤液控制温度0-40℃，析出晶体，过滤，即得。
在本发明的一项实施方案中，所述水可以为纯化水、去离子水或蒸馏水。
在本发明的一项优选实施方案中，所述水为纯化水。
在本发明的一项实施方案中，所述水的质量可以为盐酸羟考酮的1-5倍。
在本发明的一项优选实施方案中，所述水的质量为盐酸羟考酮的3倍。
在本发明的一项实施方案中，所述加热为加热至25-95℃。
在本发明的一项优选实施方案中，所述加热为加热至50-55℃。
在本发明的一项实施方案中，所述滤液控制温度为30-40℃。
在本发明的一项实施方案中，所述析出晶体在静置条件下进行。
在本发明的一项实施方案中，在所述析出晶体之前，将所述滤液浓缩。
在本发明的一项优选实施方案中，在所述析出晶体之前，将所述滤液减压浓缩。
本发明中具有晶型β的多晶型物可通过下列制备方法制得：将本发明中具有晶型α的多晶型物平铺于敞口容器中，厚度为1mm±0.5mm，放置于湿度为70％-80％的环境中4-24小时，即得。
在本发明的一项实施方案中，所述敞口容器为表面皿或蒸发皿。
在本发明的一项实施方案中，所述厚度为1mm。
在本发明的一项实施方案中，所述放置的温度为10-30℃。
在本发明的一项实施方案中，所述放置时间为4小时。
本发明中具有晶型γ的多晶型物可通过下列制备方法制得：将本发明中具有晶型α的多晶型物平铺于敞口容器中，厚度为1mm±0.5mm，放置于温度为85-95℃，压力为0.08-0.1MPa的减压干燥箱中，干燥2-4小时，即得。
在本发明的一项实施方案中，所述敞口容器为表面皿或蒸发皿。
在本发明的一项实施方案中，所述厚度为1mm。
在本发明的一项实施方案中，所述压力为0.09MPa。
在本发明的一项实施方案中，所述放置时间为4小时。
本发明中具有晶型δ的多晶型物可通过下列制备方法制得：将盐酸羟考酮和水混合，加热，搅拌溶解，趁热过滤除去异物，滤液控制温度60-70℃，析出晶体，过滤，即得。
在本发明的一项实施方案中，所述水为纯化水、去离子水或蒸馏水。
在本发明的一项优选实施方案中，所述水为纯化水。
在本发明的一项实施方案中，所述水的质量为盐酸羟考酮的1-3倍。
在本发明的一项优选实施方案中，所述水的质量为盐酸羟考酮的2倍。
在本发明的一项实施方案中，所述加热为加热至60-100℃。
在本发明的一项优选实施方案中，所述加热为加热至70-80℃。
在本发明的一项实施方案中，所述析出晶体在搅拌条件下进行。
在本发明的一项实施方案中，在所述析出晶体之前，将所述滤液浓缩。
在本发明的一项优选实施方案中，在所述析出晶体之前，将所述滤液减压浓缩。
药物组合物
本发明提供的羟考酮盐酸盐的多晶型物可以存在于药物组合物中加以施用。术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(API)(例如本发明的多晶型物)以及可选的一种或多种药学上可接受载体。术语“药学上可接受的载体”是指与药物活性成分相容并且对受试者无害的药用辅料，包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂等。
在本发明的一项实施方案中，一种药物组合物可以包含本发明的任意一种多晶型物。
在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体。
医药用途
无论是上述羟考酮盐酸盐的多晶型物，还是上述包含该多晶型物的药物组合物，都能够用于镇痛。因此，本发明提供了上述羟考酮盐酸盐的多晶型物或上述药物组合物在制备用于镇痛的药物中的用途。
以下将结合具体实施例来说明本发明的技术方案。本领域一般技术人员可以理解的是，下列实施例仅是为了进一步详细叙述本发明，而并不限制本发明的范围。除非另有限定，下列实施例中使用的药品、试剂、材料、仪器等均可通过常规商业手段获得。
实施例1：具有晶型α的羟考酮盐酸盐多晶型物的制备
将纯化水3.0kg，盐酸羟考酮1.0kg，依次加入10L反应釜中，加热至50-55℃，搅拌溶解，趁热过滤，滤液控制30-40℃，静置，析出针状晶体，经过滤、干燥后得到晶体。进行X射线粉末衍射、热重分析、差示扫描量热分析、红外检测、HPLC纯度检测和稳定性考察。
X射线粉末衍射结果：如图1所示，确定为晶型α。
热重分析结果：如图2所示，样品在设定的测试条件下，失重呈现两个阶段。第一阶段失重过程：起始温度约为50℃，随着温度的升高而缓慢失重，到110℃左右该阶段失重结束，最终失重率为6.153％，该阶段是吸热导致水分挥发而失重；第二阶段失重过程：起始温度约为220℃，随着温度升高而快速失重，从300℃开始随着温度升高失重变得平缓，到500℃左右该阶段失重结束，该阶段失重率为64.64％，最终残余率为29.207％，该阶段是吸热熔融分解而失重。结合第一阶段的失重率可知该多晶型物为羟考酮盐酸盐一水合物的多晶型物。
差示扫描量热分析结果：如图3所示，样品在测试温度范围观测到2个吸热峰：第一个吸热峰的起始温度为95.30℃，峰顶温度为102.98℃；第二个吸热峰的起始温度为272.10℃，峰顶温度为276.73℃。该化合物熔点为272℃，这与《联合化学辞典》显示的熔点一致(270～272℃)。
红外检测结果：如图4所示，为盐酸羟考酮一水合物。
HPLC纯度检测：
检测条件：配制0.005mol/L庚烷磺酸钠溶液，用磷酸溶液(1→2)调节pH值至2.0；
流动相A：0.005mol/L庚烷磺酸钠溶液-乙腈-甲醇(830：70：100)；
流动相B：0.005mol/L庚烷磺酸钠溶液-乙腈-甲醇(600：150：250)；
照下表梯度洗脱，流速1.5ml/min，检测波长230nm，柱温40℃，进样量20μl。
Figure BDA0003460356490000111
检测结果：如图5所示，该多晶型物的HPLC纯度为99.97％。
稳定性考察：
取所得多晶型物密封于药用低密度聚乙烯膜中，放入恒温恒湿箱中，25℃±2℃/65％RH±5％条件下，分别储存0、3、6、9、12、18、24、36月后取样进行相关理化性质的检测，于0、6、12、24、36月进行XRPD测定。0、6、12、24月XRPD图谱见图6，36月XRPD图谱见图7。考察数据如表5所示：
表5稳定性考察数据
Figure BDA0003460356490000112
考察结果：该多晶型物在36个月内理化性质基本不变，且XRPD图谱一致，晶型无变化，证明该多晶型物在25℃±2℃/65％RH±5％条件下储存36月性质保持稳定。
实施例2：具有晶型β的羟考酮盐酸盐多晶型物的制备
取实施例1所得的多晶型物0.5g平铺于表面皿中，厚度为1mm，放置于温度为10-30℃，湿度为70％-80％的环境中4小时，得到针状晶体。
经XRPD测试，其结果如图8所示，确定为晶型β。
经热重分析，结果如图9所示，样品在设定的测试条件下，失重呈现两个阶段：第一阶段起始温度约为80℃，到160℃左右该阶段失重结束，失重率为10.17％，该阶段是吸热导致水分挥发而失重；第二阶段起始温度约为160℃，随着温度升高而快速失重，到320℃左右该阶段失重结束，失重率为83.32％，最终残余率为6.51％，该阶段是吸热熔融分解而失重。结合第一阶段的失重率可知该多晶型物为羟考酮盐酸盐二水合物的多晶型物。
实施例3：具有晶型γ的羟考酮盐酸盐多晶型物的制备
取实施例1所得的多晶型物0.5g平铺于表面皿中，厚度为1mm，放置于压力为0.08-0.1MPa的减压干燥箱中，温度为85-95℃，干燥4小时，得到暗白色粉末状晶体。
经XRPD测试，其结果如图10所示，确定为晶型γ。
经热重分析，结果如图11所示，样品在设定的测试条件下，失重呈现三个阶段：第一阶段起始温度约为200℃后，随着温度升高而快速失重，约275℃时失重率为43.21％；第二阶段继续快速失重，约至345℃时失重率为38.75％；第三阶段随着温度升高失重变得平缓，到500℃左右失重结束，失重率为13.32％，最终残余率为4.7％。整个失重过程从200℃开始，无水分挥发失重过程，表明该多晶型物为羟考酮盐酸盐无水物的多晶型物。
实施例4：具有晶型δ的羟考酮盐酸盐多晶型物的制备
将纯化水2.0kg，盐酸羟考酮1.0kg，依次加入10L反应釜中，加热至70-80℃，搅拌溶解，趁热过滤，滤液控制60-70℃，随着水分的挥发，搅拌下析出粉末状晶体。
经XRPD测试，其结果如图12所示，确定为晶型δ。
经热重分析，结果如图13所示，样品在设定的测试条件下，失重呈现两个阶段，第一阶段失重过程：起始温度约为30℃，随着温度的升高而缓慢失重，到110℃左右该阶段失重结束，最终失重率为4.469％，该阶段是吸热导致水分挥发而失重；第二阶段失重过程：起始温度约为200℃，随着温度升高而快速失重，从300℃开始随着温度升高失重变得平缓，到500℃左右该阶段失重结束，该阶段失重率为65.49％，最终残余率为30.041％，该阶段是吸热熔融分解而失重。结合第一阶段的失重率可知该多晶型物为羟考酮盐酸盐一水合物的多晶型物。

Claims (19)

1.羟考酮盐酸盐的多晶型物，其具有晶型α，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.88±0.2°、11.94±0.2°和16.23±0.2°处具有特征峰，优选其X射线粉末衍射图在2θ值为11.18±0.2°、13.10±0.2°、18.10±0.2°和20.21±0.2°的至少一处还具有特征峰，更优选其X射线粉末衍射图在2θ值为6.50±0.2°、10.40±0.2°、20.80±0.2°和25.68±0.2°的至少一处还具有特征峰，最优选其X射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物，其特征在于，其热重分析图在110±5℃处具有6.2％±1.2％的重量损失，优选其热重分析图在500±5℃处还具有64.6％±1.2％的重量损失，更优选其热重分析图如图2所示。
3.根据权利要求1或2所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物，其特征在于，其差示扫描量热分析图在95～105℃处具有吸热峰，优选其差示扫描量热分析图在270～280℃处还具有吸热峰，更优选其差示扫描量热分析图如图3所示。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物，其特征在于，其为羟考酮盐酸盐一水合物的多晶型物。
5.羟考酮盐酸盐的多晶型物，其具有晶型β，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.53±0.2°、7.90±0.2°、11.95±0.2°和13.11±0.2°处具有特征峰，优选其X射线粉末衍射图如图8所示。
6.根据权利要求5所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物，其特征在于，其热重分析图在160±5℃处具有10.2％±1.2％的重量损失，优选其热重分析图在320±5℃处还具有83.3％±1.2％的重量损失，更优选其热重分析图如图9所示。
7.根据权利要求5或6所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物，其特征在于，其为羟考酮盐酸盐二水合物的多晶型物。
8.羟考酮盐酸盐的多晶型物，其具有晶型γ，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.88±0.2°、10.84±0.2°、11.92±0.2°、13.04±0.2°和16.23±0.2°处具有特征峰，优选其X射线粉末衍射图在2θ值为5.40±0.2°、11.18±0.2°、18.07±0.2°、20.20±0.2°和25.66±0.2°的至少一处还具有特征峰，更优选其X射线粉末衍射图在2θ值为10.40±0.2°、24.84±0.2°、25.21±0.2°和27.35±0.2°的至少一处还具有特征峰，最优选其X射线粉末衍射图如图10所示。
9.根据权利要求8所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物，其特征在于，其热重分析图在275±5℃处具有43.2％±1.2％的重量损失，优选其热重分析图在345±5℃处还具有38.8％±1.2％的重量损失，更优选其热重分析图在500±5℃处还具有13.3％±1.2％的重量损失，最优选其热重分析图如图11所示。
10.根据权利要求8或9所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物，其特征在于，其为羟考酮盐酸盐无水物的多晶型物。
11.羟考酮盐酸盐的多晶型物，其具有晶型δ，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.32±0.2°、10.71±0.2°、12.07±0.2°、16.21±0.2°、18.25±0.2°和19.14±0.2°处具有特征峰，优选其X射线粉末衍射图在2θ值为13.94±0.2°、14.08±0.2°、15.98±0.2°、17.68±0.2°和20.27±0.2°的至少一处还具有特征峰，更优选其X射线粉末衍射图在2θ值为10.07±0.2°、24.03±0.2°和25.24±0.2°的至少一处还具有特征峰，最优选其X射线粉末衍射图如图12所示。
12.根据权利要求11所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物，其特征在于，其热重分析图在110±5℃处具有4.5％±1.2％的重量损失，优选其热重分析图在500±5℃处还具有65.5％±1.2％的重量损失，更优选其热重分析图如图13所示。
13.根据权利要求11或12所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物，其特征在于，其为羟考酮盐酸盐一水合物的多晶型物。
14.根据权利要求1-4中任一项所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物的制备方法，其包括下列步骤：将盐酸羟考酮和水混合，加热，搅拌溶解，趁热过滤除去异物，滤液控制温度0-40℃，析出晶体，过滤，即得；
优选地，所述水为纯化水、去离子水或蒸馏水，更优选纯化水；
优选地，所述水的质量为盐酸羟考酮的1-5倍，更优选3倍；
优选地，所述加热为加热至25-95℃，更优选50-55℃；
优选地，所述滤液控制温度为30-40℃；
优选地，所述析出晶体在静置条件下进行；
优选地，在所述析出晶体之前，将所述滤液浓缩，更优选所述浓缩为减压浓缩。
15.根据权利要求5-7中任一项所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物的制备方法，其包括下列步骤：将根据权利要求1-4中任一项所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物平铺于敞口容器中，厚度为1mm±0.5mm，放置于湿度为70％-80％的环境中4-24小时，即得；
优选地，所述敞口容器为表面皿或蒸发皿；
优选地，所述厚度为1mm；
优选地，所述放置的温度为10-30℃；
优选地，所述放置的时间为4小时。
16.根据权利要求8-10中任一项所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物的制备方法，其包括下列步骤：将根据权利要求1-4中任一项所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物平铺于敞口容器中，厚度为1mm±0.5mm，放置于温度为85-95℃，压力为0.08-0.1MPa的减压干燥箱中，干燥2-4小时，即得；
优选地，所述敞口容器为表面皿或蒸发皿；
优选地，所述厚度为1mm；
优选地，所述压力为0.09MPa；
优选地，所述干燥的时间为4小时。
17.根据权利要求11-13中任一项所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物的制备方法，其包括下列步骤：将盐酸羟考酮和水混合，加热，搅拌溶解，趁热过滤除去异物，滤液控制温度60-70℃，析出晶体，过滤，即得；
优选地，所述水为纯化水、去离子水或蒸馏水，更优选纯化水；
优选地，所述水的质量为盐酸羟考酮的1-3倍，更优选2倍；
优选地，所述加热为加热至60-100℃，更优选70-80℃；
优选地，所述析出晶体在搅拌条件下进行；
优选地，在所述析出晶体之前，将所述滤液浓缩，更优选所述浓缩为减压浓缩。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物，以及至少一种药学上可接受的载体。
19.根据权利要求1-13中任一项所述的羟考酮盐酸盐的多晶型物或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于镇痛的药物中的用途。
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