CN111320601B - 一种千层纸素晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种千层纸素晶型以及其制备方法。所述的千层纸素晶型命名为晶型A，使用Cu‑Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中在6.977、8.081、8.944、10.434、10.740、11.584、13.948、14.447、16.677、17.937、18.407、18.710、20.909、21.925、23.913、24.949、25.140、25.988、26.690、27.102、27.733、28.559、29.165、30.162、31.272、32.475±0.2°(2θ)处有特征峰。本发明还提供千层纸素晶型A的制备方法，简便、重现性好，所得千层纸素晶型A稳定性好、纯度高、无引湿性且口服生物利用度较高，适于工业化生产。

Description

一种千层纸素晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种千层纸素晶型及其制备方法。
背景技术
千层纸素又名木蝴蝶素，属于黃酮类化合物，化学名称为5,7-二羟基-6-甲氧基-2-苯基-4H-1-苯并呋喃-4-酮，其结构式如式(I)所示。
Figure BDA0001904338570000011
研究表明千层纸素具有多种药理作用，包括抗凝血和抗血栓形成、抗氧化和抗炎活性、抗肿瘤活性等。特别是其抗肿瘤活性，已在体内外研究中显示出非常显著的抗肿瘤活性，而对正常细胞杀伤小，是一种高效低毒的天然抗肿瘤药物，目前正处于临床前开发中。
众所周知，同一药物的不同晶型往往导致药物溶解度存在差异，可造成药物溶出度和生物利用度的不同，从而影响药物在体内的吸收利用，继而使药物疗效产生差异。因此，晶型是药物开发中剂型选择时关注的首要问题之一，也是药物能否有效吸收的关键之一。此外，可以通过药物晶型特点确定制剂工艺，改善固体药物制剂的性能，有效保证生产的批间药物等效性。因此，筛选晶型对后续药物开发至关重要。
然而，目前尚无千层纸素晶型的相关报道，因此，有必要对千层纸素进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型。
本发明的发明人在研究过程中发现了一种千层纸素晶型。并且本发明的晶型稳定性好，溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种千层纸素的晶型，即晶型A。
本发明所述的千层纸素晶型A，X射线粉末衍射图谱中在6.977±0.2°、8.081±0.2°、8.944±0.2°、10.434±0.2°、11.584±0.2°、14.447±0.2°的2θ角处有两处或更多处上述特征峰。
在一种实施例中，本发明所述的千层纸素晶型A，X射线粉末衍射图谱中在6.977±0.2°、8.081±0.2°、8.944±0.2°的2θ角处有特征峰。
进一步的，本发明所述的千层纸素晶型A，X射线粉末衍射图谱中在6.977±0.2°、8.081±0.2°、8.944±0.2°、10.434±0.2°、10.740±0.2°的2θ角处有特征峰。
在一种实施例中，本发明所述的千层纸素晶型A，X射线粉末衍射图谱中在8.944±0.2°、10.434±0.2°、11.584±0.2°的2θ角处有特征峰。
进一步的，本发明所述的千层纸素晶型A，X射线粉末衍射图谱中在8.944±0.2°、10.434±0.2°、11.584±0.2°、13.948±0.2°、14.447±0.2°的2θ角处有特征峰。
在一种实施例中，本发明所述的千层纸素晶型A，X射线粉末衍射图谱中，2θ值在6.977、8.081、8.944、10.434、10.740、11.584、13.948、14.447、16.677处有衍射峰，2θ值精确度为±0.2°，或者精确度符合药典等法律法规的规定。
进一步的，本发明所述的千层纸素晶型A，在使用Cu-Kα辐射检测的X-射线粉末衍射光谱中，2θ值在：6.977、8.081、8.944、10.434、10.740、11.584、13.948、14.447、16.677、17.937、18.407、18.710、20.909、21.925、23.913、24.949、25.140、25.988、26.690、27.102、27.733、28.559、29.165、30.162、31.272、32.475处有衍射峰，2θ值精确度为±0.2°，或者精确度符合药典等法律法规的规定。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。
本发明提供的晶型A，其特征在于，加热至197.7℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图2所示。
本发明提供的晶型A，其特征在于，加热至197.7℃附近时，无重量损失，其热重分析图(TGA)基本如图3所示。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，晶型A是无水物且是非溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供千层纸素晶型A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将千层纸素加热溶于一种溶剂中；
(b)加热条件下，缓慢滴加另一种溶剂，滴毕，保温搅拌一定时间；
(c)缓慢降温，析出固体，过滤干燥得到千层纸素晶型A。
进一步的，本发明所述方法中，步骤(a)中使用的溶剂选自DMF、DMA、DMSO、NMP或四氢呋喃中的一种或几种，优选DMF。
进一步的，本发明所述方法中，步骤(a)中加热温度为35～110℃，优选50～100℃，更优选为60～90℃，最优选为70～80℃。
进一步的，本发明所述方法中，步骤(b)中使用的另一种溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷或正庚烷中的一种或几种，优选水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯。
本发明所述方法中，步骤(b)的搅拌时间没有特殊的要求，为了实验的操作，优选为1～5小时。
进一步的，本发明所述方法中，步骤(c)析晶温度为-20～60℃，优选为-10～50℃，更优选为0～30℃。
本发明步骤(c)所述的过滤可以用本领域常规方法过滤；所述的干燥可以为本领域常规方法干燥。
本发明还提供一种包含本发明所述的晶型A的组合物。
本发明所述的组合物，还可以包含无定型形式的千层纸素，或者可以包含至少一种可药用载体。
本发明还提供本发明所述千层纸素晶型A制备的剂型，所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂。
本发明还提供本发明所述千层纸素晶型A在制备治疗抗凝血、抗血栓、抗氧化、抗炎、抗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果为：
目前尚无专利或文献报道千层纸素的晶型，本发明的发明人通过研究探索，找到了一种适合开发的晶型。
本发明提供的晶型稳定性好，能很好地避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。
本发明提供的晶型引湿性较低，满足生物利用度和药效要求，且不易受湿度影响，对储存条件要求不苛刻，便于长期贮存，大大降低了物料储存以及质量控制方面的成本，具有很强的经济价值。
附图说明
图1为实施例1所得千层纸素的晶型A的x射线粉末衍射谱图。
图2为实施例1所得千层纸素的晶型A的DSC谱图。
图3为实施例1所得千层纸素的晶型A的TGA谱图。
图4千层纸素晶型A稳定性试验XRPD叠加图。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
本发明的分析检测条件如下：
本发明所述的X射线粉末衍射图在D8ADVANCE X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,K-α辐射
Kα1 1.540598；Kα2 1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：40千伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
步长：0.02°
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在NETZSCH DSC 204上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
升温速率：10℃/min
扫描范围：40.0～300.0℃
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在NETZSCH TG209上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
升温速率：10℃/min
扫描范围：30.0～300.0℃
保护气体：氮气
实施例1
将10g千层纸素加入20mL DMF中，加热至80℃至澄清，搅拌下缓慢滴加70mL甲醇，加毕，降温至0℃搅拌8小时，抽滤，甲醇洗涤滤饼，干燥得8.5g千层纸素晶型A。
固体进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析(见附图1)、DSC分析(见附图2)和TGA分析(附图3)。
实施例2
将10g千层纸素加入30mL DMF中，加热至70℃至澄清，搅拌下缓慢滴加30mL水，加毕，降温至20℃搅拌8小时，抽滤，水洗涤滤饼，干燥得9.1g千层纸素晶型A。
实施例3
将10g千层纸素加入15mL DMSO中，加热至80℃至澄清，搅拌下缓慢滴加60mL乙醇，加毕，降温至20℃搅拌8小时，抽滤，乙醇洗涤滤饼，干燥得8.5g千层纸素晶型A。
实施例4
将10g千层纸素加入40mL四氢呋喃中，加热至65℃至澄清，搅拌下缓慢滴加40mL甲醇，加毕，降温至10℃搅拌8小时，抽滤，甲醇洗涤滤饼，干燥得8.8g千层纸素晶型A。
实施例5
将10g千层纸素加入40mL四氢呋喃中，加热至回流至澄清，搅拌下缓慢滴加20mL水，加毕，降温至10℃搅拌8小时，抽滤，水洗涤滤饼，干燥得8.8g千层纸素晶型A。
实施例6
将10g千层纸素加入30mL NMP(N-甲基吡咯烷酮)中，加热至80℃至澄清，搅拌下缓慢滴加60mL乙酸乙酯，加毕，降温至0℃搅拌8小时，抽滤，甲醇洗涤滤饼，干燥得8.2g千层纸素晶型A。
实施例7
千层纸素晶型A的引湿性实验：
取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，髙为15mm)，于试验前一天置于人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％士2％)内，精密称定重量(19.0005g)。取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度约为lmm，精密称定重量(19.9984g)。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。盖好称量瓶盖子，精密称定重量(19.9999g)。
增重百分率＝(19.9999g-19.9984g)/(19.9984g-19.0005g)×100％＝0.15％
引湿性增重的界定(中国药典2015年版附录9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体。
极具引湿性：引湿增重不小于15％。
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％。
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％。
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
结果表明，本发明的晶型A在80％相对湿度下平衡后增重0.15％，属于无或几乎无引湿性。
实施例8
千层纸素晶型A的稳定性实验：
取晶型A样品约200mg敞口分别放置25℃、60％RH以及40℃、75％RH条件下，30天之后测晶型A样品的XRPD和HPLC纯度。实验结果如表1所示。晶型A不同条件下XRPD叠加图如图4所示。
表1千层纸素晶型A的稳定性研究
Figure BDA0001904338570000061
结果表明，千层纸素晶型A在25℃、60％RH以及40℃、75％RH条件下放置30天之后样品晶型稳定，并且纯度几乎不变。XRPD谱图叠加如图4所示，可见，放置前后的谱图高度一致。
实施例9千层纸素生物利用度试验
雄性SD大鼠6只，由上海杰思捷实验动物有限公司提供，许可证号：SYXK(沪)2018-0004。体重范围180g～220g，购入后在实验动物中心实验室饲养3天后使用，给药前12小时及给药后4小时内禁食，试验期间自由饮水。口服给药按10mg/kg灌胃给药，静注给药按3mg/kg尾静脉给药。
配药：
a.口服：精密称量实施例1制备的千层质素晶型A10mg,用DMSO+生理盐水(0.5:8.5，v/v)作为溶剂，现配现用，配置成浓度为1.25mg/mL的药液。
b.精密称量实施例1制备的千层质素晶型A3mg,用DMSO+PEG400+生理盐水(0.5:4:5.5，v/v/v)作为溶剂，现配现用，配置成浓度为0.75mg/mL的药液。
灌胃给药分别于给药前约0.25h和给药后0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、8、12、24、48h取血约100μl至含1％肝素钠的EP管中，于8000rpm离心5min,分离出血浆，确定血浆药物浓度，计算药代动力学参数
静注给药分别于给药前约0.25h和给药后0.033、0.083、0.167、0.5、0.75、1、2、4、6、8、12、24、48h取血约100μl至含1％肝素钠的EP管中，于8000rpm离心5min,分离出血浆，确定血浆药物浓度，计算药代动力学参数。
结果如以下表2所示：
表2 SD大鼠中千层纸素的生物利用度数据
Figure BDA0001904338570000071
结果表明，千层纸素晶型A的口服生物利用度较高，为32.3％。

Claims (14)

1.一种千层纸素晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱中在6.977±0.2°、8.081±0.2°、8.944±0.2°、10.434±0.2°、11.584±0.2°、14.447±0.2°的2θ角处有特征峰。
2.如权利要求1所述的千层纸素晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包含以下特征峰：6.977、8.081、8.944、10.434、10.740、11.584、13.948、14.447、16.677、17.937、18.407、18.710、20.909、21.925、23.913、24.949、25.140、25.988、26.690、27.102、27.733、28.559、29.165、30.162、31.272、32.475；2θ值精确度为±0.2°。
3.如权利要求1所述的千层纸素晶型A，其特征在于其X射线粉末衍射图如图1所示。
4.如权利要求1所述的千层纸素晶型A，其特征在于所述晶型A无热失重、差示扫描量热法分析图谱显示晶型A在加热至197.7℃附近开始出现吸热峰。
5.如权利要求1所述的千层纸素晶型A，其特征在于DSC谱图如图2所示。
6.如权利要求1所述的千层纸素晶型A，其特征在于TGA谱图如图3所示。
7.一种权利要求1所述的千层纸素晶型A的制备方法，其特征包括：
(a)将千层纸素加热溶于一种溶剂中；
(b)加热条件下，缓慢滴加另一种溶剂，滴毕，保温搅拌一定时间；
(c)缓慢降温，析出固体，过滤干燥得到千层纸素晶型A。
8.如权利要求7所述方法，其特征在于所述步骤(a)中使用的溶剂选自DMF、DMA、DMSO、NMP或四氢呋喃中的一种或几种；所述步骤(b)中使用的另一种溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷或正庚烷中的一种或几种。
9.如权利要求8所述方法，其特征在于所述步骤(a)中使用的溶剂为DMF。
10.如权利要求8所述方法，其特征在于所述步骤(a)加热温度为35～110℃。
11.如权利要求8所述方法，其特征在于所述步骤(b)中使用的另一种溶剂选自水、甲醇、乙醇或乙酸乙酯。
12.如权利要求8所述方法，其特征在于步骤(c)析晶温度为-20～60℃。
13.包含权利要求1～6任一项所述的千层纸素晶型A的组合物。
14.权利要求1～6任一项所述的千层纸素晶型A在制备治疗抗凝血、抗血栓、抗氧化、抗炎、抗肿瘤药物中的应用。
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CN101263813A (zh) * 2008-04-02 2008-09-17 湖北省农业科学院植保土肥研究所 千层纸素a作为生物农药在防治农作物病害中的应用
CN101955474A (zh) * 2010-10-19 2011-01-26 南京泽朗医药科技有限公司 从木蝴蝶中分离纯化千层纸素a的方法

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