CN112142737A - 一种治疗精神分裂症药物盐酸盐的固体形式 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种8‑(5‑(4‑(3‑(6‑氟苯并异恶唑)‑1‑哌啶基)戊酰基)‑5,6‑二氢‑1H‑吡咯[3,2,1‑ij]并喹啉‑4(2H)‑酮盐酸盐的固体形式晶型A(特别是其结晶形式和/或非晶形式)、包含晶型A的药学组合物和药物、晶型A的用途和制备晶型A的方法。该晶型A表现出较高的稳定性，在物理性质、化学性质方面具备优势，有较高的成药价值。

Description

一种治疗精神分裂症药物盐酸盐的固体形式
技术领域
本发明涉及一种治疗精神分裂症药物盐酸盐的固体形式(特别是其结晶形式和/或非晶形式)，尤其是指8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的固体形式以及含这些晶型的药物组合物及其应用。
背景技术
药学活性物可以以不同的固体形式存在。例如，药物可以以具有不同的物理和化学性质的不同晶型存在。
不同的物理性质会使同一种药物的不同晶型具有很不相同的加工和贮存性能。这些物理性质包括，例如，热力学稳定性、结晶型态(晶型、形状、结构、粒度大小、粒度分布、结晶度、颜色)、涟纹行为、流动性、密度、堆密度、粉末密度、表观密度、振实密度、可耗尽性(depletability)、可排空性(emptyability)、硬度、变形能力、可磨性、压缩性、压实性、脆性、弹性、热量性质(特别是熔点)、溶解度(特别是平衡溶解度、溶解度的pH依赖性)、溶解性(特别是溶解速率、特性溶解速率)、复水性、引湿性、粘着性、粘附性、带静电的倾向等。
众所周知，药物多晶型现象是固体化学药物中的一种常见现象；同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物学活性等方面存在差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度以及临床疗效等，该种现象在口服固体制剂方面表现的尤为明显。因此药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。
发明内容
对于治疗神经精神类疾病(尤其为精神分裂症)很有意义的的一种具体药物是8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐。此药物用下面的式(Ⅰ)化合物表示。
Figure BDA0002113261380000021
8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐
本发明涉及8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的多晶型物，对8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的固体存在形式进行研究，提供了它的晶型A，晶型B，水合物晶型C以及水合物晶型D，本发明还提供了制备这些多晶型物的方法和含有这些多晶型物的药物组合物。
多晶型现象是任何元素或化合物结晶超过一个不同结晶种类的形式。给定化合物的不同多晶型物通常与两种不同化合物的结晶一样，在结构和性质方面不同。溶解度、熔点、密度、硬度、晶形、光学特性和电特性、蒸汽压等都随多晶型形式而变化。作为活性药物成分和赋形剂的药物固体通常为分子晶体，而非常易于形成多晶型变体。
分子在限定物质具体多晶型形式的晶胞中的不同构型和定向导致不同的物理性质，其允许这些相的固态分析表征。不同的晶体结构具有在粉末X-射线衍射(PXRD)图案中具有程度不同的特征性相对强度的特征性反射，这通常允许明确的鉴定多晶型形式。该变体可引起与其他变体的不同的热性能。热性能在实验室中通过技术如毛细管熔点法、特种分析法(TG)和差示扫描量热法(DSC)被测量，并且可以用于区别一些多晶型形式与其它形式。一种具体的固相也可引起不同的光谱性质，其可以通过固态核磁共振(sNMR)光谱测定、拉曼光谱测定(RM)和傅立叶红外(FT-IR)光谱来检测。一种具体的固相，其分子具有不同的堆积方式，其外在的表现形式即外观可能会出现不同的形貌，这些可以通过光学显微镜、扫描电子显微镜来观测。因此这些分析技术适合于表征多晶型形式。
根据上述所述的事实，需要发现药物化合物新的多晶型形式，其可能由于大量不同的性质而是优势的。
我们发现8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐显示出了多晶型现象。我们发现、制备和充分的表征了8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的多晶型形式。
根据本发明，我们发现从溶液中沉淀析出或蒸除溶剂制备得到8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的多晶型物晶型A。
本发明的8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型A还存在一个或多个下述固态特征：
(Ⅰ)基本上符合图1的粉末X-射线衍射图案；
(Ⅱ)基本上符合图2的DSC谱图；
(Ⅲ)基本上符合图3的拉曼光谱图；
(Ⅳ)基本上符合图4的TG光谱图。
8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型A的特征性固态表征数据如下：
1)根据图1可知，本发明的8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型A的特征性PXRD反射2θ±0.2°如下：
3.75，7.67，11.35，11.65，12.42，13.17，14.13，14.96，15.58，16.44，17.17，17.95，19.66，20.07，20.92，21.85，23.03，23.74，24.18，24.55，24.78，25.99，26.63，27.02，27.59。
表1晶型A的X-射线粉末衍射光谱特征峰的峰位置及相对强度
编号 2θ(度) 相对强度(I/I<sub>0</sub>)
1 3.75 15
2 7.67 70.1
3 11.35 43.1
4 11.65 100
5 12.42 11.8
6 13.17 14.8
7 14.13 8.2
8 14.96 10.2
9 15.58 8.2
10 16.44 21.9
11 17.17 23.5
12 17.95 16.2
13 19.66 23.3
14 20.07 11.7
15 20.92 15
16 21.85 20.2
17 23.03 26.4
18 23.74 16.6
19 24.18 23
20 24.55 16.5
21 24.78 12.3
22 25.99 17.2
23 26.63 14.9
24 27.02 15
25 27.59 13.5
2)根据图3可知，本发明的8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型A的特征性拉曼位峰如下：
3051.2±2cm-1、2980.2±2cm-1、1650.7±2cm-1、1597.0±2cm-1、1447.7±2cm-1、1385.1±2cm-1、1330.9±2cm-1、1290.7±2cm-1、1150.8±2cm-1、1122.6±2cm-1、758.1±2cm-1、627.7±2cm-1。
3)根据图2可知，本发明的8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型A的DSC谱图特征性吸热峰如下：
DSC分析中显示一个起始温度或峰温在265-275℃的吸热过程。
本发明还提供了8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型A的制备方法。
在优选的实施方案中，该方法包括以下步骤：
S1`，将8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐溶于溶剂中。
本领域技术人员已知的常规溶剂可以在此类溶液中作为溶剂使用，特别是有机溶剂，该溶剂选自：醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯；酮类，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚类，例如甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧六环；腈类，例如乙腈；氯化烃类，例如二氯甲烷和氯仿；还有N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜；以及它们的混合物。
需要说明的是，饱和烃(例如正戊烷、正己烷、环己烷和正庚烷)不太适合，实验证明，化合物8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮在这些溶剂中仅能极差的溶解。但是，这些物质与至少一种上面列出的溶剂的混合物可以作为溶剂使用，用于溶解8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐。例如，含有饱和烃和其他至少一种选自醇、酮和氯化烃的溶剂混合物，也可以使用。例如，正庚烷/乙醇、正庚烷/丙酮、正庚烷-氯仿、正己烷/乙醇、正己烷/丙酮、正己烷-氯仿也是可以使用的。
本发明的方法中，步骤S1`优选在低于或处在各自溶剂的沸点温度进行，优选的在不高于80℃的温度，更优选的，在不高于60℃的温度。
在一项优选的实施方案中，本发明方法还包括以下步骤
S2`，蒸发掉步骤S1`得到的溶液中的溶剂，得到8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的晶型A。
需要说明的是，合适的蒸发溶剂的方法是本领域技术人员已知的。在本发明方法中，优选在真空下蒸发溶剂，例如，可以使用旋转蒸发器蒸发；也可以在空气、空气流或惰性气体流中蒸发，特别是氩气和氮气流；也可以高温条件下蒸除溶剂。
在另一优选的实施方案中，本发明8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型A的制备方法，包括以下步骤：
S1``，使8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐悬浮于溶剂，并搅拌得到悬浮液；
S2``，从步骤S1``中得到的溶液中沉淀出8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐，得到8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的晶型A。
合适的沉淀方法是本领域技术人员所熟知的。在本发明方法种，优选降低溶液体系的温度或加入沉淀剂的方法。
在一项优选的实施方案中，本发明8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型A的制备方法，包括以下步骤：
S1，从8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮的溶液或悬浮液沉淀8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮的盐酸盐；
S2，对步骤S1中得到的溶液进行冷却而沉淀析出8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的晶型A。
优选的，冷却到至多15-10℃，更优选的，至多9-4℃，甚至更优选的，至多0℃，
或者，对步骤S1中得到的溶液进行冷却得到8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的晶型A。
优选的，将步骤S1得到的溶液冷却到低于步骤S1的温度至少20℃，更优选的，低于步骤S1的温度至少30℃，甚至更优选的，低于步骤S1的温度至少60℃。
在另一优选的实施方案中，通过向步骤S1中得到的溶液中加入8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐在其中溶解差的介质(“抗溶剂”或“反溶剂”或“沉淀剂”)来析出8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的晶型A。所述介质优选自饱和烃(例如正戊烷、正己烷、正庚烷)。
8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐在其中溶解差的介质(“抗溶剂”或“反溶剂”或“沉淀剂”)的数量优选为加入沉淀剂的同时，溶解的组分就开始沉淀。溶解的组分的沉淀优选在该沉淀剂加入时立即开始，或是延迟2秒到120分钟。优选的是，在最多60分钟的时限内，溶解组分的沉淀开始；更优选的，至多30分钟内开始沉淀；还更优选的，至多10分钟，溶解组分的沉淀开始；又更优选的，至多5分钟，最优选至多2分钟，特别是至多30秒。在一项特别优选的实施方案中，溶解组分在加入沉淀剂时立即开始沉淀。
另外，8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐在其中溶解差的介质(“抗溶剂”或“反溶剂”或“沉淀剂”)，优选为，在该抗溶剂完全加入后，溶解组分在最多90分钟时限内完全沉淀或至少高达初始量的85％沉淀，更优选的，最多80分钟内完全沉淀或至少高达初始量的85％沉淀，还更优选的，至多70分钟内完全沉淀或至少高达初始量的85％沉淀，最优选的，至多60分钟内完全沉淀或至少高达初始量的85％沉淀。
在本发明方法中，步骤S2``或在步骤S2``之后的步骤均在60℃和0℃之间、优选在40℃和5℃之间、更优选在25℃和15℃之间的温度进行。
优选的，本发明的制备方法还包括以下步骤：
S3``，分离，优选滤除步骤S2``中得到的沉淀。
本发明方法优选还包括以下步骤：
S4``，将步骤S3``中得到的固体干燥。
优选的是，在本发明方法中，步骤S4``可以在空气或惰性气流条件下进行，例如氩气或氮气流，也可以在高温(例如40-60℃)范围内蒸发溶剂干燥。
本发明还提供了8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的另一种多晶型物晶型B。
本发明的8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型B存在一个或多个下述固态特征：
(Ⅰ)基本上符合图5的粉末X-射线衍射图案；
(Ⅱ)基本上符合图6的DSC谱图；
(Ⅲ)基本上符合图7的拉曼光谱图；
(Ⅳ)基本上符合图8的TG光谱图。
8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型B的特征性固态表征数据如下：
1)根据图5可知，8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型B的特征性PXRD反射2θ±0.2°如下：
3.75、7.69、11.49、12.37、13.21、16.50、17.19、17.91、19.66、20.93、21.90、23.10、23.78、24.17、24.55、26.94；
2)根据图7可知，8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型B的特征性拉曼位峰如下：
3053.5±2cm-1、2960.5±2cm-1、1664.8±2cm-1、1601.1±2cm-1、1451.4±2cm-1、1385.0±2cm-1、1334.6±2cm-1、1294.7±2cm-1、1154.6±2cm-1、1126.7±2cm-1、726.6±2cm-1、632.9±2cm-1；
3)根据图6可知，8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型B的DSC谱图特征性吸热峰如下：
DSC分析中显示在90-115℃、120-135℃、260-275℃范围内的起始温度或峰温度的吸热事件。
本发明还提供了8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型B的制备方法。
本发明的晶型B的制备方法为回流重结晶法。在优选的实施方案中，本发明方法包括以下步骤：
a)将固体样品溶于一定比例的乙醇-水混合溶剂。
其中，步骤a)优选在低于或处在该溶剂的沸点温度进行，更优选的，在不低于于60℃的温度，再更优选在该溶剂的沸点。
b)上述乙醇与水的体积比优选为1:2～1:8，最优选为1:3。
优选的，本发明方法还包括以下步骤：
c)分离，优选的，滤除步骤(b)中得到的沉淀。
优选的，本发明方法还包括以下步骤：
d)将步骤(c)中得到的固体干燥。
优选的是，在本发明方法中，步骤(d)在高温105℃下干燥20min。
本发明还提供了8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型C。
本发明的8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型C存在一个或多个下述固态特征：
(Ⅰ)基本上符合图9的粉末X-射线衍射图案；
(Ⅱ)基本上符合图10的DSC谱图；
(Ⅲ)基本上符合图11的拉曼光谱图；
(Ⅳ)基本上符合图12的TG光谱图。
8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型C的特征性固态表征数据如下：
1)根据图9可知，8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型C的特征性PXRD反射2θ±0.2°如下：
5.97，7.69，11.35，11.63，12.65，14.11，16.46，17.17，17.71，23.01，24.20，24.81，25.95，26.57，26.96；
2)根据图11可知，8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型C的特征性拉曼位峰如下：
3078.7±2cm-1、2963.2±2cm-1、1665.5±2cm-1、1595.5±2cm-1、1495.4±2cm-1、1456.2±2cm-1、1345.9±2cm-1、1300.5±2cm-1、1153.7±2cm-1、1127.5±2cm-1、761.3±2cm-1、630.8±2cm-1的拉曼峰；
3)根据图10可知，8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型C的DSC谱图特征性吸热峰如下：
DSC分析中显示在60-75℃、260-275℃范围内的起始温度或峰温度的吸热事件。
本发明还提供了8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型C的制备方法。
本发明的8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型C的制备方法为打浆法。
在优选的实施方案中，本发明方法包括如下步骤：
a)将8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐置于烧瓶中，加入纯化水；
b)一定温度下搅拌3h。优选的在不高于80℃的温度，更优选的，不高于60℃。
c)分离，优选的，滤除步骤(b)中得到的沉淀。
d)将步骤(c)中得到的固体干燥。
优选的是，在本发明方法中，步骤(d)可以在空气或惰性气流条件下进行，例如氩气或氮气流，也可以在高温(例如40-60℃)范围内蒸发溶剂干燥。
本发明还提供了8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型D。
本发明的8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型D存在一个或多个下述固态特征：
(Ⅰ)基本上符合图13的粉末X-射线衍射图案；
(Ⅱ)基本上符合图14的DSC谱图；
(Ⅲ)基本上符合图15的拉曼光谱图；
(Ⅳ)基本上符合图16的TG光谱图。
8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型D的特征性固态表征数据如下：
1)根据图13可知，8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型D的特征性PXRD反射2θ±0.2°如下：
5.87，12.75，14.72，15.18，15.87，16.57，17.80，20.91，22.01，24.01，26.86；
2)根据图15可知，8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型D的特征性拉曼位峰如下：
3082.0±2cm-1、2964.9±2cm-1、1668.4±2cm-1、1597.4±2cm-1、1495.8±2cm-1、1447.5±2cm-1、1383.6±2cm-1、1337.1±2cm-1、1295.7±2cm-1、1149.8±2cm-1、776.9±2cm-1、632.4±2cm-1的拉曼峰；
3)根据图14可知，8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型D的DSC谱图特征性吸热峰如下：
DSC分析中显示在88-103℃、260-275℃范围内的起始温度或峰温度的吸热事件以及在120-135℃范围内的起始温度或峰温度的放热事件。
本发明还提供了8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型D的制备方法。
本发明所涉及的盐酸盐水合物晶型D的制备方法为高温转晶法。
在优选的实施方案中，本发明的制备方法为：
a)将8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物Ⅰ置于称量瓶中；
b)高温(70-80℃)下干燥30min。
根据晶型A、晶型B、水合物晶型C、水合物晶型D的DSC、TG光谱图可知，晶型A具有最好的热稳定性，为最稳定晶型。而晶型B为晶型A的亚稳态晶型；水合物晶型C、水合物晶型D则容易失去水分子转变为晶型A。因此晶型A为最适合药用的8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的固体形式。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐(活性成分)以及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
本发明的药物组合物，其中含有一种或多种本发明所述的晶型(晶型A、晶型B、水合物晶型C、水合物晶型D)作为活性成分。
在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.001-40％重量的一种或多种本发明所述的晶型；
在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.001-30％重量的一种或多种本发明所述的晶型；
在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.001-20％重量的一种或多种本发明所述的晶型；
在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.001-15％重量的一种或多种本发明所述的晶型；
在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.01-12.5％重量的一种或多种本发明所述的晶型。
在一些优选的实施方案中，药物组合物中以盐酸盐晶型A作为活性成分。
在一些优选的实施方案中，药物组合物中作为活性成分的晶型A以基本上纯的形式存在(例如，活性成分中含至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、或者甚至至少约99％的晶型A)。
在一些优选的实施方案中，该药物组合物优选被制成用于口服给药。
根据本发明的一些实施方案，有效量的8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型A可与载体如惰性稀释剂一起口服。药学上可接受的适当的载体的实例包括但不限于惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。根据本发明的一些实施方案，可将本发明的化合物或其药学上可接受的盐包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明的晶型A可与赋形剂一起使用，并例如以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。
本发明的晶型A也可以与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等，这样的形式可以包含约0.01-约99％重量的活性成分(晶型A)以及粘合剂，例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当使用胶囊时，其还可包含液体载体，例如油脂。
根据本发明的实施方案，这样的制剂可以含有至少0.5％重量的晶型A，但根据特定的剂型变化，约4％重量-约70％重量也可以是有利的。本发明优选的口服单位剂量可以含有1.0-300毫克的本发明的晶型A。
本发明的8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型A的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常为约0.05mg-2000mg。
另一方面，本发明还涉及所述的晶型A在制造药物组合物中的用途，优选该药物组合物适合用于治疗或预防神经精神类疾病。优选地，所述神经精神类疾病是指精神分裂症。
附图说明
图1为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型A的粉末X-射线衍射谱图；
图2为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型A的DSC谱图；
图3为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型A的拉曼光谱图；
图4为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型A的TG光谱图；
图5为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型B的粉末X-射线衍射谱图；
图6为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型B的DSC谱图；
图7为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型B的拉曼光谱图；
图8为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐晶型B的TG光谱图；
图9为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型C的粉末X-射线衍射谱图；
图10为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型C的DSC谱图；
图11为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型C的拉曼光谱图；
图12为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型C的TG光谱图；
图13为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型D的粉末X-射线衍射谱图；
图14为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型D的DSC谱图；
图15为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型D的拉曼光谱图；
图16为8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物晶型D的TG光谱图。
具体实施方式
一般定义和术语
除非另有说明，本文所用的术语和短语具有下文所列的含义。特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域技术人员通常理解的含义进行解释。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
除非另外专门定义，本文中使用的比例(包括百分比)或份数均按重量计。重量比也可以表示为质量比，这两者具有相同的含义。
术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性X-射线粉末衍射图谱。
术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。
术语“水合物”描述包含药物与化学计量或非化学计量量的水的溶剂合物。
术语“混合物”指由两种或更多种物质混合而成的物质。在本发明中，“混合物”以非共价键形式连接或结合，具有特定数值或特定数值范围的分子式、组成比(摩尔比或质量比)，具有稳定的物理化学性质及生物学特性。
术语“药物组合物”指活性成分，其任选地与一种或多种药学上可接受的化学成分(例如，但不限于载体和/或赋形剂)组合。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体，包括但不限于可接受用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要的媒介物、稀释剂和/或介质等。
术语“给药”或“给予”等指可以使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服、肠胃外(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部、直肠给药等。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”可以是与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。
术语“两极细胞病”是指双相情感障碍疾病。
“一个”、“一种”用于描述本发明的元素和组分。这仅仅是为了方便和给出本发明的通常含义。这样的描述应当理解为包含一个或至少一个，并且除非明显具有相反含义，其还包括复数形式。
如本文所用，“一种(个)或多种(个)”，或者同义的表述“一种(个)或几种(个)”，或者类似的表述“至少一种(个)”表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种(个)或更多。
本文所使用的术语“其(任意)组合”指前面描述的元素可以单一使用，也可以一种或多种组合使用。
如本文中所使用，数值范围(如“1-10个”)及其子范围(如“2-10个”、“2-6个”、“3-10个”)等涵盖所述数值范围中的任意个(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)。
本发明所用术语“共晶”表示不同的化合物通过非共价键结合在晶格中形成的晶型。
本发明术语“非共价键形式”指共价键以外的分子间弱相互作用，包括但不限于氢键、范德华力、盐键、疏水作用力、芳环堆积作用、π-π堆积、卤键等。
如本发明中所使用的术语“X射线粉末衍射图谱(XRPD)”是指实验观察的衍射图或源于其的参数、数据或值。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
在X-射线粉末衍射(XRPD)光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其他测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在晶体学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°，典型地约为±0.1°。因此，在确定每种晶型结构时，应该将此误差考虑在内。如果本发明的晶型被描述为基本上如指定附图所示，则术语“基本上”也意图涵盖衍射峰位中的这样的差异性。
在XRPD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRPD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。如本文所述，使用Cu/Kα
Figure BDA0002113261380000181
作为辐射源。本文中的XRPD图谱可例如在Bruker D8 Focus X-射线粉末衍射仪上采集。
如本发明所使用的，对于X射线衍射峰的术语“基本上相同”或“基本上如…所示”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会导致一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会因仪器间的差异以及结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素而出现变化，并应将其看作仅为定性测量。
分子在限定物质具体多晶型形式的晶胞中的不同构型和定向导致不同的物理性质，其允许这些相的固态分析表征。不同的晶体结构具有在X射线粉末衍射图案中具有程度不同的特征性相对强度的特征性反射，这通常允许明确的鉴定多晶型形式。该变体可引起与其他遍体的不同的热性能。热性能在实验室中通过技术如毛细管熔点法、热重分析法(TG)和差示扫描量热法(DSC)被测量，并且可以用于区别一些多晶型形式与其它形式。一种具体的固相也可引起不同的光谱性质，其可以通过固态核磁共振(sNMR)光谱测定、拉曼光谱测定和傅立叶红外(FT-IR)光谱来检测。一种具体的固相，其分子具有不同的堆积方式，其外在的表现形式即外观可能会出现不同的形貌，这些可以通过光学显微镜、扫描电子显微镜来观测。因此这些分析技术适合于表征多晶型形式。
本发明所使用的“差示扫描量热分析(DSC)”测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差可以为约5℃之内，通常在约3℃之内。当描述某个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时，指的是该DSC峰或熔点±5℃。“基本上”也将这种温度的变化考虑在内。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。DSC图谱可例如在型号为德国耐驰DSC 200F3的仪器上测量。示例性的测试条件为温度范围40～200℃，升温速率10K/min。
本发明所使用的“红外吸收光谱(FTIR)”一般用于研究分子的结构和化学键，也可以作为表征和鉴别化学物种的方法。在本发明中，FTIR用来表征分子结构及晶型。通常可采用KBr压片的方法对固体形式的化合物进行测定。FTIR的峰位置误差范围可以为±5cm-1。FTIR可例如在型号为NICOLET 330FT-IR的红外分光光度计上采集。
本发明所使用的“热重分析(TG)”是测定化合物的热稳定性的常见方法。在本发明中，TG还可用来测定化合物的水合状态测试过程中升温速率会对图谱产生一定的影响。TG的误差可以为约±0.5质量％以内。示例性的测试条件为温度范围40～200℃，升温速率10K/min，吹扫气为氮气。
如本发明中所使用，术语“醇类”溶剂为1-8个碳原子的醇。其实例包括但不限于选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇及正丁醇中的一种或多种。
如本发明中所使用，术语“酮类”溶剂为1-8个碳原子的酮。其实例包括但不限于选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮中的一种或多种。
如本发明中所使用，术语“(被)取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基代替，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。本文中的基团或结构可以任选地被一个或多个取代基取代。取代基的实例例如为卤素、醇类、酮类、酯类、醚类。
在本发明中，“取代烷烃类”溶剂指上述烷烃被取代，优选被卤素取代，如卤代烷烃，更优选为氯取代烷烃，包括但不限于氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。
在本发明中，室温为约20-30℃，例如约25℃。
除非特别指出，晶型制备方法中“搅拌”的速度和时间没有特别的限制，只要能促进诸如混合的效果即可。
除非特别指出，晶型制备方法中“析晶”的时间可以进行约1-60h，例如约12h、24h、36h、48h。
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器做出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Bruker D8Focus粉末X-射线衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：
X-射线参数：Cu/Kα
Figure BDA0002113261380000201
电压：40仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至60度
取样步长：0.02度
取样步速：0.5秒/步
本发明所述的差示扫描量热(DSC)分析图是由德国耐驰DSC 200F3检测，升温速率10K/min；铝坩埚，密封扎孔，吹扫气为氮气(60ml/min)，保护气为氮气(40ml/min)。
本发明所述傅里叶拉曼光谱(FT-RM)是由Thermo Scientific DXR Smart Raman光谱仪(光阑：50μm，曝光时间：10s，曝光次数：32次，激光：780nm，激光能量：150mw)检测。将样品置于石英载玻片上，透过石英玻片采集拉曼光谱谱图。
晶型A的制备
实施例1
称取8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐样品0.5g，加入茄形瓶，加入60ml氯仿，在真空度0.09MPa与40℃条件下减压旋蒸除去溶剂，收集固体，60℃干燥，得到晶型A。纯度为99.9％，其粉末X-射线衍射谱图如图1所示。
试验例1：晶型A的稳定性试验
按照中国药典2015年版四部9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》对晶型A进行稳定性影响因素试验，包括高温、高湿及光照试验。结果如表2、表3及表4所示：
表2高温试验稳定性结果
Figure BDA0002113261380000211
表3高湿试验稳定性结果
Figure BDA0002113261380000221
表4光照试验稳定性结果
Figure BDA0002113261380000222
实施例2
称取8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐样品0.5g，加入茄形瓶，加入100ml乙醇和20ml正庚烷，在真空度0.09MPa与40℃条件下减压旋蒸除去溶剂，收集固体，60℃干燥，得到晶型A。
实施例3
将8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐样品0.5g，加入到25ml甲醇中，加热至回流，溶液澄清，继续加热搅拌回流；30min后停止搅拌，静置，自然冷却至室温，有大量固体析出；过滤，收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥，得到晶型A。
实施例4
将8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐样品0.5g，加入到25ml 95％乙醇和10ml乙酸乙酯中，加热至回流，溶液澄清，继续加热搅拌回流；30min后停止搅拌，静置，自然冷却至室温，有大量固体析出；过滤，收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥，得到晶型A。
实施例5
将8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐样品0.2g，加入到1.5ml甲醇中，制成澄清溶液；向上述澄清溶液迅速倾入甲叔醚50ml，有大量白色固体析出，将悬浊液静置沉降，过滤，收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥，得到晶型A。
实施例6
将8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐样品0.2g，加入到25ml 95％乙醇中，制成澄清溶液；向上述澄清溶液迅速倾入正己烷50ml，有大量白色固体析出，将悬浊液静置沉降，过滤，收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥，得到晶型A。
实施例7
将8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐样品0.2g，加入到1.5ml甲醇中，制成澄清溶液；将上述澄清溶液迅速倾入异丙醚50ml，有大量白色固体析出，将悬浊液静置沉降，过滤，收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥，得到晶型A。
实施例8
将8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐样品0.2g，加入到2ml 95％乙醇中，制成澄清溶液；将上述澄清溶液滴加入50ml正庚烷中，有大量白色固体析出，将悬浊液静置沉降，过滤，收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥，得到晶型A。
晶型B的制备
实施例9
称取8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐样品1g于三口烧瓶中，加入8ml乙醇-水(1:3)的混合溶剂，加热至回流，溶液澄清，继续加热搅拌回流；30min后停止加热，搅拌冷却至室温，有大量固体析出；过滤，收集滤饼于105℃真空干燥箱干燥20min，得到晶型B。粉末X-射线衍射谱图如图5所示。
水合物晶型C的制备
实施例10
称取8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐样品1g于三口烧瓶中，加入20ml水，40℃加热搅拌3h；停止加热，搅拌冷却至室温；过滤，收集滤饼于60℃下干燥至干，得到水合物晶型C。粉末X-射线衍射如图9所示。
水合物晶型D的制备
实施例11
称取8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐水合物Ⅰ样品1g于称量瓶中，置于70℃下的真空干燥箱中干燥30min，收集固体，得到水合物晶型D。粉末X-射线衍射如图13所示。
实施例12：药物组合物
制备1000片片剂处方，每片含有25mg计量
Figure BDA0002113261380000241
将原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖和聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，将湿颗粒在60℃下干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (14)

1.一种8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的晶型A。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，该晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的粉末X-射线衍射谱图在3.75，7.67，11.65，16.44，17.17，23.03，24.18处显示特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A存在一个或多个以2θ±0.2°衍射角表示的粉末X-射线衍射峰，选自：3.75，7.67，11.35，11.65，12.42，13.17，14.96，16.44，17.17，19.66，21.85，23.03，24.18，25.99。
4.根据权利要求3所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A存在一个或多个以2θ±0.2°衍射角表示的粉末X-射线衍射峰，选自：3.75，7.67，11.35，11.65，12.42，13.17，14.13，14.96，15.58，16.44，17.17，17.95，19.66，20.07，20.92，21.85，23.03，23.74，24.18，24.55，24.78，25.99，26.63，27.02，27.59。
5.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有一个或多个拉曼峰，选自3051.2±2cm-1、2980.2±2cm-1、1650.7±2cm-1、1597.0±2cm-1、1447.7±2cm-1、1385.1±2cm-1、1330.9±2cm-1、1290.7±2cm-1、1150.8±2cm-1、1122.6±2cm-1、758.1±2cm-1、627.7±2cm-1。
6.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A在DSC分析中显示一个起始温度或峰温在265-275℃的吸热过程。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-6中任一权利要求所述的晶型A，其中所述晶型A以不低于50％的晶型纯度存在于活性成分中。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，其中的活性成分含有至少50％-99％的所述晶型A。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，活性成分含有至少70％-99％的所述晶型A。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，活性成分含有至少90％-99％的所述晶型A。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，活性成分含有至少99％的所述晶型A。
12.权利要求1-6中任一权利要求所述的晶型A或者权利要求7-11中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗或预防神经精神类疾病的药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述神经精神类疾病为精神分裂症。
14.一种制备方法，用于制备权利要求1-6中任一权利要求所述的晶型A，包括以下步骤：
S1，从8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮的溶液或悬浮液沉淀8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮的盐酸盐；
S2，分离所述8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮的盐酸盐，得到8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的晶型A；或者
S1`，使8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐溶于溶剂；
S2`，将步骤S1`得到的溶液中的溶剂蒸发掉，得到8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的晶型A；或者
S1``，使8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐悬浮于溶剂，并搅拌得到悬浮液；
S2``，分离所述悬浮液中的固体，得到8-(5-(4-(3-(6-氟苯并异恶唑)-1-哌啶基)戊酰基)-5,6-二氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮盐酸盐的晶型A。
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