CN114853750A - 占诺美林的帕莫酸盐、晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种占诺美林帕莫酸盐，其具有式I所示结构，式I化合物的苹果酸盐在物理稳定性、溶解性、吸湿性、生物活性、安全性、生物利用度、毒副作用等至少一方面具有优异的效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及一种占诺美林的帕莫酸盐、晶型及其制备方法，还包括所述占诺美林的帕莫酸盐、晶型在制备预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病药物中的应用。
背景技术
神经递质是神经元分泌的化学信使，用以促进信息流动并与中枢神经系统和周围神经系统中的其他细胞(例如肌肉或类似神经细胞)进行通讯。乙酰胆碱是大脑中的关键神经递质之一，其有两种不同的受体类别：毒蕈碱型受体(M受体，G蛋白偶联受体)和烟碱型受体(N受体，离子通道受体)。
M受体家族包含M1至M5五种亚型，它们都在大脑和周围组织中表达，并在认知、行为、感觉、运动和自主神经过程中起着许多关键的生理作用。M型受体信号的破坏会导致包括精神分裂症和AD在内的多种疾病患者的记忆障碍和认知障碍，并加剧了精神病。相反，第三方的临床前和临床数据表明，M型受体信号传导的增强则会改善这些症状，此外M型受体尤其是M1、M2、M4受体也被认为与镇痛有关。
占诺美林(xanomeline)是一种毒蕈碱受体的部分激动剂，可对毒蕈碱受体的5个亚型都产生激动作用，不具备选择性。由美国礼来公司及Novo Nordisk公司共同开发并上市，临床主要用于阿尔茨海默症的治疗，占诺美林的化学名称为3-[(4-己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基]-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶，化学结构式如下：
专利文献CN94192681.8公开了占诺美林可以转化为草酸盐，但草酸盐对病人的肾功能具有潜在的副作用，因而在药学上不宜，特别是在治疗老年人时尤为不宜。并进一步公开了在十二种可药用酸(未公开具体药用酸的名称)系列中，只有占诺美林酒石酸盐才具备好的生物利用率，好的处理性质和可重复的晶型。
目前，公知常识普遍教导，选择具有所需的性能组合的盐仍然是一个困难的半经验性的选择，需要盐形式的性质的折衷选择，但是仍然存在评估哪种盐形式最适合筛选特定候选药物的困难。
药物盐型的筛选是一个困难的半经验性选择，药物吸湿性会严重影响药物的流动性，甚至会影响药物的稳定性。药物的溶解度对药剂的制备、药物溶出、吸收等都具有至关重要的影响。但如何提高药物的溶解度，不以药物的吸湿性为代价，得到药物稳定性、溶解度及吸湿性均合适的候选药物盐是困难的。
另外，Xanomeline作为一种M受体激活剂在临床上治疗精神分裂症和AD患者的精神病和相关行为症状方面具有令人鼓舞的治疗效果，但其潜力一直受到胆碱能副作用的限制，包括流涎、恶心、头晕等，这被认为是由于刺激外周神经组织中的M受体所导致的。占诺美林在人体内的代谢情况复杂且不可预测，且占诺美林对毒蕈碱受体亚型缺乏选择性，因此对占诺美林的药物开发造成了困难。
因此，需要进一步寻找具有良好疗效、副作用小、具有更好的药代动力学性质的适于成药的、且具有适合可靠的配制和制备特性的占诺美林结晶盐及其多晶型物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I所示的占诺美林帕莫酸盐，所述帕莫酸盐能够用于制备预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病的药物并且所述占诺美林帕莫酸盐具备良好的疗效、能在体内较长时间维持有效浓度、给药方便、药物代谢性质改善、药物毒副作用改善，给药时患者的依从度高。另外，本发明所述的占诺美林帕莫酸盐具有适合可靠的配制和制备特性、储存稳定，适宜制备成药物制剂。
本发明的另一目的在于提供一种式I所示占诺美林帕莫酸盐的晶型，所述晶型能够具备优异的热力学稳定性和机械稳定性，重复性好，适于商业化大生产。
第一方面，本发明提供了一种式I所示占诺美林帕莫酸盐。
在本发明的一些方案中，上述式I所示的占诺美林帕莫酸盐，其中，x选自0.5～2。
本发明的一些方案中，上述式I化合物中x为0.5、1.0、1.5、2.0。
本发明的一些方案中，上述式I化合物中x为0.5、1.0。
本发明的一些方案中，上述式I化合物中x为1.0，结构如式Ⅱ所示。
本发明的一些方案中，上述式I化合物中x为0.5，结构如式Ⅲ所示。
第二方面，本发明提供了式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、25.235±0.2°和26.358±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、17.094±0.2°、22.555±0.2°、25.235±0.2°和26.358±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、13.308±0.2°、17.094±0.2°、22.555±0.2°、25.235±0.2°和26.358±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、13.308±0.2°、17.094±0.2°、20.465±0.2°、22.555±0.2°、25.235±0.2°和26.358±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、13.308±0.2°、15.891±0.2°、16.108±0.2°、17.094±0.2°、20.465±0.2°、22.555±0.2°、25.235±0.2°和26.358±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、13.308±0.2°、15.891±0.2°、16.108±0.2°、17.094±0.2°、19.301±0.2°、19.637±0.2°、20.465±0.2°、21.587±0.2°、22.555±0.2°、25.235±0.2°和26.358±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、13.308±0.2°、15.891±0.2°、16.108±0.2°、17.094±0.2°、17.763±0.2°、19.301±0.2°、19.637±0.2°、20.465±0.2°、21.587±0.2°、22.555±0.2°、25.235±0.2°、25.727±0.2°、26.358±0.2°和28.782±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.838±0.2°、6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、12.107±0.2°、13.308±0.2°、13.704±0.2°、15.891±0.2°、16.108±0.2°、17.094±0.2°、17.763±0.2°、19.301±0.2°、19.637±0.2°、20.465±0.2°、21.587±0.2°、22.555±0.2°、25.235±0.2°、25.727±0.2°、26.358±0.2°和28.782±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型具有基本如图1所示的XRPD图谱。
本发明的一些方案中，上述A晶型，其具有基本如图2所示的DSC图谱。
本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在85.11±5℃、167.56±5℃处具有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述A晶型，其具有基本如图3所示的TGA曲线。
第三方面，本发明提供了式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.415±0.2°、10.294±0.2°、12.105±0.2°、24.032±0.2°和27.797±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.415±0.2°、8.480±0.2°、10.294±0.2°、12.105±0.2°、16.285±0.2°、24.032±0.2°和27.797±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.415±0.2°、8.480±0.2°、10.294±0.2°、12.105±0.2°、14.038±0.2°、16.285±0.2°、24.032±0.2°和27.797±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.415±0.2°、8.480±0.2°、10.294±0.2°、12.105±0.2°、14.038±0.2°、16.285±0.2°、18.868±0.2°、24.032±0.2°和27.797±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.415±0.2°、8.480±0.2°、10.294±0.2°、12.105±0.2°、14.038±0.2°、14.748±0.2°、16.285±0.2°、18.868±0.2°、24.032±0.2°、27.797±0.2°和29.728±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.415±0.2°、8.480±0.2°、10.294±0.2°、12.105±0.2°、14.038±0.2°、14.748±0.2°、16.285±0.2°、17.862±0.2°、18.868±0.2°、19.538±0.2°、21.095±0.2°、24.032±0.2°、27.797±0.2°和29.728±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.415±0.2°、8.480±0.2°、10.294±0.2°、12.105±0.2°、13.685±0.2°、14.038±0.2°、14.748±0.2°、16.285±0.2°、17.862±0.2°、18.868±0.2°、19.538±0.2°、20.463±0.2°、21.095±0.2°、24.032±0.2°、24.743±0.2°、27.542±0.2°、27.797±0.2°、29.374±0.2°和29.728±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型具有基本如图4所示的XRPD图谱。
本发明的一些方案中，上述B晶型，其具有基本如图5所示的DSC图谱。
本发明的一些方案中，上述B晶型的差示扫描量热曲线在129.30±5℃处具有吸热峰。
第四方面，本发明提供了式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.292±0.2°、11.240±0.2°、15.793±0.2°、25.707±0.2°和26.456±0.2°。
本发明的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.292±0.2°、9.604±0.2°、11.240±0.2°、15.793±0.2°、19.577±0.2°、25.707±0.2°和26.456±0.2°。
本发明的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.292±0.2°、9.604±0.2°、10.509±0.2°、11.240±0.2°、15.793±0.2°、19.577±0.2°、25.707±0.2°、26.456±0.2°和30.064±0.2°。
本发明的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.292±0.2°、9.604±0.2°、10.509±0.2°、11.240±0.2°、15.793±0.2°、19.577±0.2°、20.898±0.2°、23.360±0.2°、25.707±0.2°、26.456±0.2°和30.064±0.2°。
本发明的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.292±0.2°、9.604±0.2°、10.509±0.2°、11.240±0.2°、13.013±0.2°、15.793±0.2°、19.577±0.2°、20.898±0.2°、22.632±0.2°、23.360±0.2°、25.707±0.2°、26.456±0.2°和30.064±0.2°。
本发明的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.292±0.2°、8.105±0.2°、8.816±0.2°、9.604±0.2°、10.509±0.2°、11.240±0.2°、13.013±0.2°、15.793±0.2°、19.577±0.2°、20.898±0.2°、22.632±0.2°、23.360±0.2°、25.707±0.2°、26.456±0.2°和30.064±0.2°。
本发明的一些方案中，上述C晶型具有基本如图6所示的XRPD图谱。
本发明的一些方案中，上述C晶型，其具有基本如图7所示的DSC图谱。
本发明的一些方案中，上述C晶型的差示扫描量热曲线在115.09±5℃处具有吸热峰。
第五方面，本发明提供了式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.464±0.2°、11.061±0.2°、16.562±0.2°、21.449±0.2°和21.101±0.2°。
本发明的一些方案中，上述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.464±0.2°、10.748±0.2°、11.061±0.2°、16.069±0.2°、16.562±0.2°、21.449±0.2°和21.101±0.2°。
本发明的一些方案中，上述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.464±0.2°、10.748±0.2°、11.061±0.2°、12.126±0.2°、16.069±0.2°、16.562±0.2°、21.449±0.2°和21.101±0.2°。
本发明的一些方案中，上述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.464±0.2°、10.748±0.2°、11.061±0.2°、12.126±0.2°、16.069±0.2°、16.562±0.2°、19.047±0.2°、21.449±0.2°和21.101±0.2°。
本发明的一些方案中，上述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.464±0.2°、10.748±0.2°、11.061±0.2°、12.126±0.2°、16.069±0.2°、16.562±0.2°、19.047±0.2°、20.977±0.2°、21.449±0.2°和21.101±0.2°。
本发明的一些方案中，上述D晶型具有基本如图8所示的XRPD图谱。
本发明的一些方案中，上述D晶型，其具有基本如图9所示的DSC图谱。
本发明的一些方案中，上述D晶型的差示扫描量热曲线在111.42±5℃处具有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述D晶型，其具有基本如图10所示的TGA曲线。
本发明提供式I所示占诺美林帕莫酸盐的制备方法，包括将占诺美林酒石酸盐与帕莫酸二钠盐反应。
本发明提供式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将占诺美林酒石酸盐溶于溶剂中，得到占诺美林酒石酸盐溶液；
(2)将帕莫酸二钠盐溶于水中，得到帕莫酸二钠盐溶液；
(3)将所述占诺美林酒石酸盐溶液与所述帕莫酸二钠盐溶液混合，搅拌反应，再冷却，析出固体；
其中，上述式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的制备方法，其中，所述占诺美林酒石酸盐与所述帕莫酸二钠盐的摩尔比1:0.9-1.3；优选地，所述占诺美林酒石酸盐与帕莫酸二钠盐的摩尔比1:1-1.1，例如为1:1、1:1.05、1:1.1。
在本发明的一些实施方案中，上述式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的制备方法，其中，步骤(1)中所述溶剂为选自乙醇、甲醇、DMF、DMSO、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈和水中的一种或一种以上的组合；优选地，所述溶剂为选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和水中的一种或一种以上的组合。
本发明的一些方案中，步骤(2)可以在加热条件下进行，加热温度为30～80℃，例如40～60℃。
本发明的一些方案中，所述冷却可以是冷却至0～30℃，优选地，冷却至0～10℃，例如冷却至5℃，在冷却之前可以先进行一次过滤。
本发明的一些方案中，在冷却过程中进行搅拌，所述搅拌的时间可以是6～24小时，优选8～18小时。
根据本发明，在析出固体后进行过滤，干燥；在本发明的一些方案中，干燥之前还包括任选地用溶剂洗涤的步骤，所述洗涤溶剂选自乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或一种以上的混合物。
本发明提供了一种式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型的制备方法，包括将式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐与溶剂混合，搅拌，再冷却，析出晶体；
其中，所述溶剂为乙酸乙酯、甲苯或其混合物；优选地，所述溶剂为乙酸乙酯。
本发明的一些方案中，所述搅拌的温度为20～60℃；优选50～60℃。
本发明的一些方案中，所述搅拌的时间为5～48小时，优选8～24小时。
本发明的一些方案中，所述冷却可以是冷却至0～30℃，优选地，冷却至10～25°，例如冷却至25℃。
根据本发明，在析出晶体后进行过滤，干燥；在本发明的一些方案中，干燥之前还包括任选地用溶剂洗涤的步骤，所述洗涤溶剂选自乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或一种以上的混合物。
本发明提供了一种式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型的制备方法，包括将式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐与溶剂混合，搅拌，再冷却，析出晶体；
其中，所述溶剂选自乙醇、正丙醇或其混合物，优选地，所述溶剂为乙醇。
本发明的一些方案中，所述搅拌的温度为0～60℃；优选50～60℃。
本发明的一些方案中，所述搅拌的时间为6～48小时，优选8～24小时。
本发明的一些方案中，所述冷却可以是冷却至0～30℃，优选地，冷却至10～25℃，例如冷却至25℃。
根据本发明，在析出晶体后进行过滤，干燥；在本发明的一些方案中，干燥之前还包括任选地用溶剂洗涤的步骤，所述洗涤溶剂选自乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或一种以上的混合物。
本发明还提供式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将占诺美林酒石酸盐溶于溶剂中，得到占诺美林酒石酸盐溶液；
(2)将帕莫酸二钠盐溶于水中，得到帕莫酸二钠盐溶液；
(3)将所述占诺美林酒石酸盐溶液与所述帕莫酸二钠盐溶液混合，再冷却，析出固体；
其中，上述式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的制备方法，其中，所述占诺美林酒石酸盐与所述帕莫酸二钠盐的摩尔比1:0.1-0.6；优选地，所述占诺美林酒石酸盐与帕莫酸二钠盐的摩尔比1:0.5-0.6，例如为1:0.5、1:0.55、1:0.6。
在本发明的一些实施方案中，上述式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的制备方法，其中，步骤(1)中所述溶剂为选自乙醇、甲醇、DMF、DMSO、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈和水中的一种或一种以上的组合；优选地，所述溶剂为选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和水中的一种或一种以上的组合。
本发明的一些方案中，步骤(2)可以在加热条件下进行，加热温度为30～80℃，例如40～60℃。
本发明的一些方案中，所述冷却可以是冷却至0～30℃，优选地，冷却至0～10℃，例如冷却至5℃。在冷却之前可以先进行一次过滤。
本发明的一些方案中，在冷却过程中进行搅拌，所述搅拌的时间可以是6～24小时，优选8～18小时。
根据本发明，在析出固体后进行过滤，干燥；在本发明的一些方案中，干燥之前还包括任选地用溶剂洗涤的步骤，所述洗涤溶剂选自乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或一种以上的混合物。
本发明提供一种式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型的制备方法，包括将式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐与溶剂混合，搅拌，再冷却，析出晶体；
其中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、乙腈中的一种或一种以上的混合物；优选地，所述溶剂为丙酮。
本发明的一些方案中，所述搅拌的温度为50～80℃，例如60～70℃。
本发明的一些方案中，所述冷却可以是冷却至0～30℃，优选地，冷却至0～10℃，例如冷却至5℃，在冷却之前可以先进行一次过滤。
本发明的一些方案中，在冷却过程中进行搅拌，所述搅拌的时间可以是6～24小时，优选8～18小时。
根据本发明，在析出晶体后进行过滤，干燥；在本发明的一些方案中，干燥之前还包括任选地用溶剂洗涤的步骤，所述洗涤溶剂选自乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或一种以上的混合物。
第四方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式I所示占诺美林帕莫酸盐、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型和任选的药学上可接受的赋形剂。
第五方面，本发明提供了式I所示占诺美林帕莫酸盐、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型或包含式I所示占诺美林帕莫酸盐的药物组合物、或包含式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的药物组合物、或包含式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的药物组合物、或包含式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型的药物组合物、或包含式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型的药物组合物、或包含式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型的药物组合物在制备用于治疗中枢神经系统紊乱疾病的药物中的用途。
本发明的一些方案中，所述中枢神经系统紊乱疾病包括但不限于精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、抑郁症、运动障碍、吸毒成瘾、疼痛和神经退行性变(例如陶氏病或突触核蛋白病)。
本发明的一些方案中，所述中枢神经系统紊乱疾病为精神分裂症。
第六方面，本发明提供了一种治疗或预防哺乳动物(例如人)的中枢神经系统紊乱疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物(例如人)给予治疗有效量的式I所示占诺美林帕莫酸盐、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型或包含式I所示占诺美林帕莫酸盐的药物组合物、或包含式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的药物组合物、或包含式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的药物组合物、或包含式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型的药物组合物、或包含式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型的药物组合物、或包含式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型的药物组合物。
本发明的一些方案中，所述中枢神经系统紊乱疾病包括但不限于精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、抑郁症、运动障碍、吸毒成瘾、疼痛和神经退行性变(例如陶氏病或突触核蛋白病)。
本发明的一些方案中，所述中枢神经系统紊乱疾病为精神分裂症。
有益效果
1.本发明首次提供了式I所示占诺美林帕莫酸盐、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐和式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐；本发明的占诺美林帕莫酸盐在物理稳定性、溶解性、吸湿性、生物活性、安全性、生物利用度、毒副作用等至少一方面具有优异的效果。
2.式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型的稳定性好、吸湿性小、批次间差异小、能够在体内较长时间维持有效浓度、生物利用度高、药物毒副作用明显改善，具备良好的成药前景良好；
3.本发明的盐型、晶型制备工艺简单，批次间差异小，适宜工业化生产。
附图说明
图1为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型的XRPD图谱；
图2为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型的DSC图谱；
图3为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型的TGA图谱；
图4为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型的XRPD图谱；
图5为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型的DSC图谱；
图6为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的C晶型的XRPD图谱；
图7为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的C晶型的DSC图谱；
图8为式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型的XRPD图谱；
图9为式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型的DSC图谱；
图10为式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型的TGA图谱；
图11为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型在高温(60℃)条件下0天、10天、30天的XRPD图谱；
图12为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型在高湿(RH92.5％)条件下0天、10天、30天的XRPD图谱；
图13为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型在光照条件(4500±500Lux)条件下0天、10天、30天的XRPD图谱；
图14为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型在高温(40℃)条件下0天、10天、30天的XRPD图谱；
图15为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型在高湿(RH92.5％)条件下0天、10天、30天的XRPD图谱；
图16为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型在光照条件(4500±500Lux)条件下0天、10天、30天的XRPD图谱。
图17为式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型在高温(60℃)条件下0天、10天、30天的XRPD图谱；
图18为式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型在高湿(RH92.5％)条件下0天、10天、30天的XRPD图谱；
图19为式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型在光照条件(4500±500Lux)条件下0天、10天、30天的XRPD图谱。
图20为注射给予式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(实施例12方法制备得到)、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型(实施例19方法制备得到)后大鼠血浆中占诺美林的时间-浓度曲线。
图21为口服连续7天给予占诺美林酒石酸盐后大鼠血浆中占诺美林的时间-浓度曲线。
图22为口服单次给予占诺美林酒石酸盐后大鼠血浆中占诺美林的时间-浓度曲线。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
本发明采用下述缩略词：DSC代表差示扫描量热仪；1H-NMR代表核磁共振氢谱；XRPD代表X-射线粉末衍射；eq代表摩尔当量；A晶型代表Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(按照实施例12方法所得样品)；B晶型代表式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型(按照实施例16方法所得样品)；C晶型代表式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的C晶型(按照实施例18方法所得样品)；D晶型代表式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型(按照实施例19方法所得样品)。
化合物经手工或者ChemDraw软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
本发明实施例对盐和晶体进行表征所采用的测试方法和仪器如下：
粉末X-射线衍射(又称“X-射线粉末衍射”，X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
仪器型号：布鲁克D8 advanceX-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu,kα,
光管电压：40kV，光管电流：40mA
扫描范围：3-45deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱(XRPD)中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的结晶往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的结晶并非是特征性的，判断是否与已知的结晶相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRPD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距(又称“面间距”)，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种结晶，其XRPD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。
由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRPD峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
差热分析(又称“差示扫描量热法”，Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号：METTLER TOLEDO DSC3+差示扫描量热仪
测试方法：取样品(3～5mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/minN2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从25℃到200℃。本发明中采用差式扫描量热法(DSC)来测定熔点。DSC测定当结晶由于其结晶结构发生变化或结晶熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种结晶，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同结晶的辅助方法。不同的结晶形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号：TA550热重分析仪
测试方法：取样品(5～10mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/minN2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到到300℃。
高效液相色谱(HPLC)分析方法：
所用仪器为Agilent HPLC；色谱柱：Agilent Poroshell 120bonus-RP 4.6×100mm，2.7μm；
测定条件如下：
进样体积：10ul；
流速：1.0ml/min；
检测波长：275nm；
样品浓度：1.0mg/ml；
稀释液：20％乙腈水溶液；
柱温：40℃；
流动相A：0.2％高氯酸溶液(2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至2.2)；
流动相B：乙腈-甲醇(1:1)溶液；
洗脱梯度如表1所示：
表1洗脱梯度条件
| 时间(min) | ％A | ％B |
| 0 | 90 | 10 |
| 15 | 50 | 50 |
| 20 | 20 | 80 |
| 30 | 20 | 80 |
| 31 | 90 | 10 |
| 40 | 90 | 10 |
目前，公知常识普遍教导，选择具有所需的性能组合的盐仍然是一个困难的半经验性的选择，需要盐形式的性质的折衷选择，但是仍然存在评估哪种盐形式最适合筛选特定候选药物的困难。
在实验过程中，发明人发现药物吸湿性会严重影响药物的流动性，甚至会影响药物的稳定性。药物的溶解度对药剂的制备、药物溶出、吸收等都具有至关重要的影响。但如何提高药物的溶解度，不以药物的吸湿性为代价，得到药物稳定性、溶解度及吸湿性均合适的候选药物盐是困难的。
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现本发明的占诺美林帕莫酸盐经DSC测定具有较高的熔点，经过稳定性实验证实本发明的占诺美林帕莫酸盐具有较高的稳定性，且本发明的占诺美林帕莫酸盐具有有较低的吸湿性。另外，本发明的占诺美林帕莫酸盐能够在体内较长时间维持有效浓度、生物利用度高、药物毒副作用明显改善，具备良好的成药前景良好。
在此基础上，本发明人发现了式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的C晶型和式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型，上述A晶型、B晶型和D晶型在物理稳定性、热力学稳定性、机械稳定性、吸湿性、生物利用度、药物毒副作用等至少一个方面具备优势，具有良好的成药前景；上述A晶型、B晶型和D晶型生物利用度高、药物毒副作用明显改善，给药后能够长时间在体内维持有效浓度，具备良好的成药前景良好。制备得到的A晶型、B晶型和D晶型，晶体大小合适，批次间差异小，适于工业化生产制备，从而完成了本发明。本发明的A晶型、B晶型和D晶型高稳定性、低吸湿度、生物利用度高和药物毒副作用明显改善的结合是不可预料的，这使得本发明的占诺美林帕莫酸盐的晶型具备良好的成药性，适用于制备注射制剂，特别是皮下注射制剂或肌肉注射制剂的制备。
综上，本发明的占诺美林帕莫酸盐、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型和式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型的稳定性好、吸湿性小、批次间差异小、生物利用度高、药物毒副作用明显改善，给药后能够长时间在体内维持有效浓度，具备良好的成药前景良好。本发明的占诺美林帕莫酸盐、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型和式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型制成的制剂可以较长时间维持体内有效生理浓度的占诺美林、毒副作用小且给药方便，从而提高患者的依从度等优点。
实施例1.占诺美林及占诺美林酒石酸盐的制备
步骤1、2-羟基-2-(3-吡啶基)乙腈(中间体1)的制备
向100mL单口反应瓶中依次加入3-吡啶甲醛(6.00g，56.02mmol，1.0eq)、冰醋酸(3.36g，56.02mmol，1.0eq)和6mL纯水，在室温搅拌混匀。于2～8℃滴入TMSCN(三甲基氰硅烷)(7.42g，74.42mmol，1.3eq)的水溶液中，搅拌反应，TLC板确认反应结束，冰盐浴降温至-5℃搅拌析晶体。过滤，用冰水(5mL*3)洗涤滤饼，得白色固体(6.72g，收率78％)。
步骤2、2-氨基-2-(3-吡啶基)乙腈(中间体2)的制备
向50mL二口反应瓶依次加入NH4Cl(1.81g，33.80mmol，1.5eq)、水(15.00mL，5.0eq)和氨水(4.80mL，25％，1.1eq)，室温搅拌溶清后加入中间体1(3.00g，22.53mmol，1.0eq)，继续搅拌20小时。用二氯甲烷(15ml*7)萃取，合并有机相，2g无水硫酸钠干燥5分钟。过滤，减压蒸干得红棕色油状物(1.30g，收率43％)。
步骤3、3-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(中间体3)的制备
向250mL三口反应瓶依次加入S2Cl2(13.99g，103.62mmol，2.0eq)、DMF(56.00mL，4.0eq)冰水浴降温搅拌，0～5℃滴入DMF(28.00mL，4eq)溶清的中间体2(6.90g，61.84mmol，1.0eq)。搅拌反应40分钟，同温滴加9M NaOH(60mL)，过滤。水相用二氯甲烷(120mL*3)萃取，有机相合并用纯水(80ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸干得棕褐色固体(7.99g，收率78％)。
步骤4、3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(中间体4)的制备
向100mL三口反应瓶依次加入60％NaH(4.44g，184.41mmol，9.0eq)、四氢呋喃(9.00mL，2.6eq)，0～5℃滴入四氢呋喃(18.00mL，5.3eq)稀释的正己醇(6.27g，61.47mmol，3.0eq)，室温搅拌2小时。将四氢呋喃(15.00mL，4.5eq)溶清的中间体3(3.41g，20.49mmol，1.0eq)于室温滴入体系，磁力搅拌3小时。反应液加饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，水相用二氯甲烷(30mL*3)萃取，减压浓缩。粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯5:1-3:1)得类白色固体(4.61g，收率78.1％)。
步骤5、碘化-1-甲基-3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(中间体5)的制备
向100mL三口反应瓶依次加入中间体4(3.47g，13.2mmol，1.0eq)、丙酮(50.00mL，2.6eq)和碘甲烷(5.72g，39.5mmol，3.0eq)于室温搅拌24小时。中间体5从体系析出，过滤得亮黄色固体(5.18g，收率96.2％)。
步骤6、占诺美林的制备
向250mL三口反应瓶依次加入中间体5(2.00g，4.9mmol，1.0eq)、乙醇(24.00mL)搅拌溶清，-5～0℃滴加NaBH4(371mg，9.8mmol，2.0eq)的乙醇(16.00mL)悬浮液，同温搅拌1小时。加纯水(100.00mL)淬灭，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品柱层析(二氯甲烷/甲醇20:1)得棕褐色固体(1.11g，收率77.1％，纯度99.99％)。熔点：38.26℃。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.01(m,1H),4.44(t,J＝6.6Hz,2H),3.34(m,2H),2.49-2.51(t,J＝5.7Hz,2H),2.32(m,5H),1.88–1.79(m,2H),1.46(m,2H),1.34(m,4H),0.91–1.79(m,3H).MS m/z:281.0[M+H]+.
实施例2、占诺美林酒石酸盐的制备
向100ml烧瓶中加入占诺美林3.0g，L-酒石酸1.6g和异丙醇15ml，加热混合物直至完全溶解，趁热过滤、得澄清液，然后向其加入45ml乙酸乙酯。在搅拌下缓慢冷却溶液至2-8℃析晶，过滤收集产物，冷乙酸乙酯洗涤，在40℃真空干燥，得到白色固体4.2g，收率91.5％。经测试所得产物为占诺美林酒石酸盐。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(1H,brs),4.43(4H,m),4.09(2H,brs),3.29(2H,brs),2.69(2H,brs),1.83(2H,m),1.43(2H,m),1.40(4H,m),0.9(t，J＝6.5Hz，3H).MS m/z:282.1[M+H]+.
实施例3.式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的制备
将按照实施例2方法制备得到的占诺美林酒石酸盐(9.0g，20.85mmol)溶于50mL甲醇中，得到占诺美林酒石酸溶液；将帕莫酸二钠(9.0g，20.82mmol)加入200mL水中，加热搅拌至完全溶解，得到帕莫酸二钠溶液。将占诺美林酒石酸溶液与帕莫酸二钠溶液混合，搅拌反应至完全，冷却析晶，过滤、真空干燥，得淡黄色的粉末(12.9g，收率92.5％)。经高效液相色谱和核磁共振数据分析确认占诺美林和帕莫酸的摩尔比例为1:1，即所得产物具有如上式Ⅱ所示的结构，将所得产物称为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),8.16(d,J＝8.6Hz,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.40-7.06(m,5H),4.76(s,2H)4.41(t,J＝6.5Hz,2H),4.32-4.10(m,2H),3.50-3.27(m,2H),2.99(s,3H),2.77-2.61(m,2H),1.83-1.66(m,2H),1.46-1.13(m,6H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例4.式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的制备
将按照实施例2方法制备得到的占诺美林酒石酸盐(5.0g，11.59mmol)溶于50mL乙醇中，得到占诺美林酒石酸溶液；将帕莫酸二钠(4.5g，10.41mmol)加入90mL水中，加热搅拌至完全溶解，得到帕莫酸二钠溶液。将占诺美林酒石酸溶液与帕莫酸二钠溶液混合，搅拌反应至完全，冷却析晶，过滤、真空干燥，得淡黄色的粉末(6.0g，收率85.7％)，经测试所得产物为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐。
实施例5.式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的制备
将按照实施例2方法制备得到的占诺美林酒石酸盐(5.0g，11.59mmol)溶于25mL丙酮中，得到占诺美林酒石酸溶液；将帕莫酸二钠(5.5g，12.72mmol)加入110mL水中，加热搅拌至完全溶解，得到帕莫酸二钠溶液。将占诺美林酒石酸溶液与帕莫酸二钠溶液混合，搅拌反应至完全，冷却析晶，过滤、真空干燥，得淡黄色的粉末(6.8g，收率87.6％)，经测试所得产物为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐。
实施例6.式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的制备
将按照实施例2方法制备得到的占诺美林酒石酸盐(5.0g，11.59mmol)溶于30mL甲醇、水的混合溶剂(V甲醇：V水＝1:1)中，得到占诺美林酒石酸溶液；将帕莫酸二钠(6.5g，15.03mmol)加入130mL水中，加热搅拌至完全溶解，得到帕莫酸二钠溶液。将占诺美林酒石酸溶液与帕莫酸二钠溶液混合，搅拌反应至完全，冷却析晶，过滤、真空干燥，得淡黄色的粉末(7.0g，收率90.2％)，经测试所得产物为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐。
实施例7.式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的制备
将按照实施例2方法制备得到的占诺美林酒石酸盐(5.0g，11.59mmol)溶于25mL四氢呋喃中，得到占诺美林酒石酸溶液；将帕莫酸二钠(5.0g，11.56mmol)加入100mL水中，加热搅拌至完全溶解，得到帕莫酸二钠溶液。将占诺美林酒石酸溶液与帕莫酸二钠溶液混合，搅拌反应至完全，冷却析晶，过滤、真空干燥，得淡黄色的粉末(6.6g，收率85％)，经测试所得产物为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐。
实施例8.式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的制备
将按照实施例2方法制备得到的占诺美林酒石酸盐(5.0g，11.59mmol)溶于25mL甲醇中，加热搅拌至完全溶解，得到占诺美林酒石酸溶液；将帕莫酸二钠(2.5g，5.78mmol)加入50mL水中，加热搅拌至完全溶解，得到帕莫酸二钠溶液。将占诺美林酒石酸溶液与帕莫酸二钠溶液混合，搅拌反应至完全，冷却析晶，过滤、真空干燥，得淡黄色的粉末(4.8g，收率88.2％)。经高效液相色谱和核磁共振数据分析确认占诺美林和帕莫酸的摩尔比例为2:1，即所得产物具有如上式Ⅲ所示的结构，将所得产物称为式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.28-6.89(m,3H),4.69(s,1H),4.44(t,J＝6.6Hz,2H),4.25-4.05(m,2H),3.38-3.23(m,2H),2.93(s,3H),2.72-2.60(m,2H),1.86-1.70(m,2H)1.50-1.19(m,6H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例9.式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的制备
将按照实施例2方法制备得到的占诺美林酒石酸盐(5.0g，11.59mmol)溶于50mL乙醇中，加热搅拌至完全溶解，得到占诺美林酒石酸溶液；将帕莫酸二钠(0.5g，1.15mmol)加入10mL水中，加热搅拌至完全溶解，得到帕莫酸二钠溶液。将占诺美林酒石酸溶液与帕莫酸二钠溶液混合，搅拌反应至完全，冷却析晶，过滤、真空干燥，得淡黄色的粉末(0.85g，收率77.3％)，经测试所得产物为式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐。
实施例10.式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的制备
将按照实施例2方法制备得到的占诺美林酒石酸盐(5.0g，11.59mmol)溶于25mL丙酮中，加热搅拌至完全溶解，得到占诺美林酒石酸溶液；将帕莫酸二钠(2.0g，4.63mmol)加入40mL水中，加热搅拌至完全溶解，得到帕莫酸二钠溶液。将占诺美林酒石酸溶液与帕莫酸二钠溶液混合，搅拌反应至完全，冷却析晶，过滤、真空干燥，得淡黄色的粉末(3.8g，收率86.4％)，经测试所得产物为式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐。
实施例11.式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的制备
将按照实施例2方法制备得到的占诺美林酒石酸盐(5.0g，11.59mmol)溶于30mL甲醇、水的混合溶剂(V甲醇：V水＝1:1)中，加热搅拌至完全溶解，得到占诺美林酒石酸溶液；将帕莫酸二钠(3.0g，6.94mmol)加入60mL水中，加热搅拌至完全溶解，得到帕莫酸二钠溶液。将占诺美林酒石酸溶液与帕莫酸二钠溶液混合，搅拌反应至完全，冷却析晶，过滤、真空干燥，得淡黄色的粉末(4.7g，收率85.6％)，经测试所得产物为式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐。
实施例12.式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型的制备
称取按照实施例3方法制备得到的式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐1.0g和20ml乙酸乙酯混合、搅拌，混合物升温至50～60℃，搅拌打浆8～24小时，然后冷却至室温，过滤收集产物，乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体(0.8g，收率80％)，熔点167.56℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),8.16(d,J＝8.6Hz,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.40-7.06(m,5H),4.76(s,2H)4.41(t,J＝6.5Hz,2H),4.32-4.10(m,2H),3.50-3.27(m,2H),2.99(s,3H),2.77-2.61(m,2H),1.83-1.66(m,2H),1.46-1.13(m,6H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H).
将所得淡黄色固体送检XRPD、DSC和TGA，经测试，发现所得白色固体以晶体形态存在，所得晶型命名为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型，简称A晶型。所得A晶型的XRPD图、DSC图和TGA图基本上分别如图1、图2和图3所示。所得晶体的的X射线粉末衍射图谱中，特征峰的峰位置及强度如表2所示；所得晶型的XRPD图谱的衍射角数据基本如表3所示，其中2θ值误差范围为±0.2°。
表2 A晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度
| 编号 | 2θ角(°) | 相对强度(％) | 编号 | 2θ角(°) | 相对强度(％) |
| 1 | 5.838 | 14.6 | 11 | 17.763 | 15.8 |
| 2 | 6.921 | 34.7 | 12 | 19.301 | 27.9 |
| 3 | 8.635 | 52.8 | 13 | 19.637 | 26.9 |
| 4 | 9.879 | 100.0 | 14 | 20.465 | 33.3 |
| 5 | 12.107 | 12.7 | 15 | 21.587 | 20.2 |
| 6 | 13.308 | 27.1 | 16 | 22.555 | 53.9 |
| 7 | 13.704 | 14.6 | 17 | 25.235 | 67.3 |
| 8 | 15.891 | 19.6 | 18 | 25.727 | 26.7 |
| 9 | 16.108 | 26.5 | 19 | 26.358 | 78.8 |
| 10 | 17.094 | 40.5 | 20 | 28.782 | 21.1 |
表3 A晶型的XRPD解析数据
实施例13、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型的制备
称取按照实施例3方法制备得到的占诺美林帕莫酸盐1.0g、15ml乙酸乙酯和5ml甲苯混合、搅拌，混合物升温至50～60℃，搅拌打浆8～24小时，然后冷却至室温，过滤收集产物，乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体(0.8g，收率80％)，经测试所得产物为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型。
实施例14、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型的制备
称取按照实施例3方法制备得到的占诺美林帕莫酸盐10.0g和200ml乙酸乙酯混合、搅拌，混合物升温至50～60℃，搅拌打浆8～24小时，然后冷却至室温，过滤收集产物，乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体(0.8g，收率80％)，经测试所得产物为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型。
实施例15.式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型的制备
称取按照实施例3方法制备得到的占诺美林帕莫酸盐300mg和5ml甲苯混合、搅拌，混合物升温至50～60℃，搅拌打浆8～24小时，然后冷却至室温，过滤收集产物，甲苯洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体(200mg，收率66.7％)，经测试所得产物为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型。
实施例16.式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型的制备
称取按照实施例3方法制备得到的占诺美林帕莫酸盐3g和50ml乙醇混合、搅拌，混合物升温至50～60℃，搅拌打浆8～24小时，然后冷却至室温，过滤收集产物，乙醇洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体(2.40g，收率80％)，熔点为129.3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),8.16(d,J＝8.6Hz,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.40-7.06(m,5H),4.76(s,2H)4.41(t,J＝6.5Hz,2H),4.32-4.10(m,2H),3.50-3.27(m,2H),2.99(s,3H),2.77-2.61(m,2H),1.83-1.66(m,2H),1.46-1.13(m,6H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H).
将所得淡黄色固体送检XRPD和DSC，经测试，发现所得淡黄色固体以晶体形态存在，所得晶型命名为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型，简称B晶型。所得B晶型的XRPD图、DSC图基本上分别如图4和图5所示。所得晶体的的X射线粉末衍射图谱中，特征峰的峰位置及强度如表4所示；所得晶型的XRPD图谱的衍射角数据基本如表5所示，其中2θ值误差范围为±0.2°。
表4 B晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度
表5 B晶型的XRPD解析数据
实施例17.式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型的制备
称取按照实施例3方法制备得到的式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐300mg和5mL正丙醇混合、搅拌，混合物升温至50～60℃，搅拌打浆8～24小时，然后冷却至室温，过滤收集产物，正丙醇洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体(230mg，收率76.7％)，经测试所得产物为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型。
实施例18.式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的C晶型的制备
称取按照实施例3方法制备得到的式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐7.0g加入50ml丙酮中，加热混合物直至完全溶解，趁热过滤，得澄清液。在搅拌下冷却溶液至0～10℃析晶，保温搅拌10～24小时，过滤收集产物，丙酮洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体(4.3g，收率61.4％)，熔点为115.09℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),8.16(d,J＝8.6Hz,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.40-7.06(m,5H),4.76(s,2H)4.41(t,J＝6.5Hz,2H),4.32-4.10(m,2H),3.50-3.27(m,2H),2.99(s,3H),2.77-2.61(m,2H),1.83-1.66(m,2H),1.46-1.13(m,6H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H).
将所得淡黄色固体送检XRPD和DSC，经测试，发现所得淡黄色固体以晶体形态存在，所得晶型命名为式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的C晶型，简称C晶型。所得C晶型的XRPD图、DSC图基本上分别如图6和图7所示。所得晶体的的X射线粉末衍射图谱中，特征峰的峰位置及强度如表6所示；所得晶型的XRPD图谱的衍射角数据基本如表7所示，其中2θ值误差范围为±0.2°。
表6 C晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度
| 编号 | 2θ角(°) | 相对强度(％) | 编号 | 2θ角(°) | 相对强度(％) |
| 1 | 6.292 | 56.2 | 9 | 19.577 | 47.1 |
| 2 | 8.105 | 16.5 | 10 | 20.898 | 30.5 |
| 3 | 8.816 | 17.8 | 11 | 22.632 | 18.1 |
| 4 | 9.604 | 49.9 | 12 | 23.360 | 20.1 |
| 5 | 10.509 | 41.0 | 13 | 25.707 | 58.3 |
| 6 | 11.240 | 82.2 | 14 | 26.456 | 99.5 |
| 7 | 13.013 | 16.3 | 15 | 30.064 | 62.6 |
| 8 | 15.793 | 100.0 |
表7 C晶型的XRPD解析数据
实施例19.式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型的制备
称取按照实施例8方法制备得到的式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐50g加入200ml丙酮，加热混合物直至完全溶解，过滤得澄清液，澄清液在搅拌下冷却至0～10℃析晶，保温搅拌8～18小时，过滤收集产物，冷丙酮洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体(41.3g，收率82.6％)，熔点为111.42℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.28-6.89(m,3H),4.69(s,1H),4.44(t,J＝6.6Hz,2H),4.25-4.05(m,2H),3.38-3.23(m,2H),2.93(s,3H),2.72-2.60(m,2H),1.86-1.70(m,2H)1.50-1.19(m,6H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H).
将所得淡黄色固体送检XRPD、DSC和TGA，经测试，发现所得淡黄色固体以晶体形态存在，所得晶型命名为式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型，简称D晶型。所得D晶型的XRPD图、DSC图和TGA图基本上分别如图9、图10和图11所示。所得晶体的的X射线粉末衍射图谱中，特征峰的峰位置及强度如表8所示；所得晶型的XRPD图谱的衍射角数据基本如表9所示，其中2θ值误差范围为±0.2°。
表8 D晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度
| 编号 | 2θ角(°) | 相对强度(％) | 编号 | 2θ角(°) | 相对强度(％) |
| 1 | 5.464 | 100.0 | 6 | 16.562 | 13.8 |
| 2 | 10.748 | 29.2 | 7 | 19.047 | 3.9 |
| 3 | 11.061 | 31.2 | 8 | 20.977 | 5.8 |
| 4 | 12.126 | 4.2 | 9 | 21.449 | 35.6 |
| 5 | 16.069 | 8.4 | 10 | 21.101 | 40.3 |
表9 D晶型的XRPD解析数据
测试例1本发明的占诺美林帕莫酸盐和各晶型的理化性质测定实验
1.熔点测定实验
通过差式扫描量热仪(DSC)测定通过本发明实验制得的式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(实施例12所得样品)、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型(实施例16所得样品)、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的C晶型(实施例18所得样品)、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型(实施例19所得样品)、占诺美林酒石酸盐(实施例2所得样品)、占诺美林(实施例1所得样品)的熔点，不同晶型的熔点见表11。
2.溶解度测定实验
取6份2ml纯化水分别逐次向其中加入通过本发明实验制得的式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(实施例12所得样品)、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型(实施例16所得样品)、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的C晶型(实施例18所得样品)、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型(实施例19所得样品)、占诺美林酒石酸盐(实施例2所得样品)、占诺美林(实施例1所得样品)至不溶，并记录相应用量m，目测溶解度S＝m/10ml。不同盐型、晶型在水中溶解度结果见表11。溶解度的定性评价指标参如下：易溶是指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；几乎不溶或不溶是指溶质1g(ml)能在溶剂10000ml中不能完全溶解。
3、吸湿性考察
取通过本发明实验制得的式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(实施例12所得样品)、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型(实施例16所得样品)、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的C晶型(实施例18所得样品)、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型(实施例19所得样品)、占诺美林酒石酸盐(实施例2所得样品)、占诺美林(实施例1所得样品)的各样品适量，精密称定，称得重量为m1。将样品平摊放置于扁形称量瓶中，称得总重为m2，于25±1℃、80±1％RH条件下放置24h后，称重为m3。通过下式计算得到吸湿增重ΔW，ΔW＝(m3-m2)/m1*100％，不同盐型吸湿增重结果见表11。吸湿性评价指标参见表10：
表10吸湿性评价指标
| 吸湿性分类 | 吸湿增重(ΔW％) |
| 潮解 | 吸收足量的水分形成液体 |
| 极具吸湿性 | ΔW％≥15％ |
| 有吸湿性 | 2％≤ΔW％<15％ |
| 略有吸湿性 | 0.2％≤ΔW％<2％ |
| 无或几乎无吸湿性 | ΔW％<0.2％ |
表11各样品的理化性质
熔点测定实验结果：本发明的占诺美林帕莫酸盐及晶型的熔点高，本发明的占诺美林帕莫酸盐及晶型的稳定性较好。
溶解度测定实验结果：本发明的占诺美林帕莫酸盐及各晶型具有较低的溶解度。
吸湿性实验结果：本发明的占诺美林帕莫酸盐及各晶型在25±1℃、80±1％RH条件下的吸湿增重均不超过0.82％，说明本发明的占诺美林帕莫酸盐及各晶型具备较低的吸湿性。
实验结果结果分析：发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现本发明的占诺美林帕莫酸盐及各晶型DSC测定具有较高的熔点(即具备较高稳定性)和较低的吸湿性，这使得本发明的占诺美林帕莫酸盐及各晶型适用于制备长效缓释制剂，特别是长效缓释注射制剂的制备。
测试例2.物理稳定性研究
将通过实验制得的式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(按照实施例12方法制备得到)、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型(按照实施例16方法制备得到)、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的C晶型(按照实施例18方法制备得到)、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型(按照实施例19方法制备得到)、占诺美林酒石酸盐(按实施例2方法制备得到)、占诺美林(按实施例1方法制备得到)分别敞口平摊放置，在高温(60℃)、高湿(RH92.5％)、光照(4500±500Lux)条件下进行样品的稳定性试验，测定在不同取样时间(0天、10天、30天)样品占诺美林和有关物质的含量，具体如表4所示。
表12稳定性实验
上表中，0天的纯度是指稳定性实验开始前的纯度；“-”表示相关试验未进行。
通过以上实验可以看出本发明的晶型在高湿及光照条件下稳定性非常好，具有良好的成药前景；出乎意料的，A晶型、B晶型和D晶型在高温、高湿、光照条件下相对其他盐型和晶型更加稳定，更便于原料药及药物制剂的储存。
测试例3占诺美林帕莫酸盐各晶型的稳定性加速实验
将通过实验制得的式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(简称A晶型，按照实施例12方法制备得到)、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的B晶型(简称B晶型，按照实施例16方法制备得到)、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的C晶型(简称C晶型，按照实施例18方法制备得到)、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型(简称D晶型，按照实施例19方法制备得到)敞口平摊放置，考察在高温(60℃)、高湿(RH92.5％)和光照条件(4500±500Lux)下样品的化学稳定性，分别在0天、10天和30天取一定量样品检测样品的晶型，来评价占诺美林帕莫酸盐各晶型稳定性，实验结果见表13。
表13本发明各晶型的稳定性实验结果
上表中0天的晶型是指稳定性实验开始前的晶型，“-”表示相关试验未进行。
经过实验及XRPD图谱可知，A晶型、B晶型和D晶型在高温(60℃)、高温(40℃)高湿(RH92.5％)和光照条件(4500±500Lux)条件下，0天、10天、30天时刻点时各晶型的XRPD图谱基本相同，A晶型、B晶型和D晶型的稳定性良好。具体图谱见图11-图19。测试例4占诺美林帕莫酸盐的多晶型研究
将式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(按实施例12方法制备得到)、式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的D晶型(按实施例19方法制备得到)在表8所示溶剂中悬浮打浆，在40℃下避光搅拌2天，将溶液离心去沉淀干燥后经XPRD检测，结果如表14所示：
表14
经上表中的结果分析得出：本发明的晶型A和晶型D稳定性良好，在不同溶剂体系下仍然能保持稳定。
测试例5.不同盐型、晶型的毒副作用研究
实验材料：雄性SD大鼠(体重180-220g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号：SCXK(京)2016-0006)、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(简称A晶型，实施例12方法制备得到)、式Ⅲ所示占诺美林半帕莫酸盐的D晶型(简称D晶型，实施例19方法制备得到)、占诺美林酒石酸盐(实施例2方法制备得到)、纯化水(自制)。
实验方法：将24只雄性SD大鼠随机分为4组(每组6只)，以尾部编号进行唯一标识，3组分别记为A、B、C、D组，试验期间自由饮水。其中，A组SD大鼠按100mg/kg(以占诺美林游离碱量计)的剂量单次皮下给予A晶型混悬制剂；B组SD大鼠按100mg/kg(以占诺美林游离碱量计)的剂量单次皮下给予D晶型混悬制剂；C组SD大鼠每次按50mg/kg(以占诺美林游离碱量计)的剂量经口灌胃给予占诺美林酒石酸盐水溶液，每天给药2次、连续给药7天，两次给药间隔8小时；D组SD大鼠经口给予适量的纯化水，每天2次、两次间隔8小时，连续7天。混悬制剂的处方为：药物活性成份、1％的CMCNa和余量的水。给药前、后分别观察SD大鼠的精神状态，并观察给药后各组SD大鼠的流涎情况，记录流涎大鼠的只数，连续观察7天。给药前及给药过程中如发生任何异常，需及时记录，具体结果见表15
表15不同盐型诱导的副反应
注：本实验中将第一次给药当天记为0天。
发明人在实验过程中发现，A晶型组、D晶型组和纯化水组SD大鼠在实验过程中未观察到流涎现象；占诺美林酒石酸盐组SD大鼠从3天开始基本上所有大鼠均观察到有流涎，该组SD大鼠会在每次给药后30-60分钟时间段中观察到有5-20分钟时长的流涎，说明占诺美林酒石酸盐组相对于本发明的占诺美林帕莫酸盐组具有更高的副作用，本发明的占诺美林帕莫酸盐安全性良好，胆碱能毒副作用低
实验结果分析：占诺美林是一种M受体激活剂，其不仅能作用于中枢神经系统，其也可以刺激外周神经组织中的M受体，从而导致胆碱能副作用，如流涎、恶心、头晕等。本实验通过观察各组SD大鼠的流涎情况来评价各化合物的毒副作用。通过实验结果可知本发明的A晶型和D晶型的胆碱能副作用小，具有良好的安全性。
测试例6.不同盐型、晶型的药代动力学研究
试验目的：测定SD大鼠皮下注射(s.c.)占诺美林帕莫酸盐混悬液或占诺美林酒石酸盐水溶液后，血浆中占诺美林的浓度，初步评价其药动学行为；并考察连续7天每天两次(B.i.d)给予占诺美林酒石酸盐水溶液后大鼠的耐受情况及药代动力学性质
实验材料：雄性SD大鼠(体重180-220g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号：SCXK(京)2016-0006)、式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的A晶型(简称A晶型，实施例12方法制备得到)、式Ⅲ所示占诺美林半帕莫酸盐的D晶型(简称D晶型，实施例19方法制备得到)、占诺美林酒石酸盐(实施例2方法制备得到)、纯化水(自制)。
实验方法：将9只雄性SD大鼠随机分为3组(每组3只)，以尾部编号进行唯一标识，3组分别记为R、S、T、O组，试验期间自由饮水。其中，R组SD大鼠按100mg/kg(以占诺美林游离碱量计)的剂量单次皮下给予A晶型混悬制剂；S组SD大鼠按100mg/kg(以占诺美林游离碱量计)的剂量单次皮下给予D晶型混悬制剂；T组SD大鼠每次按50mg/kg(以占诺美林游离碱量计)的剂量经口灌胃给予占诺美林酒石酸溶液，每天给药2次、连续给药7天，两次给药间隔8小时，第7天给药一次。混悬制剂的处方为：药物活性成份、1％的CMCNa和余量的水。
R、S组给药前0h，给药后1h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、192h和240h各采集血样至K2EDTA抗凝管中，于冰上暂存至离心。T组第2、5、7天给药前0h，第7天给药后0.5h、1h、2h、4h、8h、12h和24h各采集血样至K2EDTA抗凝管中，于冰上暂存至离心。采血后60min内需离心出血浆(2-8℃条件下，以8000rpm离心5min)，离心后将血浆转移至96孔板或离心管中，于≤-15℃保存至LC-MS/MS检测。采用LC-MS/MS生物分析方法检测SD大鼠血浆中的药物浓度，采用非房室模型，使用Mass Hunter(版本B.04.01，Agilent，USA)对血药浓度-时间数据进行分析，评估其在SD大鼠体内药物代谢动力学(PK)特性，数据见表16。
表16不同盐型、晶型的药代动力学参数
通过上表中数据可以看出：对于大鼠给予占诺美林帕莫酸盐A晶型和D晶型后，T1/2(半衰期)时间长、能够长时间的达到治疗有效浓度；Cmax(达峰浓度)适中，在较好起到治疗效果的同时，能够有效的降低胆碱能副作用；本发明晶型A和晶型D具有较好的生物利用度。且本发明晶型A、晶型D的半衰期长，能够降低给药频率，有效提高患者的依从性。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (14)
1.式I所示的占诺美林帕莫酸盐，
2.如权利要求1所述的占诺美林帕莫酸盐，其中，x选自0.5～2。
3.如权利要求1所述的占诺美林帕莫酸盐，其中，x为0.5、1.0、1.5、2.0；
优选的，x为1.0，结构如式Ⅱ所示，
优选的，x为0.5，结构如式Ⅲ所示，
4.如权利要求3所述的占诺美林帕莫酸盐，其中，所述式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐为A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、25.235±0.2°和26.358±0.2°。
5.如权利要求4所述的占诺美林帕莫酸盐，其中，所述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、17.094±0.2°、22.555±0.2°、25.235±0.2°和26.358±0.2°；
优选的，所述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、13.308±0.2°、17.094±0.2°、22.555±0.2°、25.235±0.2°和26.358±0.2°；
优选的，所述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、13.308±0.2°、17.094±0.2°、20.465±0.2°、22.555±0.2°、25.235±0.2°和26.358±0.2°；
优选的，所述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、13.308±0.2°、15.891±0.2°、16.108±0.2°、17.094±0.2°、20.465±0.2°、22.555±0.2°、25.235±0.2°和26.358±0.2°；
优选的，所述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、13.308±0.2°、15.891±0.2°、16.108±0.2°、17.094±0.2°、19.301±0.2°、19.637±0.2°、20.465±0.2°、21.587±0.2°、22.555±0.2°、25.235±0.2°和26.358±0.2°；
优选的，所述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、13.308±0.2°、15.891±0.2°、16.108±0.2°、17.094±0.2°、17.763±0.2°、19.301±0.2°、19.637±0.2°、20.465±0.2°、21.587±0.2°、22.555±0.2°、25.235±0.2°、25.727±0.2°、26.358±0.2°和28.782±0.2°；
优选的，所述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.838±0.2°、6.921±0.2°、8.635±0.2°、9.879±0.2°、12.107±0.2°、13.308±0.2°、13.704±0.2°、15.891±0.2°、16.108±0.2°、17.094±0.2°、17.763±0.2°、19.301±0.2°、19.637±0.2°、20.465±0.2°、21.587±0.2°、22.555±0.2°、25.235±0.2°、25.727±0.2°、26.358±0.2°和28.782±0.2°；
优选的，所述A晶型具有基本如图1所示的XRPD图谱；
优选的，所述A晶型，其具有基本如图2所示的DSC图谱；
优选的，所述A晶型的差示扫描量热曲线在85.11±5℃、167.56±5℃处具有吸热峰；
优选的，所述A晶型，其具有基本如图3所示的TGA曲线。
6.如权利要求3所述的占诺美林帕莫酸盐，其中，所述式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐为B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.415±0.2°、10.294±0.2°、12.105±0.2°、24.032±0.2°和27.797±0.2°。
7.如权利要求6所述的占诺美林帕莫酸盐，其中，所述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.415±0.2°、8.480±0.2°、10.294±0.2°、12.105±0.2°、16.285±0.2°、24.032±0.2°和27.797±0.2°；
优选的，所述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.415±0.2°、8.480±0.2°、10.294±0.2°、12.105±0.2°、14.038±0.2°、16.285±0.2°、24.032±0.2°和27.797±0.2°；
优选的，所述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.415±0.2°、8.480±0.2°、10.294±0.2°、12.105±0.2°、14.038±0.2°、16.285±0.2°、18.868±0.2°、24.032±0.2°和27.797±0.2°；
优选的，所述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.415±0.2°、8.480±0.2°、10.294±0.2°、12.105±0.2°、14.038±0.2°、14.748±0.2°、16.285±0.2°、18.868±0.2°、24.032±0.2°、27.797±0.2°和29.728±0.2°；
优选的，所述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.415±0.2°、8.480±0.2°、10.294±0.2°、12.105±0.2°、14.038±0.2°、14.748±0.2°、16.285±0.2°、17.862±0.2°、18.868±0.2°、19.538±0.2°、21.095±0.2°、24.032±0.2°、27.797±0.2°和29.728±0.2°；
优选的，所述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.415±0.2°、8.480±0.2°、10.294±0.2°、12.105±0.2°、13.685±0.2°、14.038±0.2°、14.748±0.2°、16.285±0.2°、17.862±0.2°、18.868±0.2°、19.538±0.2°、20.463±0.2°、21.095±0.2°、24.032±0.2°、24.743±0.2°、27.542±0.2°、27.797±0.2°、29.374±0.2°和29.728±0.2°；
优选的，所述B晶型具有基本如图4所示的XRPD图谱；
优选的，所述B晶型，其具有基本如图5所示的DSC图谱；
优选的，所述B晶型的差示扫描量热曲线在129.30±5℃处具有吸热峰。
8.如权利要求3所述的占诺美林帕莫酸盐，其中，所述式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐为D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.464±0.2°、11.061±0.2°、16.562±0.2°、21.449±0.2°和21.101±0.2°。
9.如权利要求8所述的占诺美林帕莫酸盐，其中，所述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.464±0.2°、10.748±0.2°、11.061±0.2°、16.069±0.2°、16.562±0.2°、21.449±0.2°和21.101±0.2°；
优选的，所述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.464±0.2°、10.748±0.2°、11.061±0.2°、12.126±0.2°、16.069±0.2°、16.562±0.2°、21.449±0.2°和21.101±0.2°；
优选的，所述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.464±0.2°、10.748±0.2°、11.061±0.2°、12.126±0.2°、16.069±0.2°、16.562±0.2°、19.047±0.2°、21.449±0.2°和21.101±0.2°；
优选的，所述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.464±0.2°、10.748±0.2°、11.061±0.2°、12.126±0.2°、16.069±0.2°、16.562±0.2°、19.047±0.2°、20.977±0.2°、21.449±0.2°和21.101±0.2°；
优选的，所述D晶型具有基本如图8所示的XRPD图谱；
优选的，所述D晶型，其具有基本如图9所示的DSC图谱；
优选的，所述D晶型的差示扫描量热曲线在111.42±5℃处具有吸热峰；
优选的，所述D晶型，其具有基本如图10所示的TGA曲线。
10.权利要求1-3任一项所述的占诺美林帕莫酸盐的制备方法，包括将占诺美林酒石酸盐与帕莫酸二钠盐反应。
11.如权利要求10所述的制备方法，其中，式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的制备方法包括如下步骤：
(1)将占诺美林酒石酸盐溶于溶剂中，得到占诺美林酒石酸盐溶液；
(2)将帕莫酸二钠盐溶于水中，得到帕莫酸二钠盐溶液；
(3)将所述占诺美林酒石酸盐溶液与所述帕莫酸二钠盐溶液混合，搅拌反应，再冷却，析出固体；
其中，上述式Ⅱ所示占诺美林帕莫酸盐的制备方法，其中，所述占诺美林酒石酸盐与所述帕莫酸二钠盐的摩尔比1:0.9-1.3，优选的，所述占诺美林酒石酸盐与帕莫酸二钠盐的摩尔比1:1-1.1，例如为1:1、1:1.05、1:1.1；
优选的，步骤(1)中所述溶剂为选自乙醇、甲醇、DMF、DMSO、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈和水中的一种或一种以上的组合，优选的，所述溶剂为选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和水中的一种或一种以上的组合；
优选的，步骤(2)可以在加热条件下进行，加热温度为30～80℃，例如40～60℃；
优选的，所述冷却可以是冷却至0～30℃，优选地，冷却至0～10℃，例如冷却至5℃，在冷却之前可以先进行一次过滤；
优选的，在冷却过程中进行搅拌，所述搅拌的时间可以是6～24小时，优选8～18小时；
优选的，在析出固体后进行过滤，干燥；在本发明的一些方案中，干燥之前还包括任选地用溶剂洗涤的步骤，所述洗涤溶剂选自乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或一种以上的混合物。
12.如权利要求10所述的制备方法，其中，式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的制备方法包括如下步骤：
(1)将占诺美林酒石酸盐溶于溶剂中，得到占诺美林酒石酸盐溶液；
(2)将帕莫酸二钠盐溶于水中，得到帕莫酸二钠盐溶液；
(3)将所述占诺美林酒石酸盐溶液与所述帕莫酸二钠盐溶液混合，再冷却，析出固体；
其中，上述式Ⅲ所示占诺美林帕莫酸盐的制备方法，其中，所述占诺美林酒石酸盐与所述帕莫酸二钠盐的摩尔比1:0.1-0.6；优选地，所述占诺美林酒石酸盐与帕莫酸二钠盐的摩尔比1:0.5-0.6，例如为1:0.5、1:0.55、1:0.6；
优选的，步骤(1)中，所述溶剂为选自乙醇、甲醇、DMF、DMSO、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈和水中的一种或一种以上的组合；优选地，所述溶剂为选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和水中的一种或一种以上的组合；优选的，步骤(2)可以在加热条件下进行，加热温度为30～80℃，例如40～60℃；
优选的，所述冷却可以是冷却至0～30℃，优选地，冷却至0～10℃，例如冷却至5℃，在冷却之前可以先进行一次过滤；
优选的，在冷却过程中进行搅拌，所述搅拌的时间可以是6～24小时，优选8～18小时；
优选的，在析出固体后进行过滤，干燥；在本发明的一些方案中，干燥之前还包括任选地用溶剂洗涤的步骤，所述洗涤溶剂选自乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或一种以上的混合物。
13.一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含权利要求1-9任一项所述的占诺美林帕莫酸盐和任选的药学上可接受的赋形剂。
14.权利要求1-9任一项所述的占诺美林帕莫酸盐、或权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗中枢神经系统紊乱疾病的药物中的用途；
优选的，所述中枢神经系统紊乱疾病包括但不限于精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、抑郁症、运动障碍、吸毒成瘾、疼痛和神经退行性变(例如陶氏病或突触核蛋白病)。
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