CN113024533B - 一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的固体形式 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的固体形式，通过调控结晶溶剂、温度、浓度等条件，成功制备了三种不同熔点的7‑(4‑(4‑(3‑(6‑氟‑苯并异恶唑)‑1‑哌啶基)‑正丁氧基))‑4‑甲基‑8‑氯‑2‑氢‑苯并吡喃‑2‑酮甲磺酸盐的晶型A、晶型B和晶型C。其中晶型B具有耐高温、耐高湿及耐光照的稳定性好、纯度高的特点，将其作为活性成分制成药物组合物，能够用于神经精神类疾病的预防和治疗。

Description

一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的固体形式
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的固体形式，尤其涉及一种7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的新型晶型及其制备方法和应用。
背景技术
7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮是一种苯并吡喃酮类衍生物，公开于发明专利CN102206214，其结构式如下式所示：
Figure BDA0002334000410000011
动物实验结果表明，该化合物既能明显改善MK-801诱导的高活动性，又能有效的改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状，并且在有效剂量下不引起EPS。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与多巴胺功能紊乱导致的神经系统疾病，特别是与精神分裂症密切相关，因此7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮具有治疗精神类疾病的作用，尤其对精神分裂症有治疗作用。该专利表明该化合物对多巴胺D2，D3，5-HT1A和5-HT2A受体具有较高的亲和力，但与5-HT2C的亲和力低。
7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮与甲磺酸成盐后即成7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐。在制备过程中，发现7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐存在多晶型现象。药物多晶型是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态，同一种固体化学药物由于分子的排列形式及对称规律不同，可以形成多种不同的晶型固体物质状态，这种同一物质的不同晶型固体状态通常被称为“多晶型现象”。因为结晶条件差异，固体药物在析出重结晶时受到多种因素影响，分子间键合方式和相对排列可能发生变化，从而表现为不同晶型；药物分子也可包裹溶剂分子，与不同溶剂分子形成不同晶型；而且，药物分子也可能是非晶态。
多晶型药物，由于结构不同，其熔点、溶解度、稳定性等均有可能不同，这会影响药物在体内的吸收和释放，进而影响药物的临床疗效、毒副作用及质量稳定性等。已知文献都未提及7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型，因此，鉴于该化合物的药学价值，有必要对7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐药物多晶型进行研究，从而选择和增进抗精神分裂药物的疗效、降低毒副作用及保证制备和储存过程中的质量等。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的固体形式，具体为7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的新型晶型，包括晶型A、B和C。
本发明的目的还在于提供上述7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的新型晶型的制备方法，通过调控结晶的溶剂、温度、浓度等条件，得到稳定的不同熔点的晶型。
本发明的目的还在于提供一种包含上述7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的新型晶型的药物组合物及其用途，将其应用于精神类疾病的预防和治疗。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案实现：
一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型A，所述晶型A的X-射线衍射图在衍射角2θ为5.14±0.2°、9.39±0.2°、11.90±0.2°、15.55±0.2°、18.24±0.2°、19.01±0.2°、21.11±0.2°处有衍射峰。
进一步的，所述晶型A的X-射线衍射图在衍射角2θ为5.14±0.2°、9.39±0.2°、11.90±0.2°、14.57±0.2°、15.55±0.2°、15.88±0.2°、18.24±0.2°、19.01±0.2°、20.38±0.2°、21.11±0.2°、21.79±0.2°、23.03±0.2°、23.39±0.2°、24.23±0.2°、25.1±0.2°、25.90±0.2°、26.43±0.2°、26.90±0.2°、27.77±0.2°、28.59±0.2°处有衍射峰。
进一步的，所述晶型A的X-射线衍射图如图1所示；所述晶型A的差示扫描量热法谱图的吸热峰为186.7℃。
一种以上所述的抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型A的制备方法，包括以下步骤：
S101.将7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮与有机溶剂混合，加热至30～100℃搅拌使其溶解，得到浓度为0.1～0.01g/ml的溶液；
其中，所述有机溶剂为醇类、酯类或酮类；
S102.向步骤S101中加入甲磺酸溶液，室温搅拌0.5～6h后，过滤得到白色固体；
S103.将步骤S102所述白色固态在60℃以下烘干，得到抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型A。
优选地，所述有机溶剂为C1～C8的醇中的任一种或多种，或者为C2～C8的酯中的任一种或多种，或者为C2～C8的酮中的任一种或多种。
优选地，所述有机溶剂为甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、丙酮或丁酮中的一种。
一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B，所述晶型B的X-射线衍射图在衍射角2θ为4.43±0.2°、14.04±0.2°、16.56±0.2°、17.33±0.2°、21.07±0.2°和23.30±0.2°处有衍射峰。
进一步的，所述晶型B的X-射线衍射图在衍射角2θ为4.43±0.2°、8.83°±0.2°、11.20°±0.2°、13.41°±0.2°、14.04°±0.2°、16.56°±0.2°、17.33°±0.2°、19.03°±0.2°、21.07°±0.2°、21.75°±0.2°和23.30°±0.2°处有衍射峰。
进一步的，所述晶型B的X-射线衍射图如图4所示，所述晶型B的差示扫描量热法谱图的吸热峰为196.8℃。
一种以上所述的抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B的制备方法，包括以下步骤：
S201.将7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮与酯类有机溶剂混合，加热至30～100℃搅拌使其溶解，得到浓度为0.1～0.01g/ml的溶液；
S202.向步骤S201中加入甲磺酸溶液，在40～70℃下搅拌0.5～6h后，过滤得到白色固体；
S203.将步骤S202所述白色固态在60℃以下烘干，得到抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B。
优选地，所述酯类有机溶剂为C2～C8的酯中的任一种或多种。
更优选地，所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯。
一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型C，所述晶型C的X-射线衍射图在衍射角2θ为6.21±0.2°、12.61±0.2°、15.01±0.2°、22.49±0.2°和26.63±0.2°处有衍射峰。
进一步的，所述晶型C的X-射线衍射图在衍射角2θ为6.21°±0.2°、8.68°±0.2°、10.09°±0.2°、12.61°±0.2°、14.18°±0.2°、15.01°±0.2°、17.79°±0.2°、20.68°±0.2°、21.44°±0.2°、22.49°±0.2°、23.89°±0.2°、25.21°±0.2°、25.75°±0.2°、26.38°±0.2°和26.63°±0.2°处有衍射峰。
进一步的，所述晶型C的X-射线衍射图如图7所示，所述晶型C的差示扫描量热法谱图的吸热峰为124.2℃、135.5℃、186.4℃。
一种以上所述的抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型C的制备方法，包括以下步骤：
S301.将抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型A与水混合，加热至30～100℃搅拌使其溶解，得到浓度为0.1～0.01g/ml的溶液；
S302.过滤后将滤液静置，析出晶体，过滤得到白色固体；
S303.将步骤S302所述白色固态在60℃以下烘干，得到抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型C。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物的活性成分包含但不限于为以上所述抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型A、晶型B或晶型C中的一种或多种。
优选地，所述药物组合物的活性成分包括所述抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B，且所述晶型B的纯度为80～100％。
更优选地，所述抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B的纯度为100％。
本发明还提供一种以上所述的抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型A、晶型B或晶型C，或者以上所述的药物组合物在治疗或预防神经、精神类疾病的药物中的应用。
进一步的，所述抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B或所述药物组合物应用于精神分裂症的预防或治疗。
有益效果
与现有技术相比，本发明提供的抗精神分裂症药物甲磺酸盐的固态形式具有如下有益效果：
(1)本发明通过将7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮溶解于溶剂中，升温使其溶解，然后添加甲磺酸溶液，结晶析出得到7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐，通过简单的调控反应溶剂以及温度，得到了晶型A和B，然后将晶型A在水中重结晶，得到晶型C。测试表明，此晶型B和晶型C的耐高温、耐高湿及耐光照的稳定性好、纯度高，而晶型A在高湿环境下逐渐向晶型C转变。因此，晶型B和晶型C更有助于有助于增进抗精神分裂药物的疗效、降低毒副作用及保证制备和储存过程中的质量。
(2)本发明通过简单的调控制备条件，即制得了三种稳定的7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的不同晶型，为此类晶体物质的制备提供有效途径和导向，并通过XRPD、DSC和拉曼光谱等测试手段，确定了晶型结构及种类与其熔点、溶解度及稳定性的关系，从而推动对此类药物的临床疗效、毒副作用及质量稳定性的研究，进而推动抗精神类疾病药物的发展。
附图说明
图1为抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型A的粉末X-射线衍射谱图；
图2为抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型A的DSC谱图；
图3为抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型A的拉曼光谱图；
图4为抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B的粉末X-射线衍射谱图；
图5为抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B的DSC谱图；
图6为抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B的拉曼光谱图；
图7为抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型C的粉末X-射线衍射谱图；
图8为抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型C的DSC谱图；
图9为抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型C的拉曼光谱图。
具体实施方式
以下将对本发明各实施例的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。
除非另有说明，本文所用的术语和短语具有下文所列的含义。特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域技术人员通常理解的含义进行解释。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
除非另外专门定义，本文中使用的比例(包括百分比)或份数均按重量计。重量比也可以表示为质量比，这两者具有相同的含义。
术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性X-射线粉末衍射图谱。
术语“水合物”描述包含药物与化学计量或非化学计量量的水的溶剂合物。
术语“药物组合物”指活性成分，其任选地与一种或多种药学上可接受的化学成分(例如，但不限于载体和/或赋形剂)组合。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体，包括但不限于可接受用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要的媒介物、稀释剂和/或介质等。
术语“给药”或“给予”等指可以使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服、肠胃外(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部、直肠给药等。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”可以是与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。
“一个”、“一种”用于描述本发明的元素和组分。这仅仅是为了方便和给出本发明的通常含义。这样的描述应当理解为包含一个或至少一个，并且除非明显具有相反含义，其还包括复数形式。
如本文所用，“一种(个)或多种(个)”，或者同义的表述“一种(个)或几种(个)”，或者类似的表述“至少一种(个)”表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种(个)或更多。
本文所使用的术语“其(任意)组合”指前面描述的元素可以单一使用，也可以一种或多种组合使用。
如本文中所使用，数值范围(如“1-10个”)及其子范围(如“2-10个”、“2-6个”、“3-10个”)等涵盖所述数值范围中的任意个(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)。
如本发明中所使用的术语“X射线粉末衍射图谱(XRPD)”是指实验观察的衍射图或源于其的参数、数据或值。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
在X-射线粉末衍射(XRPD)光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其他测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在晶体学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°，典型地约为±0.1°。因此，在确定每种晶型结构时，应该将此误差考虑在内。如果本发明的晶型被描述为基本上如指定附图所示，则术语“基本上”也意图涵盖衍射峰位中的这样的差异性。
在XRPD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRPD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。如本文所述，使用Cu/Kα
Figure BDA0002334000410000111
作为辐射源。本文中的XRPD图谱可例如在Bruker D8Focus X-射线粉末衍射仪上采集。
如本发明所使用的，对于X射线衍射峰的术语“基本上相同”或“基本上如…所示”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会导致一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会因仪器间的差异以及结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素而出现变化，并应将其看作仅为定性测量。
分子在限定物质具体多晶型形式的晶胞中的不同构型和定向导致不同的物理性质，其允许这些相的固态分析表征。不同的晶体结构具有在X射线粉末衍射图案中具有程度不同的特征性相对强度的特征性反射，这通常允许明确的鉴定多晶型形式。该变体可引起与其他遍体的不同的热性能。热性能在实验室中通过技术如毛细管熔点法、热重分析法(TG)和差示扫描量热法(DSC)被测量，并且可以用于区别一些多晶型形式与其它形式。一种具体的固相也可引起不同的光谱性质，其可以通过固态核磁共振(sNMR)光谱测定、拉曼光谱测定和傅立叶红外(FT-IR)光谱来检测。一种具体的固相，其分子具有不同的堆积方式，其外在的表现形式即外观可能会出现不同的形貌，这些可以通过光学显微镜、扫描电子显微镜来观测。因此这些分析技术适合于表征多晶型形式。
本发明所使用的“差示扫描量热分析(DSC)”测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差可以为约5℃之内，通常在约3℃之内。当描述某个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时，指的是该DSC峰或熔点±5℃。“基本上”也将这种温度的变化考虑在内。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。DSC图谱可例如在型号为德国耐驰DSC 200F3的仪器上测量。示例性的测试条件为温度范围40～200℃，升温速率15K/min。
在本发明中，室温为约20-30℃，例如约25℃。
本发明提供的药物组合物，其活性成分包含但不限于为本发明制备的抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型A、晶型B或晶型C中的一种或多种。
本发明提供的药物组合物，包含以上所述活性成分以及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.001-40％重量的一种或多种本发明所述的晶型；在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.001-30％重量的一种或多种本发明所述的晶型；在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.001-20％重量的一种或多种本发明所述的晶型；在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.001-15％重量的一种或多种本发明所述的晶型；在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.01-12.5％重量的一种或多种本发明所述的晶型。
在一些优选的实施方案中，药物组合物中作为活性成分的晶型B以基本上纯的形式存在，例如活性成分中含至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、或者甚至至少约99％的晶型B。
在一些优选的实施方案中，该药物组合物优选被制成口服给药。
根据本发明的一些实施方案，有效量的抗精神分裂症药物甲磺酸盐可与载体如惰性稀释剂一起口服。药学上可接受的适当的载体的实例包括但不限于惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。根据本发明的一些实施方案，可将本发明的化合物或其药学上可接受的盐包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明的晶型B可与赋形剂一起使用，并例如以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。
本发明的晶型B也可以与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等，这样的形式可以包含约0.01-约99％重量的活性成分(晶型B)以及粘合剂，例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当使用胶囊时，其还可包含液体载体，例如油脂。
根据本发明的实施方案，这样的制剂可以含有至少0.5wt％的晶型B，但根据特定的剂型变化，约4wt％～约70wt％也可以是有利的。本发明优选的口服单位剂量可以含有1.0-300毫克的本发明的晶型B。
本发明的抗精神分裂症药物甲磺酸盐的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常为约0.05mg-2000mg。
以下通过具体实施例及附图进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。
下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Bruker D8 Focus粉末X-射线衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：
X-射线参数：Cu/Kα
Figure BDA0002334000410000141
电压：40仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40度
取样步长：0.02度
取样步速：0.5秒/步
本发明所述的差示扫描量热(DSC)分析图是由德国耐驰DSC 200F3检测，升温速率15K/min；铝坩埚，密封扎孔，吹扫气为氮气(60ml/min)，保护气为氮气(40ml/min)。
本发明所述傅里叶拉曼光谱(FT-RM)是由Thermo Scientific DXR SmartRaman光谱仪(光阑：50μm，曝光时间：2s，曝光次数：64次，激光：780nm，激光能量：100mw)检测。将样品置于石英载玻片上，透过石英玻片采集拉曼光谱谱图。
实施例1
一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型A，具体为一种7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型A，通过以下步骤制备：
(1)称取1g 7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮碱基，置于三颈瓶中，加入50ml无水乙醇，水浴40℃搅拌0.5h，使其溶解，得到浓度为0.02g/ml的溶液；
(2)0.135ml量取甲基磺酸，加入5ml无水乙醇稀释，然后缓慢滴加入步骤(1)的三颈瓶中，室温搅拌1h，有白色不溶物析出；
(3)过滤得到白色不溶物，在50℃下烘干，即得7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型A。
该晶型A的X-射线粉末衍射图如图1所示，衍射角2θ及相对强度(％)如表2所示，晶型A的差示扫描量热法谱图如图2所示，可以看出吸热峰为186.7℃，晶型A的傅里叶拉曼光谱图如图3所示，说明成功制备了7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型A。
实施例2～12
实施例2～12提供的抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型A，具体为一种7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型A，与实施例1相比，不同之处在于，制备条件如表1所示，其他与实施例1基本相同，在此不再赘述。
表1实施例2～12的制备条件
Figure BDA0002334000410000161
经测试，实施例1-12制备的7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型A在衍射角2θ为5.14±0.2°、9.39±0.2°、11.90±0.2°、14.57±0.2°、15.55±0.2°、15.88±0.2°、18.24±0.2°、19.01±0.2°、20.38±0.2°、21.11±0.2°、21.79±0.2°、23.03±0.2°、23.39±0.2°、24.23±0.2°、25.1±0.2°、25.90±0.2°、26.43±0.2°、26.90±0.2°、27.77±0.2°、28.59±0.2°处均有衍射峰，说明成功制备了晶型A。
实施例13
一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B，具体为一种7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型B，通过以下步骤制备：
(1)称取1g 7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮碱基，置于三颈瓶中，加入60ml乙酸乙酯，水浴40℃搅拌2h，使其溶解，得到浓度为0.017g/ml的溶液；
(2)0.14ml量取甲基磺酸，加入5ml无水乙醇稀释，然后缓慢滴加入步骤(1)的三颈瓶中，水浴70℃搅拌2h，有白色不溶物析出；
(3)抽滤得到白色不溶物，在50℃下烘干，即得7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型B。
该晶型B的X-射线粉末衍射图如图4所示，衍射角2θ及相对强度(％)如表2所示，晶型B的差示扫描量热法谱图如图5所示，可以看出吸热峰为196.8℃℃，晶型B的傅里叶拉曼光谱图如图6所示，说明成功制备了7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型B。
实施例14
一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B，具体为一种7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型B，与实施例13相比，不同之处在于，步骤(1)中乙酸乙酯的体积为40ml，步骤(2)中，水浴50℃搅拌2h，其他与实施例13基本相同，在此不再赘述。
经XRPD测试，实施例14制备的晶型B在衍射角2θ为4.43±0.2°、8.83°±0.2°、11.20°±0.2°、13.41°±0.2°、14.04°±0.2°、16.56°±0.2°、17.33°±0.2°、19.03°±0.2°、21.07°±0.2°、21.75°±0.2°和23.30°±0.2°处均有衍射峰，说明成功制备了晶型B。
实施例15
一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型C，具体为一种7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型C，通过以下步骤制备：
(1)称取1g 7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型A，置于圆底烧瓶中，加入100ml纯化水，80℃搅拌1h，得到浓度为0.01g/ml的溶液；
(2)将步骤(1)的溶液过滤后取滤液，静置后析出晶体，过滤，得到白色固体，在50℃下烘干，即得7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型C。
该晶型C的X-射线粉末衍射图如图7所示，衍射角2θ及相对强度(％)如表2所示，晶型C的差示扫描量热法谱图如图8所示，可以看出吸热峰为124.2℃、135.5℃、186.4℃，晶型C的傅里叶拉曼光谱图如图9所示，说明成功制备了7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型C。
实施例16
一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型C，具体为一种7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型C，通过以下步骤制备：
(1)称取1g 7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型A，置于圆底烧瓶中，加入50ml纯化水，500℃搅拌1h，得到浓度为0.02g/ml的溶液；
(2)将步骤(1)的溶液过滤后取滤液，静置后析出晶体，过滤，得到白色固体，在50℃下烘干，即得7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型C。
实施例17
一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型C，具体为一种7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型C，通过以下步骤制备：
取1g 7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型A，置于称量瓶中，放入湿度为92.5％的环境中10天，即得晶型C。
经XRPD测试，实施例16和17制备的晶型C在衍射角2θ为6.21°±0.2°、8.68°±0.2°、10.09°±0.2°、12.61°±0.2°、14.18°±0.2°、15.01°±0.2°、17.79°±0.2°、20.68°±0.2°、21.44°±0.2°、22.49°±0.2°、23.89°±0.2°、25.21°±0.2°、25.75°±0.2°、26.38°±0.2°和26.63°±0.2°处均有衍射峰，说明成功制备了晶型C。
表2晶型A、晶型B和晶型C的衍射角2θ及相对强度(％)
Figure BDA0002334000410000201
Figure BDA0002334000410000211
测试例
按照中国药典2015年版四部9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》对制得的晶型A和晶型B进行稳定性影响因素试验，包括高温、高湿及光照试验。测试结果如表3所示。
从表3可以看出，晶型B具有良好的耐高温、耐高湿和耐光照性能，而晶型A的耐高湿性能较差，在高湿环境下逐渐向晶型C转变，这与上述实施例中，晶型A在水溶液中重结晶或在高湿环境下放置制得晶型C相符。因此，本发明优选晶型B作为精神疾病类药物的活性成分。
表3高温、高湿及光照试验稳定性结果
Figure BDA0002334000410000212
Figure BDA0002334000410000221
实施例18
一种药物组合物，规格10mg，批量1000片，所述药物组合物的活性成分主要为7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型B，其组成如下：
活性成分10g
乳糖47.5g
预胶化淀粉25g
微晶纤维素15g
羟丙甲基纤维素1.5g
羧甲基淀粉钠0.5g
硬脂酸镁0.5g
该药物组合物的制备方法为：按处方量称取活性成分、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素，并依次过30目筛；将上述原辅料加入到湿法制粒机中，设置底浆转速600rpm，混合8min；向湿法制粒机中加入浓度为8％的羟丙甲基纤维素水溶液，设置搅拌桨转速600rpm，剪切刀转速1200rpm，粒化10min，将粒化后的物料置于摇摆制粒机中，20目筛制粒；将制粒后的物料60℃下干燥3h，控制水分1-3％，20目筛整粒；随后将整粒好的原辅料与处方量羧甲淀粉钠、硬脂酸镁一起加入三维混合机中，总混5min；最后使用旋转压片机压片，控制片重95-105mg，控制片硬度50-100N。
通过本实施例提供的方法制得的药物组合物的片重均控制在95～105mg，硬度控制在50～110N。由此说明通过本发明提供的方法制得的7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐晶型A晶型、B晶型或C能够适用于制备治疗或预防神经精神类疾病的药物。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B，其特征在于，为7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮甲磺酸盐的晶型B，所述晶型B的X-射线衍射图如图4所示。
2.根据权利要求1所述的抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B，其特征在于，所述晶型B的差示扫描量热法谱图的吸热峰为196.8℃。
3.一种权利要求1或2所述的抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S201.将7-(4-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2-氢-苯并吡喃-2-酮与乙酸乙酯有机溶剂混合，加热至40℃搅拌2h使其溶解，得到浓度为0.1～0.01 g/ml的溶液；
S202.向步骤S201中加入甲磺酸的无水乙醇溶液，在40~70℃下搅拌0.5～6h后，过滤得到白色固体；
S203.将步骤S202所述白色固体在60℃以下烘干，得到抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分包含权利要求1或2中任一项所述的抗精神分裂症药物甲磺酸盐的晶型B。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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