KR20210138670A - 불리아코니틴 d 결정, 이의 제조 방법 및 이의 적용례 - Google Patents
불리아코니틴 d 결정, 이의 제조 방법 및 이의 적용례 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210138670A KR20210138670A KR1020217032665A KR20217032665A KR20210138670A KR 20210138670 A KR20210138670 A KR 20210138670A KR 1020217032665 A KR1020217032665 A KR 1020217032665A KR 20217032665 A KR20217032665 A KR 20217032665A KR 20210138670 A KR20210138670 A KR 20210138670A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- buliaconitin
- crystalline form
- stirring
- dsc
- solid
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 108
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 47
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 4
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- YRECILNLFWZVRM-XTNYDWJGSA-N bulleyaconitine a Chemical compound O=C([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@]45[C@H](OC)CC[C@@]6(COC)CN([C@@H]5[C@H]([C@H](OC)[C@H]64)[C@](C[C@@H]2OC)(OC(C)=O)[C@H]31)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 YRECILNLFWZVRM-XTNYDWJGSA-N 0.000 claims 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 abstract description 3
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 241000227129 Aconitum Species 0.000 description 1
- 241000303973 Aconitum georgei Species 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000218201 Ranunculaceae Species 0.000 description 1
- 241000347389 Serranus cabrilla Species 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- GAZDXIGXYWVWQX-QVAFJCLZSA-N crassicauline A Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@]45[C@@H](OC)CC[C@@]6(COC)CN(C5[C@H]([C@H](OC)[C@H]64)[C@](C[C@@H]2OC)(OC(C)=O)[C@H]31)CC)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 GAZDXIGXYWVWQX-QVAFJCLZSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- -1 terpene diester alkaloid Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
불리아코니틴 D 결정 및 이의 제조 방법이 본 발명에 제공된다. 도 1은 본 발명에 따른 결정의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 보여주고, 여기서 상기 스펙트럼은 Cu-K 알파 선에 의해 측정된 것이다. 불리아코니틴 D 결정은, 양성 용매로서 작용하는 이소프로판올, 아니솔, 1,4-다이옥산 또는 메틸벤젠, 및 음성 용매(negative solvent)로서 작용하는 n-헵탄을 사용하는 반용매 공정에 의해 제조된다. 제조 공정은 간단하고, 제조한 결정은 고 순도를 갖는다. XRD, DSC, TGA 및 1HNMR에 의해 특성규명시, 결정은 D 결정 유형으로서 결정된다. 안정성 시험은 제조한 불리아코니틴 결정이 광, 습도 및 열에 대해 상당히 안정함을 보여준다.
Description
본원은 의료 화학 분야, 구체적으로 불리아코니틴 A(bulleyaconitine A)의 결정 형태 D, 이의 제조 방법 및 이의 적용례에 관한 것이다.
본원은 중국 특허청에 2019년 3월 15일자로 출원된 중국 특허출원 제201910198109.3호(발명의 명칭: BULLEYACONITINE D CRYSTAL AND PREPARATION METHOD THEREFOR AND APPLICATION THEREOF)를 우선권 주장하며, 이의 개시내용을 본원에 참조로 인용한다.
불리아코니틴은 (1α,6α,14α,16β)테트라하이드로-8,13,14-트라이올-20-에틸-1,6,16-트라이메톡시-4-메톡시메틸-8-아세톡시-14-(4'-p-메톡시벤질)-아코니틴의 화학명을 갖는다. 이는, 크래시카울린 A(Crassicauline A)로 명명된 라눈쿨라세애(Ranunculaceae) 과의 아코니텀(Aconitum) 속의 식물인 아코니텀 게오르게이 콤버(Aconitum georgei Comber)의 덩이뿌리로부터 추출되고 단리된 다이테르펜 다이에스터 알칼로이드이고, 후에 이는 불리아코티닌 A(T2)로 재명명되었다. 이는 식물 종의 천연 화합물로 공지되어 있고, 이의 구조적 화학식은 하기와 같다:
현재, 불리아코니틴 A 제제는 류마티스 관절염(RA), 골관절염, 근섬유막염, 목 및 어깨의 통증, 하지 및 허리의 통증, 암 통증 및 다양한 원인에 의해 초래된 만성 통증을 치료하는 데 임상적으로 널리 사용된다.
약학에서 다형성은 약물 조사 및 개발에 있어서 흔한 현상이고, 약물 품질에 영향을 미치는 중요한 요인이다. 상이한 결정 형태를 갖는 동일한 약물은 외관, 용해도, 융점, 용해 및 생체이용률에 있어서 상이하고, 심지어 상당한 차이점을 가질 수도 있다. 따라서, 약물의 결정 형태는 안정성, 생체이용률 및 치료 효과에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 약물의 결정 형태는 약물의 약학 제제의 품질 및 인체에서의 흡수 거동에 영향을 미칠 수 있고, 최종적으로 인체에서 제제의 치료 효과와 부작용 사이의 유용성 비율에 영향을 미친다. 불리아코니틴 A의 상세한 조사에 따르면, 불리아코니틴 A의 결정 형태 및 물리화학적 특성에 대한 조사는 불리아코니틴 A의 약물 효능, 품질 및 안전성의 평가에 대해 큰 의미를 갖는다. 중국 특허출원 제201710423005.9호는, 불리아코니틴 A를 C1-4 유기 용매로 용해시킨 후에, 수득한 불리아코니틴 A 용액을 첨가하는 동안 교반하면서 물에 적가하고, 첨가 후에 흡인 여과를 수행하고, 필터 케이크를 건조하여 무정형 불리아코니틴 A를 수득하는 것을 개시한다. 현재까지, 결정 불리아코니틴 A에 대한 의의가 있는 보고서는 없었다.
이러한 관점에서, 본원의 목적은 불리아코니틴 A의 새로운 결정 형태 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본원의 목적은 불리아코니틴 A의 결정 형태 D를 결정학적 방법에 의해 조사하고 발견하고 제공하는 것이다.
본원에서, 국제적으로 승인된 X-선 분말 회절(XRPD)이 불리아코니틴 A의 결정 형태를 연구하고 특성규명하는 데 채택되었다. 측정 조건 및 방법: Cu/K-알파1(표적), 45 KV-40 mA(사용 전압 및 전류), 2θ=3-40(스캐닝 범위), 단계 당 스캐닝 시간(초): 17.8-46.7, 스캐닝 단계 크기(2θ): 0.0167-0.0263, λ=1.54 Å.
본원에 의해 제공된 실질적으로 순수한 불리아코니틴 A의 결정 형태 D는 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 스펙트럼을 가지며, 이의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 7.3±0.2, 9.3±0.2, 11.8±0.2, 12.3±0.2, 13.8±0.2, 14.5±0.2, 15.7 ±0.2, 18.7±0.2, 21.8±0.2, 22.9±0.2 및 29.8±0.2의 2θ 값에서 확연한 특징적 흡수 피크를 나타낸다.
또한, 본원은 열무게 분석을 사용하여 불리아코니틴 A의 결정 형태 D를 연구하고 특성규명한다. 검출 조건은 하기와 같다: 온도 상승 변화도로서, 온도를 실온에서 400℃로 10℃/분의 속도의 증가시키되, 이때 질소를 보호 기체로 사용한다.
본원에 의해 제공된 실질적으로 순수한 불리아코니틴 A의 결정 형태 D는 도 2에 도시된 바와 같은 열무게 분석 그래프를 가지며, 이는 하기 특징을 갖는다: 온도가 150℃로 상승했을 때, 샘플은 1.2%의 중량 손실을 갖는다.
또한, 본원은 시차 주사 열량법을 사용하여 불리아코니틴 A의 결정 형태 D를 연구하고 특성규명한다. 검출 방법은 하기와 같다: 온도 상승 변화도로서, 온도를 25℃에서 280℃로 10℃/분의 속도로 증가시키되, 질소를 보호 기체로 사용한다.
본원에 의해 제공된 실질적으로 순수한 불리아코니틴 A의 결정 형태 D는 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량법 그래프를 가지며, 이는 하기 특징을 갖는다: 흡열 피크가 170 내지 175℃에서 존재한다.
상술된 결정 형태의 X-선 분말 회절 스펙트럼 중에서, X-선 분말 회절 스펙트럼의 특징적 피크가 하나의 기계와 또 다른 기계 사이 및 하나의 샘플과 또 다른 샘플 사이에 약간의 차이점을 가질 수 있음을 언급할 가치가 있다. 그 값은 약 1 유닛, 약 0.8 유닛, 약 0.5 유닛, 약 0.3 유닛 또는 약 0.1 유닛 만큼 상이할 수 있고, 따라서 제시된 값은 절대값으로 간주되어서는 안 된다. 유사하게, 상술된 결정 형태의 시차 주사 열량법 그래프에서 제시된 값이 또한 절대값으로 간주되어서는 안 된다.
또한, 결정 형태는 당분야에 공지된 다른 분석 기법, 예컨대 수소 핵자기공명 스펙트럼(1HNMR)에 의해 특성규명될 수 있다.
본원에 의해 제공된 실질적으로 순수한 불리아코니틴 A의 결정 형태 D는 도 3에 도시된 바와 같은 수소 핵자기공명 스펙트럼을 갖는다.
또한, 본원은, 고 순도를 가지며 잔여 용매는 갖지 않는 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조 방법을 제공한다.
본원에 의해 제공된 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조 방법은 양성 용매(positive solvent)를 불리아코니틴 A의 샘플에 첨가하는 단계, 교반하여 이를 용해시키는 단계, 교반 공정 동안 반용매(anti-solvent)를 첨가하는 단계, 방치하거나 냉각시킨 후에 고체를 침전시키는 단계, 및 고체를 원심분리에 의해 분리하는 단계를 포함하되, 여기서 양성 용매는 이소프로판올, 아니솔, 1,4-다이옥산 또는 톨루엔이고, 반용매는 n-헵탄이다.
바람직하게는, 반용매를 첨가할 때 교반 속도는 250 r/분 이상이다.
바람직하게는, 양성 용매 대 반용매의 부피비는 10:1 내지 1:10이다.
바람직하게는, 냉각은 실온 내지 -20℃ 또는 이들 사이의 임의의 온도로의 냉각이다.
본원의 제조 방법에 의해 수득한 불리아코니틴 A의 결정 형태 D는 99% 초과의 결정 형태 함량, 고 순도, 일관된 X-선 분말 회절 스펙트럼 특징 및 DSC 특징, 안정한 특성, 및 광, 습도 및 열에 대한 양호한 안정성을 갖는다.
또한, 본원은 류마티스 관절염(RA), 골관절염, 근섬유막염, 목 및 어깨의 통증, 하지 및 허리의 통증 또는 암 통증의 예방용 및/또는 치료용 약제의 제조에서의 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 용도를 제공한다.
상기 기술적 방안으로부터 본원이 불리아코니틴 A의 결정 형태 D 및 이의 제조 방법을 개시한다는 것을 알 수 있다. Cu-Kα 선에 의해 측정한 본원의 결정 형태의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 도 1에 도시된 바와 같다. 불리아코니틴 A의 결정 형태 D는 양성 용매로서 이소프로판올, 아니솔, 1,4-다이옥산 또는 톨루엔, 및 반용매로서 n-헵탄을 사용하는 반용매 공정에 의해 제조된다. 제조 공정은 간단하고, 제조한 결정 형태는 고 순도를 가지며 XRD, DSC, TGA 및 1HNMR에 의해 특성규명되어 결정 형태 D로서 결정된다. 수득한 불리아코니틴 A의 결정 형태 D는 무수 결정 형태이고, 안정성 시험은, 결정이 광, 습도 및 열에 대한 양호한 안정성을 가짐을 보여준다.
본원의 실시예 또는 종래 기술의 기술적 방안을 보다 분명히 설명하기 위해, 실시예 또는 종래 기술에서 사용된 도면을 하기에 간략히 소개한다.
도 1은 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 XRPD 그래프이다;
도 2는 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 TGA/DSC 그래프이다;
도 3은 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 1HNMR 스펙트럼이다.
도 1은 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 XRPD 그래프이다;
도 2는 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 TGA/DSC 그래프이다;
도 3은 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 1HNMR 스펙트럼이다.
하기에, 본원의 실시양태의 기술적 방안은 본원의 실시예와 함께 명확하고 완전하게 설명될 것이다. 기재된 실시예는 전체가 아니라 단지 본원의 일부임이 명백하다. 본원의 실시예를 기초로 하여, 당업자가 창의적인 작업 없이 획득한 다른 모든 실시예는 본원의 범위 내에 속한다.
본원을 보다 잘 이해하기 위하여 본원은 하기에서 구체적 실시예와 함께 상세히 예시된다. 하기 실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 시험 방법은 일반적으로 통상적 조건 또는 제조사가 권장하는 조건에 따라 구현된다.
시험 파라미터
XRPD 패턴을 PANalytacal Empyrean 및 X' Pert3 X-선 분말 회절 분석기 상에서 수집하였다. 스캐닝 파라미터를 하기 표 1에 나타냈다.
| XRPD 시험 파라미터 | ||||
| 파라미터 | 반사 모드 | 투과 모드 | ||
| 기기 모델 | Empyrean | X' Pert3 | X' Pert3 | X' Pert3 |
| X-선 | Cu, kα, Kα1 (Å): 1.540598; Kα2 (Å): 1.544426; Kα2/Kα1 강도 비: 0.50 |
|||
| X-선 튜브 설정 | 45 kV, 40 mA | |||
| 발산 슬릿 | 자동 | 고정 1/8° | 고정 1/6° | 고정 1/2° |
| 스캐닝 모드 | 연속식 | |||
| 스캐닝 범위 (°2θ) |
3~40 | |||
| 단계 당 스캐닝 시간 (초) | 17.8 | 46.7 |
33.02 | |
| 스캐닝 단계 크기 (°2θ) |
0.0167 | 0.0263 | 0.0167 | |
| 시험 시간 | 5분 30초 | 5분 4초 | 10분 11초 | |
열무게 분석(TGA) 및 시차 주사 열량법(DSC)
TGA 및 DSC 그래프를 각각 TA Q5000 TGA/TA Discovery TGA5500 열무게 분석 분석기 및 TA Q2000 DSC/TA Discovery DSC2500 시차 주사 열량계 상에서 수집하였다. 표 2는 시험 파라미터를 나열한다.
| TGA 및 DSC 시험 파라미터 | ||
| 파라미터 | TGA | DSC |
| 방법 | 선형 가열 | 선형 가열 |
| 샘플 팬 | 알루미늄 팬, 개방형 | 알루미늄 팬, 마개 |
| 온도 범위 | 실온 - 종료 온도 설정값 | 25℃ - 종료 온도 설정값 |
| 스캐닝 속도 (℃/분) | 10 | 10 |
| 보호 기체 | 질소 | 질소 |
액체 NMR
액체 NMR 스펙트럼을, 용매로서 DMSO-d6을 사용하여 Bruker 400M NMR 분광계 상에서 수집하였다.
실시예 1: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조 및 확인
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 이소프로판올을 실온에서 첨가하고 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 500 r/분이 되었을 때, 5 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 실온에서 방치하고, 이어서 원심분리하여 고체를 수득하였다. 고체로 XRPD, TGA/DSC 및 1HNMR 시험을 수행하였다.
XRPD 결과는 7.3±0.2, 9.8±0.2, 11.9±0.2, 12.4±0.2, 14.2±0.2, 14.8±0.2, 15.7±0.2, 18.7±0.2, 22.1±0.2, 22.8±0.2 및 29.6±0.2의 회절각(2θ 각)에서 확연한 특징적 흡수 피크가 존재함을 보여준다. TGA/DSC 결과는 온도가 150℃로 상승할 때 중량 손실이 1.2%임을 보여주고, DSC 그래프는 용융에 의해 야기될 수 있는 171.9℃(초기 온도)에서의 날카로운 흡열 피크를 보여준다. TGA 중량 손실과 조합하여, DSC 그래프 상에서 200℃ 후에 나타나는 열적 신호가 샘플의 분해에 의해 초래될 수 있음이 추측된다. 1HNMR 결과는 샘플에서 확연한 용매 잔여물이 없음을 보여준다.
이는 무수 형태인 결정 형태 D로서 확인되었다.
도 1에 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 X-선 분말 회절 패턴, 도 2에 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 TGA/DSC 분석 그래프, 및 도 3에 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 1HNMR 스펙트럼이 도시된다.
실시예 2: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 이소프로판올을 실온에서 첨가하고 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 250 r/분이 되었을 때, 0.5 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 -20℃에서 방치시키고, 이어서 원심분리하여 분리하고 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 DSC 시험하였다. XRPD 결과는 도 1의 결과에 일치하였고, DSC의 흡열 피크는 170℃에서 존재하였다.
실시예 3: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 이소프로판올을 실온에서 첨가하고 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 750 r/분이 되었을 때, 50 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 10℃에서 방치시키고, 이어서 원심분리하여 분리하고 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 DSC 시험하였다. XRPD 결과는 도 1의 결과에 일치하였고, DSC의 흡열 피크는 170.6℃에서 존재하였다.
실시예 4: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 이소프로판올을 실온에서 첨가하고 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 1000 r/분이 되었을 때, 25 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 0℃에서 방치시키고, 이어서 원심분리하여 분리하고 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 DSC 시험하였다. XRPD 결과는 도 1의 결과에 일치하였고, DSC의 흡열 피크는 175℃에서 존재하였다.
실시예 5: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 아니솔을 실온에서 첨가하고 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 500 r/분이 되었을 때, 15 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 실온에서 방치시키고, 이어서 원심분리하여 분리하고 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 DSC 시험하였다. XRPD 결과는 도 1의 결과에 일치하였고, DSC의 흡열 피크는 174.8℃에서 존재하였다.
실시예 6: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 아니솔을 실온에서 첨가하고 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 250 r/분이 되었을 때, 0.5 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 -20℃에서 방치시키고, 이어서 원심분리하여 분리하고 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 DSC 시험하였다. XRPD 결과는 도 1의 결과에 일치하였고, DSC의 흡열 피크는 173.5℃에서 존재하였다.
실시예 7: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 아니솔을 실온에서 첨가하고 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 750 r/분이 되었을 때, 50 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 10℃에서 방치시키고, 이어서 원심분리하여 분리하고 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 DSC 시험하였다. XRPD 결과는 도 1의 결과에 일치하였고, DSC의 흡열 피크는 171.6℃에서 존재하였다.
실시예 8: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 아니솔을 실온에서 첨가하고 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 1000 r/분이 되었을 때, 25 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 0℃에서 방치시키고, 이어서 원심분리하여 분리하고 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 DSC 시험하였다. XRPD 결과는 도 1의 결과에 일치하였고, DSC의 흡열 피크는 172.4℃에서 존재하였다.
실시예 9: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 1,4-다이옥산을 실온에서 첨가하고, 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 250 r/분이 되었을 때, 0.5 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 -20℃에서 방치시키고, 이어서 원심분리하여 분리하고 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 DSC 시험하였다. XRPD 결과는 도 1의 결과에 일치하였고, DSC의 흡열 피크는 171.8℃에서 존재하였다.
실시예 10: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 1,4-다이옥산을 실온에서 첨가하고, 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 250 r/분이 되었을 때, 25 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 실온에서 방치시키고, 이어서 원심분리하여 분리하고 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 DSC 시험하였다. XRPD 결과는 도 1의 결과에 일치하였고, DSC의 흡열 피크는 172.6℃에서 존재하였다.
실시예 11: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 1,4-다이옥산을 실온에서 첨가하고, 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 750 r/분이 되었을 때, 50 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 10℃에서 방치시키고, 이어서 원심분리하여 분리하고 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 DSC 시험하였다. XRPD 결과는 도 1의 결과에 일치하였고, DSC의 흡열 피크는 173.4℃에서 존재하였다.
실시예 12: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 1,4-다이옥산을 실온에서 첨가하고, 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 1000 r/분이 되었을 때, 25 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 0℃에서 방치시키고, 이어서 원심분리하여 분리하고 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 DSC 시험하였다. XRPD 결과는 도 1의 결과에 일치하였고, DSC의 흡열 피크는 174.7℃에서 존재하였다.
실시예 13: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 톨루엔을 실온에서 첨가하고, 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 250 r/분이 되었을 때, 0.5 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 -20℃에서 방치시키고, 이어서 원심분리하여 분리하고 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 DSC 시험하였다. XRPD 결과는 도 1의 결과에 일치하였고, DSC의 흡열 피크는 175℃에서 존재하였다.
실시예 14: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 톨루엔을 실온에서 첨가하고, 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 750 r/분이 되었을 때, 35 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 실온에서 방치시키고, 이어서 원심분리하여 분리하고 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 DSC 시험하였다. XRPD 결과는 도 1의 결과에 일치하였고, DSC의 흡열 피크는 170.2℃에서 존재하였다.
실시예 15: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 톨루엔을 실온에서 첨가하고, 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 750 r/분이 되었을 때, 50 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 10℃에서 방치시키고, 이어서 원심분리하여 분리하고 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 DSC 시험하였다. XRPD 결과는 도 1의 결과에 일치하였고, DSC의 흡열 피크는 171.2℃에서 존재하였다.
실시예 16: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조
150 mg의 불리아코니틴 A를 칭량하여 비커에 두었다. 이어서, 5 ml의 톨루엔을 실온에서 첨가하고, 교반에 의해 용해시켰다. 회전 속도가 1000 r/분이 되었을 때, 25 ml의 n-헵탄을 교반하면서 첨가하였다. n-헵탄을 첨가한 후에, 이를 0℃에서 방치시키고, 이어서 원심분리하여 분리하고 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 DSC 시험하였다. XRPD 결과는 도 1의 결과에 일치하였고, DSC의 흡열 피크는 173.8℃에서 존재하였다.
실시예 17: 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 안정성 시험
결정 형태 D의 고체 상태 안정성을 평가하기 위해, 적절한 양의 샘플을 칭량하고 개방된 장소에 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 각각 1주일 및 1개월 동안 두고, 밀폐된 장소에 80℃에서 24시간 동안 두었다. 위치된 샘플의 XRPD 및 HPLC 특성규명을 수행하여 결정 형태 및 화학적 순도의 변화를 검출하였다.
HPLC 결과는 표 3에서 샘플의 화학적 순도가 선택된 시험 조건 하에 변하지 않았음 보여주고; XRPD 결과는 샘플의 결정 형태가 선택된 시험 조건 하에 변하지 않았음을 보여준다.
| 결정 형태 D의 안정성 데이터의 요약 | |||||
| 결정 형태 (샘플 번호) |
조건 | HPLC 순도 | 최종 결정 형태 | ||
| 면적% | 대조군 대비 % | ||||
| 결정 형태 D |
80℃, 24시간 | 99.56 | 99.9 | 결정 형태 D |
|
| 25℃/60%RH | 1주일 | 99.81 | 99.9 | ||
| 1개월 | 99.29 | 100.0 | |||
| 40℃/75%RH | 1주일 | 99.34 | 100.1 | ||
| 1개월 | 99.74 | 100.1 | |||
결론적으로, 결정 형태 D는 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 갖는다.
Claims (9)
- X-선 분말 회절 스펙트럼이 7.3±0.2, 9.3±0.2, 11.8±0.2, 12.3±0.2, 13.8±0.2, 14.5±0.2, 15.7 ±0.2, 18.7±0.2, 21.8±0.2, 22.9±0.2 및 29.8±0.2의 2θ 값에서 확연한 특징적 흡수 피크를 나타내는 불리아코니틴 A(bulleyaconitine A)의 결정 형태 D.
- 제1항에 있어서,
열무게 분석 그래프가 150℃로 가열시 1.2%의 중량 손실을 나타내는, 불리아코니틴 A의 결정 형태 D. - 제1항에 있어서,
시차 주사 열량 분석 그래프가 170 내지 175℃에서 흡열 피크를 나타내는, 불리아코니틴 A의 결정 형태 D. - 제1항에 있어서,
수소 핵자기공명 스펙트럼이 도 3에 도시된 바와 같은, 불리아코니틴 A의 결정 형태 D. - 양성 용매를 불리아코니틴 A의 샘플에 첨가하는 단계,
교반하여 이를 용해시키는 단계, 교반 공정 동안 반용매를 첨가하는 단계,
방치하거나 냉각한 후에 고체를 침전시키는 단계, 및
원심분리에 의해 고체를 분리하는 단계
를 포함하는, 제1항의 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 제조 방법으로서,
상기 양성 용매가 이소프로판올, 아니솔, 1,4-다이옥산 또는 톨루엔이고, 상기 반용매가 n-헵탄인, 제조 방법. - 제5항에 있어서,
반용매의 첨가시 교반 속도가 250 r/분 이상인, 제조 방법. - 제5항에 있어서,
양성 용매 대 반용매의 부피비가 10:1 내지 1:10인, 제조 방법. - 제5항에 있어서,
냉각이 실온 내지 -20℃ 또는 이들 사이의 임의의 온도로의 냉각인, 제조 방법. - 류마티스 관절염, 골관절염, 근섬유막염, 목 및 어깨의 통증, 하지 및 허리의 통증 또는 암 통증의 예방용 및/또는 치료용 약제의 제조에서의 제1항의 불리아코니틴 A의 결정 형태 D의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910198109.3 | 2019-03-15 | ||
| CN201910198109.3A CN109734664B (zh) | 2019-03-15 | 2019-03-15 | 一种草乌甲素d晶型及其制备方法与应用 |
| PCT/CN2020/076155 WO2020186961A1 (zh) | 2019-03-15 | 2020-02-21 | 一种草乌甲素d晶型及其制备方法与应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210138670A true KR20210138670A (ko) | 2021-11-19 |
Family
ID=66370602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217032665A KR20210138670A (ko) | 2019-03-15 | 2020-02-21 | 불리아코니틴 d 결정, 이의 제조 방법 및 이의 적용례 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220185781A1 (ko) |
| JP (1) | JP2022525120A (ko) |
| KR (1) | KR20210138670A (ko) |
| CN (1) | CN109734664B (ko) |
| DE (1) | DE112020001275T5 (ko) |
| WO (1) | WO2020186961A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109734664B (zh) * | 2019-03-15 | 2021-05-25 | 云南昊邦制药有限公司 | 一种草乌甲素d晶型及其制备方法与应用 |
| CN111875541B (zh) * | 2020-07-03 | 2023-01-03 | 上海品姗医药咨询有限公司 | 草乌甲素多晶型及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101555227B (zh) * | 2009-05-19 | 2011-08-17 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种高纯度草乌甲素的制备方法 |
| CN101830849B (zh) * | 2010-05-10 | 2012-04-18 | 张红彬 | 一种草乌甲素的制备方法 |
| CN102775349B (zh) * | 2012-07-02 | 2014-07-09 | 云南农业大学 | 草乌甲素的制备方法 |
| CN102924376B (zh) * | 2012-11-28 | 2014-10-29 | 云南省农业科学院药用植物研究所 | 一种高纯度草乌甲素的制备方法 |
| CN104326981B (zh) * | 2014-10-16 | 2016-05-25 | 云南大围山生物制药有限公司 | 一种草乌甲素的高效提取分离方法 |
| CN106008344A (zh) * | 2016-06-03 | 2016-10-12 | 云南中医学院 | 一种草乌甲素的制备方法 |
| CN109734664B (zh) * | 2019-03-15 | 2021-05-25 | 云南昊邦制药有限公司 | 一种草乌甲素d晶型及其制备方法与应用 |
-
2019
- 2019-03-15 CN CN201910198109.3A patent/CN109734664B/zh active Active
-
2020
- 2020-02-21 WO PCT/CN2020/076155 patent/WO2020186961A1/zh active Application Filing
- 2020-02-21 JP JP2021555027A patent/JP2022525120A/ja active Pending
- 2020-02-21 KR KR1020217032665A patent/KR20210138670A/ko not_active Application Discontinuation
- 2020-02-21 US US17/438,914 patent/US20220185781A1/en active Pending
- 2020-02-21 DE DE112020001275.1T patent/DE112020001275T5/de not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109734664B (zh) | 2021-05-25 |
| US20220185781A1 (en) | 2022-06-16 |
| DE112020001275T5 (de) | 2021-12-02 |
| CN109734664A (zh) | 2019-05-10 |
| JP2022525120A (ja) | 2022-05-11 |
| WO2020186961A1 (zh) | 2020-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2793413C (en) | Crystal form of edoxaban tosylate monohydrate and method of producing same | |
| KR20210138670A (ko) | 불리아코니틴 d 결정, 이의 제조 방법 및 이의 적용례 | |
| JP2023553930A (ja) | トレブルチニブの結晶形態、その製造方法、およびその使用 | |
| KR20210138669A (ko) | 불리아코니틴 a의 결정 형태 e, 이의 제조 방법 및 이의 적용례 | |
| WO2020186960A1 (zh) | 一种草乌甲素c晶型及其制备方法与应用 | |
| KR20240021217A (ko) | 톨레브루티닙의 결정질 형태 및 이의 제조 방법 및 용도 | |
| US20230049130A1 (en) | Deucravacitinib crystal form, preparation method therefor and use thereof | |
| EP4180435A1 (en) | Crystal form of upadacitinib, preparation method therefor, and use thereof | |
| EP3272751A1 (en) | Crystal form of ipi-145 and preparation method thereof | |
| JP7072674B2 (ja) | メサコニンの結晶形およびその調製方法 | |
| US20210332014A1 (en) | Cabozantinib malate crystal form, preparation method and use thereof | |
| CN110903239A (zh) | 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| CN108794383B (zh) | 硝苯地平与异烟酰胺的共晶 | |
| CN112142737B (zh) | 一种治疗精神分裂症药物盐酸盐的固体形式 | |
| EP3178821B1 (en) | 6-aryl amino pyridone formamide compound crystal and preparation method therefor | |
| WO2021000687A1 (zh) | Pac-1晶型的制备方法 | |
| EP3473623B1 (en) | Crystal forms of nbi-98854, preparation method therefor and use thereof | |
| Yang et al. | Characterization of a new anhydrous form of Rotundine and its monohydrate | |
| WO2017032705A1 (en) | Crystalline form of omarigliptin | |
| CN109516976B (zh) | 取代嘧啶类pi3k抑制剂甲磺酸盐的晶型及其制备方法 | |
| CN110730785B (zh) | 一种脂肪酸胆汁酸偶合物的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN113754684A (zh) | 一种塞尔帕替尼晶型及其制备方法 | |
| CN115515954A (zh) | 6-氯-7-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)-2-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶的盐和多晶型形式 | |
| KR20220088743A (ko) | 저산소 유발 인자-프롤릴 하이드록실라제 억제제의 결정 형태 | |
| CN115872938A (zh) | 二氨基嘧啶类化合物的柠檬酸盐新晶型及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |