KR20240021217A - 톨레브루티닙의 결정질 형태 및 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents
톨레브루티닙의 결정질 형태 및 이의 제조 방법 및 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 톨레브루티닙(이하, "화합물 I"로 지칭됨)의 새로운 결정 형태, 이의 제조 방법, 결정 형태를 함유하는 약학적 조성물, 및 BTK 저해제 약물 및 다발성 경화증 치료용 약물의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다. 제공된 톨레브루티닙의 결정 형태는 종래 기술과 비교하여 하나 이상의 개선된 특성을 가지며, 향후 약물의 최적화 및 개발에 큰 가치를 지니고 있다.
[화합물 I]
[화합물 I]
Description
본 개시내용은 화학 결정학 분야에 관한 것이며, 특히 톨레브루티닙의 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
다발성 경화증(MS)은 전 세계적으로 1백만 명 초과의 사람들에게 영향을 미치는 신경학적 질환이다. 이는 청소년 및 중년의 성인에서의 신경학적 장애의 가장 흔한 원인이며, 대상체 및 이들의 가족에게 중대한 신체적, 심리적, 사회적 및 재정적 영향을 미친다. MS는 신체 면역계의 비정상적 반응이 중추 신경계(CNS)로 향하는 면역-매개 과정을 수반한다. 질환이 진행되는 동안, 경화증, 즉, 병변 또는 흉터가 신경 세포의 수초에 나타나고, 이는 전기 신호의 전달을 방해한다. 경화증은 경시적으로 축적되며, 그 결과 MS 환자는 쇠약 증상을 경험하게 된다.
면역조절 약물은 MS 요법의 중심이 되어 왔다. 2017년 임상 연구로부터의 결과(Hauser et al., N Engl JMed. 2017；376 (3):221-34)는 B 림프구를 표적화하는 제제의 효능을 입증하였다.
브루톤 티로신 키나제(BTK) 경로는 B 림프구 및 CNS 미세아교세포를 포함하는 골수성 세포에서의 신호전달에 중요하다. 이들 세포 유형 각각은 MS의 병태생리와 관련되어 있다. 또한, BTK 신호전달은 항체-분비 형질 세포로의 B 세포의 성숙에 필수적이기 때문에, BTK 저해는 세포성 면역과 체액성 면역 둘 모두를 조절할 수 있다. 따라서, BTK 신호전달의 저해제는 면역계의 두 양태 모두를 표적화하는 이중 메커니즘을 나타낸다.
따라서, 신경염증의 원인인 항원-유도 B-세포 활성화를 저해할 수 있을 뿐만 아니라, 뇌 및 척수에서의 신경염증과 연관된 순응성 미세아교세포를 조절할 수 있는 BTK를 저해하는 화합물은 현재 이용 가능한 요법과 비교할 때 우수한 이점을 갖는 재발성 다발성 경화증(RMS)의 치료에 유용할 수 있다.
경구 선택적 BTK 저해제인 톨레브루티닙은 RMS가 있는 환자에서 안전성 및 효능이 있는 것으로 나타났다.
톨레브루티닙의 화학 명칭은 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c] 피리딘-2(3H)-온(이하, 화합물 I로 지칭됨)이며, 구조를 다음과 같이 나타낸다:
[화합물 I]
.
결정질 형태는 구성성분이 고도로 정렬된 미세 구조로 배열되어, 모든 방향으로 연장되는 결정 격자를 형성하는 고체 재료이다. 다형성은 화합물이 하나 초과의 결정질 형태로 존재하는 현상을 지칭한다. 화합물은 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있지만, 이들의 존재 및 특징은 확실하게 예측될 수 없다. 약물 물질의 여러 결정질 형태는 여러 물리화학적 특성을 가지며, 이는 약물의 생체내 용해 및 흡수에 영향을 미칠 수 있고, 추가로 약물의 임상 효능에 어느 정도는 영향을 미칠 것이다. 특히, 일부 난용성 경구 고체 또는 반고체 투약 형태의 경우, 결정질 형태는 약물 제품의 성능에 결정적일 수 있다. 또한, 결정질 형태의 물리화학적 특성은 생산 프로세스에 매우 중요하다. 따라서, 다형성은 약물 연구 및 약물 품질 관리의 중요한 부분이다.
화합물 I의 백색 고체가 WO 2016196840A1호에 개시되었다. 본 개시내용의 발명자들은 제조 프로세스를 반복하였고, 화합물 I의 비정질을 수득하였다. 또한, 본 개시내용의 발명자들은 수득된 비정질을 연구하였으며, 그 결과 화합물 I의 비정질은 불량한 안정성, 강한 흡습성 및 용이한 분해성과 같은 단점을 갖고, 의학적 용도에 적합하지 않은 것으로 나타났다.
종래 기술의 단점을 극복하기 위해, 화합물 I를 함유하는 약물의 개발을 위한 약학적 표준을 충족시키는 새로운 결정질 형태에 대한 요구가 여전히 존재하고 있다. 본 개시내용의 발명자들은 놀랍게도 용해도, 흡습성, 정제 능력, 안정성, 접착성, 압축성, 유동성, 시험관내 및 생체내 용해, 생체이용률 등의 양태에서 장점을 갖는 화합물 I의 결정질 형태를 수득하였다. 특히, 본 개시내용의 화합물 I의 결정질 형태는 양호한 안정성, 더 낮은 흡습성, 및 매우 적은 분해성과 같은 이점을 가지며, 종래 기술에 존재하는 문제점을 해결하고, 화합물 I를 함유하는 약물의 개발에 큰 의미를 지니고 있다.
본 개시내용은 화합물 I의 신규한 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 용도, 및 신규한 결정질 형태를 함유하는 약학적 조성물을 제공할 것이다.
본 개시내용의 목적에 따라, 화합물 I의 결정질 형태 CSII(이하, 형태 CSII로 지칭됨)가 제공된다.
본원에 제공된 일 양태에서, 형태 CSII의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 4.1°±0.2°, 10.2°±0.2° 및 22.6°±0.2°의 2세타 값에서 특징적인 피크를 포함한다.
또한, 형태 CSII의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 11.3°±0.2°, 16.5°±0.2° 및 17.8°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개의 특징적인 피크를 포함한다. 바람직하게는, 형태 CSII의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 11.3°±0.2°, 16.5°±0.2° 및 17.8°±0.2°의 2세타 값에서 특징적인 피크를 포함한다.
또한, 형태 CSII의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 8.2°±0.2°, 10.8°±0.2° 및 24.7°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개의 특징적인 피크를 포함한다. 바람직하게는, 형태 CSII의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 8.2°±0.2°, 10.8°±0.2° 및 24.7°±0.2°의 2세타 값에서 특징적인 피크를 포함한다.
본원에 제공된 또 다른 양태에서, 형태 CSII의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 4.1°±0.2°, 10.2°±0.2°, 22.6°±0.2°, 11.3°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.8°±0.2°, 8.2°±0.2°, 10.8°±0.2°, 24.7°±0.2° 및 20.5°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개 또는 10개의 특징적인 피크를 포함한다.
임의의 제한이 시사되지 않는 한, 형태 CSII의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같다.
임의의 제한이 시사되지 않는 한, 형태 CSII의 TGA 곡선은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같으며, 이는 26℃로부터 100℃까지 가열될 때 약 0.1%의 중량 손실을 나타낸다.
임의의 제한이 시사되지 않는 한, 형태 CSII의 DSC 곡선은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같으며, 이는 대략 131℃(개시 온도)에서 흡열 피크를 나타낸다. 이러한 피크는 용융 흡열 피크이다.
임의의 제한이 시사되지 않는 한, 형태 CSII는 무수물이다.
본 개시내용의 목적에 따라, 형태 CSII를 제조하기 위한 프로세스도 제공된다. 프로세스는 하기를 포함한다:
화합물 I의 고체를 알코올 용매 내에 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계, 특정 온도에서 교반하고 분리하여 고체를 수득하는 단계, 고체를 특정 시간 동안 고온 진공 건조에 의해 건조시켜 형태 CSII를 형성하는 단계.
또한, 상기 알코올 용매는 바람직하게는 C1-C4의 알코올, 보다 바람직하게는 에탄올이고; 상기 온도는 바람직하게는 0 내지 50℃, 보다 바람직하게는 50℃이고; 상기 교반 시간은 바람직하게는 1일 초과이고; 상기 고온 진공 건조의 온도는 바람직하게는 50 내지 75℃이고; 상기 건조 시간은 3시간 초과이다.
본 개시내용의 목적에 따라, 본 개시내용은 화합물 I의 형태 CSIII(이하, 형태 CSIII로 지칭됨)를 제공한다.
본원에 제공된 일 양태에서, 형태 CSIII의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 4.2°±0.2°, 11.1°±0.2° 및 21.7°±0.2°의 2세타 값에서 특징적인 피크를 포함한다.
또한, 형태 CSIII의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 20.6°±0.2°, 21.0°±0.2° 및 22.2°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개의 특징적인 피크를 포함한다. 바람직하게는, 형태 CSIII의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 20.6°±0.2°, 21.0°±0.2° 및 22.2°±0.2°의 2세타 값에서 특징적인 피크를 포함한다.
또한, 형태 CSIII의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 10.4°±0.2°, 17.7°±0.2° 및 23.1°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개의 특징적인 피크를 포함한다. 바람직하게는, 형태 CSIII의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 10.4°±0.2°, 17.7°±0.2° 및 23.1°±0.2°의 2세타 값에서 특징적인 피크를 포함한다.
본원에 제공된 또 다른 양태에서, 형태 CSIII의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 4.2°±0.2°, 11.1°±0.2°, 21.7°±0.2°, 20.6°±0.2°, 21.0°±0.2°, 22.2°±0.2°, 10.4°±0.2°, 17.7°±0.2°, 23.1°±0.2°, 8.4°±0.2°, 13.3°±0.2°, 16.3°±0.2°, 24.2°±0.2° 및 25.4°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개 또는 10개 또는 11개 또는 12개 또는 13개 또는 14개의 특징적인 피크를 포함한다.
임의의 제한이 시사되지 않는 한, 형태 CSIII의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같다.
임의의 제한이 시사되지 않는 한, 형태 CSIII의 TGA 곡선은 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같으며, 이는 26℃로부터 100℃까지 가열될 때 약 0.6%의 중량 손실을 나타낸다.
임의의 제한이 시사되지 않는 한, 형태 CSIII의 DSC 곡선은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같으며, 이는 대략 133℃(개시 온도)에서 흡열 피크를 나타낸다. 이러한 피크는 용융 흡열 피크이다.
임의의 제한이 시사되지 않는 한, 형태 CSIII는 무수물이다.
본 개시내용의 목적에 따라, 형태 CSIII를 제조하기 위한 프로세스도 제공된다. 프로세스는 하기를 포함한다:
화합물 I의 고체를 아세톤 내에 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계, 교반하여 형태 CSIII를 수득하는 단계.
또한, 상기 교반의 온도는 바람직하게는 0 내지 50℃, 보다 바람직하게는 5℃이다.
본 개시내용의 목적에 따라, 본 개시내용은 화합물 I의 형태 CSIV(이하, 형태 CSIV로 지칭됨)를 제공한다.
본원에 제공된 일 양태에서, 형태 CSIV의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 8.5°±0.2°, 18.6°±0.2° 및 22.0°±0.2°의 2세타 값에서 특징적인 피크를 포함한다.
또한, 형태 CSIV의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 12.9°±0.2°, 19.1°±0.2° 및 23.3°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개의 특징적인 피크를 포함한다. 바람직하게는, 형태 CSIV의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 12.9°±0.2°, 19.1°±0.2° 및 23.3°±0.2°의 2세타 값에서 특징적인 피크를 포함한다.
또한, 형태 CSIV의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 13.2°±0.2°, 13.8°±0.2° 및 21.1°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개의 특징적인 피크를 포함한다. 바람직하게는, 형태 CSIV의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 13.2°±0.2°, 13.8°±0.2° 및 21.1°±0.2°의 2세타 값에서 특징적인 피크를 포함한다.
본원에 제공된 또 다른 양태에서, 형태 CSIV의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 8.5°±0.2°, 18.6°±0.2°, 22.0°±0.2°, 12.9°±0.2°, 19.1°±0.2°, 23.3°±0.2°, 13.2°±0.2°, 13.8°±0.2°, 21.1°±0.2°, 7.7°±0.2°, 17.2°±0.2° 및 26.7°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개 또는 10개 또는 11개 또는 12개의 특징적인 피크를 포함한다.
임의의 제한이 시사되지 않는 한, 형태 CSIV의 X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같다.
임의의 제한이 시사되지 않는 한, 형태 CSIV의 DSC 곡선은 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같으며, 이는 대략 144℃(개시 온도)에서 흡열 피크를 나타낸다. 이러한 피크는 용융 흡열 피크이다.
임의의 제한이 시사되지 않는 한, 형태 CSIV의 TGA 곡선은 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같으며, 이는 29℃로부터 120℃까지 가열될 때 약 0.2%의 중량 손실을 나타낸다.
임의의 제한이 시사되지 않는 한, 형태 CSIV는 무수물이다.
본 개시내용의 목적에 따라, 형태 CSIV를 제조하기 위한 프로세스도 제공된다. 프로세스는 하기를 포함한다:
화합물 I의 고체를 에테르 용매 또는 방향족 탄화수소 용매 내에 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계, -20℃ 내지 5℃에서 교반하여 본 발명의 형태 CSIV를 수득하는 단계.
또한, 상기 에테르 용매는 바람직하게는 C5의 에테르, 보다 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르이고; 상기 방향족 탄화수소 용매는 바람직하게는 C9의 방향족 탄화수소 용매, 보다 바람직하게는 이소프로필 벤젠이고; 상기 교반 온도는 바람직하게는 -20℃이다.
본 개시내용의 목적에 따라, 본 개시내용은 화합물 I의 다른 결정질 형태 또는 염을 제조하기 위한, 형태 CSII, 형태 CSIII, 형태 CSIV, 또는 임의의 2개의 결정질 형태의 임의의 혼합물, 또는 3개의 결정질 형태의 임의의 혼합물의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 목적에 따라, 약학적 조성물이 제공되며, 상기 약학적 조성물은 치료적 유효량의 형태 CSII, 형태 CSIII, 형태 CSIV, 또는 3개의 결정질 형태의 임의의 혼합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
또한, BTK 저해제 약물의 제조를 위한, 형태 CSII, 형태 CSIII, 형태 CSIV, 또는 임의의 2개의 결정질 형태의 임의의 혼합물, 또는 3개의 결정질 형태의 임의의 혼합물의 용도가 본 개시내용에 의해 제공된다.
또한, 다발성 경화증 치료용 약물의 제조를 위한, 형태 CSII, 형태 CSIII, 형태 CSIV, 또는 임의의 2개의 결정질 형태의 임의의 혼합물, 또는 3개의 결정질 형태의 임의의 혼합물의 용도가 본 개시내용에 의해 제공된다.
기술적 효과
본 개시내용의 형태 CSII 약물 물질은 다음의 예기치 못한 이점을 갖는다:
(1) 본 개시내용의 형태 CSII 약물 물질은 종래 기술보다 더 양호한 안정성을 갖는다.
종래 기술의 고체의 화학적 순도는, 광을 비추면서 25℃/60%RH, 40℃/75%RH, 60℃/75%RH, 및 80℃의 조건 하에서 저장할 때 유의하게 감소한다. 특히, 40℃/75%RH에서 6개월 동안 저장한 후, 순도는 3.46% 감소하고, 적격 임계치를 초과하는 불순물의 수는 4개로 증가한다. 60℃/75%RH에서 단지 1개월 동안만 저장한 후, 순도는 6.3%를 초과하여 감소하고, 적격 임계치를 초과하는 불순물의 수는 4개로 증가한다. 종래 기술의 고체의 화학적 안정성은 의약 표준보다 훨씬 낮다.
본 개시내용의 형태 CSII 약물 물질의 결정질 상태는 25℃/60%RH의 조건 하에서 저장될 때 적어도 6개월 동안 변하지 않는다. 화학적 순도는 99.8% 초과이고, 결정질 형태는 저장 동안 실질적으로 변하지 않은 채로 유지된다. 이러한 결과는 본 개시내용의 형태 CSII 약물 물질이 약물 저장에 적합한 장기간 조건 하에서 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다.
한편, 형태 CSII 약물 물질의 결정질 상태는 40℃/75%RH의 조건 하에서 저장될 때 적어도 6개월 동안 변하지 않는다. 형태 CSII 약물 물질의 결정질 상태는 60℃/75%RH의 조건 하에서 저장될 때 적어도 1개월 동안 변하지 않는다. 화학적 순도는 99.8% 초과이고, 저장 동안 실질적으로 변하지 않은 채로 유지된다. 형태 CSII 약물 물질의 화학적 순도는 80℃의 조건 하에서 저장될 때 적어도 2일 동안 실질적으로 변하지 않은 채로 유지된다.
광원의 총 조도가 1.2×106 lux-hr 이상이고, 근자외선 램프의 에너지가 200 W-hr/m2 에너지 이상인 조건 하에, 순도에는 적어도 1주일 동안 변화가 없다. 이러한 결과는 형태 CSII 약물 물질이 가속 고온 및 조명 조건 하에서 더 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다.
상이한 계절, 지역 기후 및 환경 등에 의해 야기되는 고온 및 고습도 조건은 약물 물질 및 약물 제품의 저장, 수송, 및 제조 프로세스에 영향을 미칠 것이다. 약물 물질의 저장, 수송, 및 제조 프로세스 동안에는, 광 조건의 영향이 필연적으로 존재하며, 따라서 가속 고온 및 조명 조건 하에서의 양호한 안정성은 약물 개발에 대단히 중요하다. 형태 CSII 약물 물질은 가속 고온 및 조명 조건 하에서 양호한 안정성을 가지며, 이는 약물 저장 동안에 결정 변형 또는 순도 감소로 인한 약물 품질에 대한 영향을 방지하는 데 유익하다.
또한, 형태 CSII 약물 물질의 불순물 함량은 안정성 조사 프로세스 전반에 걸쳐 적격 임계치를 초과하지 않았으며, 이는 약학적 개발의 요건을 충족시킬 수 있다.
약물 물질의 양호한 물리적 및 화학적 안정성은 생산 및 저장 동안 결정 변형이 발생하지 않고 실질적으로 불순물이 생성되지 않는 것을 보장한다. 형태 CSII는 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 갖고, 이는 약물 물질 및 약물 제품의 일정하고 제어 가능한 품질을 보장하여 결정 변형 또는 불순물 생성에 의해 야기되는 품질 변화, 생체이용률 변화, 독성 및 부작용을 최소화한다.
또한, 형태 CSII의 결정질 형태는 부형제와 혼합되어 약물 제품을 형성한 후에 변하지 않았으며, 이는 형태 CSII 약물 제품이 제조 프로세스 동안 안정하여 약물 생산에 유리함을 나타낸다.
또한, 형태 CSII는 기계적 힘 하에서 양호한 물리적 안정성을 갖는다. 형태 CSII는 약물 물질의 분쇄 후에 변하지 않은 채 유지된다. 약물 물질은 제조 프로세스 동안 분쇄 또는 미분하는 것이 필요한 경우가 많으며, 양호한 물리적 안정성은 제조 프로세스 동안 약물 물질의 감소된 결정도 및 결정 변형의 위험을 감소시킬 수 있다.
(2) 종래 기술과 비교하여, 본 개시내용의 형태 CSII는 더 낮은 흡습성을 갖는다. 시험 결과는 형태 CSII의 중량 증가가 종래 기술의 단지 1/6임을 나타낸다. 80%RH에서의 형태 CSII의 중량 증가는 0.60%이며, 이는 형태 CSII가 약간 흡습성임을 나타낸다. 80%RH에서의 종래 기술의 고체의 중량 증가는 3.69%이며, 이는 종래 기술이 흡습성임을 나타낸다.
일 양태에서, 높은 흡습성은 화학적 분해 및 다형체 변형을 야기하는 경향이 있으며, 이는 약물 물질의 물리적 및 화학적 안정성에 직접적으로 영향을 미친다. 또한, 높은 흡습성은 약물 물질의 유동성을 감소시킬 것이며, 그에 의해 약물 물질의 가공에 영향을 미친다.
또 다른 양태에서, 높은 흡습성을 갖는 약물 물질은 생산 및 저장 동안 저습도 환경을 필요로 하며, 이로 인해 생산에 대해 엄격한 요건이 적용되고 더 높은 비용이 부과된다. 보다 중요하게는, 높은 흡습성은 약물 제품에서 활성 약학적 성분의 함량 변동을 야기할 가능성이 있으며, 따라서 약물 제품 품질에 영향을 미친다.
더 낮은 흡습성을 갖는 본 개시내용에 의해 제공되는 형태 CSII는 생산 및 저장 조건이 까다롭지 않고, 이는 생산, 저장 및 품질 관리의 비용을 감소시키고, 강력한 경제적 가치를 갖는다.
본 개시내용의 형태 CSIII 약물 물질은 다음의 예기치 못한 이점을 갖는다:
(1) 본 개시내용의 형태 CSIII 약물 물질은 종래 기술보다 더 양호한 안정성을 갖는다.
종래 기술의 고체의 화학적 순도는, 광을 비추면서 25℃/60%RH, 40℃/75%RH, 60℃/75%RH, 및 80℃의 조건 하에서 저장할 때 유의하게 감소한다. 특히, 40℃/75%RH에서 6개월 동안 저장한 후, 순도는 3.46% 감소하고, 적격 임계치를 초과하는 불순물의 수는 4개로 증가한다. 60℃/75%RH에서 단지 1개월 동안만 저장한 후, 순도는 6.3%를 초과하여 감소하고, 적격 임계치를 초과하는 불순물의 수는 4개로 증가한다. 종래 기술의 고체의 화학적 안정성은 의약 표준보다 훨씬 낮다.
본 개시내용의 형태 CSIII 약물 물질의 결정질 상태는 25℃/60%RH의 조건 하에서 저장될 때 적어도 6개월 동안 변하지 않는다. 화학적 순도는 99.9% 초과이고, 결정질 형태는 저장 동안 실질적으로 변하지 않은 채로 유지된다. 이러한 결과는 본 개시내용의 형태 CSIII 약물 물질이 약물 저장에 적합한 장기간 조건 하에서 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다.
한편, 형태 CSIII 약물 물질의 결정질 상태는 40℃/75%RH의 조건 하에서 저장될 때 적어도 6개월 동안 변하지 않는다. 형태 CSIII 약물 물질의 결정질 상태는 60℃/75%RH의 조건 하에서 저장될 때 적어도 1개월 동안 변하지 않는다. 화학적 순도는 99.8% 초과이고, 저장 동안 실질적으로 변하지 않은 채로 유지된다. 형태 CSIII 약물 물질의 화학적 순도는 80℃의 조건 하에서 저장될 때 적어도 2일 동안 실질적으로 변하지 않은 채로 유지된다.
광원의 총 조도가 1.2×106 lux-hr 이상이고, 근자외선 램프의 에너지가 200 W-hr/m2 에너지 이상인 조건 하에, 순도에는 적어도 1주일 동안 변화가 없다. 이러한 결과는 형태 CSIII 약물 물질이 가속 고온 및 조명 조건 하에서 더 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다. 상이한 계절, 지역 기후 및 환경 등에 의해 야기되는 고온 및 고습도 조건은 약물 물질 및 약물 제품의 저장, 수송, 및 제조 프로세스에 영향을 미칠 것이다. 약물 물질의 저장, 수송, 및 제조 프로세스 동안에는, 광 조건의 영향이 필연적으로 존재하며, 따라서 가속 고온 및 조명 조건 하에서의 양호한 안정성은 약물 개발에 대단히 중요하다. 형태 CSIII 약물 물질은 가속 고온 및 조명 조건 하에서 양호한 안정성을 가지며, 이는 약물 저장 동안에 결정 변형 또는 순도 감소로 인한 약물 품질에 대한 영향을 방지하는 데 유익하다.
또한, 형태 CSIII 약물 물질의 불순물 함량은 안정성 조사 프로세스 전반에 걸쳐 적격 임계치를 초과하지 않았으며, 이는 약학적 개발의 요건을 충족시킬 수 있다.
약물 물질의 양호한 물리적 및 화학적 안정성은 생산 및 저장 동안 결정 변형이 발생하지 않고 실질적으로 불순물이 생성되지 않는 것을 보장한다. 형태 CSIII는 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 갖고, 이는 약물 물질 및 약물 제품의 일정하고 제어 가능한 품질을 보장하여 결정 변형 또는 불순물 생성에 의해 야기되는 품질 변화, 생체이용률 변화, 독성 및 부작용을 최소화한다.
또한, 형태 CSIII의 결정질 형태는 부형제와 혼합되어 약물 제품을 형성한 후에 변하지 않았으며, 이는 형태 CSIII 약물 제품이 제조 프로세스 동안 안정하여 약물 생산에 유리함을 나타낸다.
또한, 형태 CSIII는 기계적 힘 하에서 양호한 물리적 안정성을 갖는다. 형태 CSIII는 약물 물질의 분쇄 후에 변하지 않은 채 유지된다. 약물 물질은 제조 프로세스 동안 분쇄 또는 미분하는 것이 필요한 경우가 많으며, 양호한 물리적 안정성은 제조 프로세스 동안 약물 물질의 감소된 결정도 및 결정 변형의 위험을 감소시킬 수 있다.
(2) 종래 기술과 비교하여, 본 개시내용의 형태 CSIII는 더 낮은 흡습성을 갖는다. 시험 결과는 형태 CSIII의 중량 증가가 종래 기술의 단지 1/6임을 나타낸다. 80%RH에서의 형태 CSIII의 중량 증가는 0.66%이며, 이는 형태 CSIII가 약간 흡습성임을 나타낸다. 80%RH에서의 종래 기술의 고체의 중량 증가는 3.69%이며, 이는 종래 기술이 흡습성임을 나타낸다.
일 양태에서, 높은 흡습성은 화학적 분해 및 다형체 변형을 야기하는 경향이 있으며, 이는 약물 물질의 물리적 및 화학적 안정성에 직접적으로 영향을 미친다. 또한, 높은 흡습성은 약물 물질의 유동성을 감소시킬 것이며, 그에 의해 약물 물질의 가공에 영향을 미친다.
또 다른 양태에서, 높은 흡습성을 갖는 약물 물질은 생산 및 저장 동안 저습도 환경을 필요로 하며, 이로 인해 생산에 대해 엄격한 요건이 적용되고 더 높은 비용이 부과된다. 보다 중요하게는, 높은 흡습성은 약물 제품에서 활성 약학적 성분의 함량 변동을 야기할 가능성이 있으며, 따라서 약물 제품 품질에 영향을 미친다.
더 낮은 흡습성을 갖는 본 개시내용에 의해 제공되는 형태 CSIII는 생산 및 저장 조건이 까다롭지 않고, 이는 생산, 저장 및 품질 관리의 비용을 감소시키고, 강력한 경제적 가치를 갖는다.
본 개시내용의 형태 CSIV 약물 물질은 다음의 예기치 못한 이점을 갖는다:
(1) 본 개시내용의 형태 CSIV 약물 물질은 종래 기술보다 더 양호한 안정성을 갖는다.
종래 기술의 고체의 화학적 순도는 40℃/75%RH의 조건 하에서 2개월 동안 저장될 때 유의하게 감소되고, 순도는 2.18% 감소한다.
본 개시내용의 형태 CSIV 약물 물질의 결정질 상태는 25℃/60%RH의 조건 하에서 저장될 때 적어도 2개월 동안 변하지 않는다. 화학적 순도는 99.7% 초과이고, 결정질 형태는 저장 동안 실질적으로 변하지 않은 채로 유지된다. 이러한 결과는 본 개시내용의 형태 CSIV 약물 물질이 약물 저장에 적합한 장기간 조건 하에서 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다.
한편, 형태 CSIV 약물 물질의 결정질 상태는 40℃/75%RH의 조건 하에서 저장될 때 적어도 2개월 동안 변하지 않는다. 이러한 결과는 형태 CSIV 약물 물질이 가속 조건 하에서 더 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다. 상이한 계절, 지역 기후 및 환경 등에 의해 야기되는 고온 및 고습도 조건은 약물 물질 및 약물 제품의 저장, 수송, 및 제조 프로세스에 영향을 미칠 것이다. 따라서, 가속 조건 하에서의 양호한 안정성은 약물 개발에 대단히 중요하다. 형태 CSIV 약물 물질은 가속 조건 하에서 양호한 안정성을 가지며, 이는 약물 저장 동안에 결정 변형 또는 순도 감소로 인한 약물 품질에 대한 영향을 방지하는 데 유익하다.
약물 물질의 양호한 물리적 및 화학적 안정성은 생산 및 저장 동안 결정 변형이 발생하지 않고 실질적으로 불순물이 생성되지 않는 것을 보장한다. 형태 CSIV는 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 갖고, 이는 약물 물질 및 약물 제품의 일정하고 제어 가능한 품질을 보장하여 결정 변형 또는 불순물 생성에 의해 야기되는 품질 변화, 생체이용률 변화, 독성 및 부작용을 최소화한다.
또한, 형태 CSIV의 결정질 형태는 부형제와 혼합되어 약물 제품을 형성한 후에 변하지 않았으며, 이는 형태 CSIV 약물 제품이 제조 프로세스 동안 안정하여 약물 생산에 유리함을 나타낸다.
또한, 형태 CSIV는 기계적 힘 하에서 양호한 물리적 안정성을 갖는다. 형태 CSIV는 약물 물질의 분쇄 후에 변하지 않은 채 유지된다. 약물 물질은 제조 프로세스 동안 분쇄 또는 미분하는 것이 필요한 경우가 많으며, 양호한 물리적 안정성은 제조 프로세스 동안 약물 물질의 감소된 결정도 및 결정 변형의 위험을 감소시킬 수 있다.
(2) 종래 기술과 비교하여, 본 개시내용의 형태 CSIV는 더 낮은 흡습성을 갖는다. 시험 결과는 형태 CSIV의 중량 증가가 종래 기술의 단지 1/15임을 나타낸다. 80%RH에서의 형태 CSIV의 중량 증가는 0.24%이며, 이는 형태 CSIV가 약간 흡습성임을 나타낸다. 80%RH에서의 종래 기술의 고체의 중량 증가는 3.69%이며, 이는 종래 기술이 흡습성임을 나타낸다.
일 양태에서, 높은 흡습성은 화학적 분해 및 다형체 변형을 야기하는 경향이 있으며, 이는 약물 물질의 물리적 및 화학적 안정성에 직접적으로 영향을 미친다. 또한, 높은 흡습성은 약물 물질의 유동성을 감소시킬 것이며, 그에 의해 약물 물질의 가공에 영향을 미친다.
또 다른 양태에서, 높은 흡습성을 갖는 약물 물질은 생산 및 저장 동안 저습도 환경을 필요로 하며, 이로 인해 생산에 대해 엄격한 요건이 적용되고 더 높은 비용이 부과된다. 보다 중요하게는, 높은 흡습성은 약물 제품에서 활성 약학적 성분의 함량 변동을 야기할 가능성이 있으며, 따라서 약물 제품 품질에 영향을 미친다.
더 낮은 흡습성을 갖는 본 개시내용에 의해 제공되는 형태 CSIV는 생산 및 저장 조건이 까다롭지 않고, 이는 생산, 저장 및 품질 관리의 비용을 감소시키고, 강력한 경제적 가치를 갖는다.
도 1은 형태 CSII의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 형태 CSII의 TGA 곡선을 도시한다.
도 3은 형태 CSII의 DSC 곡선을 도시한다.
도 4는 저장 전 및 후의 형태 CSII의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다(위에서 아래로: 초기, 25℃/60%RH(개봉 포장)에서 6개월 동안 저장됨, 40℃/75%RH(개봉 포장)에서 6개월 동안 저장됨, 60℃/75%RH(개봉 포장)에서 1개월 동안 저장됨).
도 5는 DVS 시험 전 및 후의 형태 CSII의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다(위에서 아래로: 초기, 최종).
도 6은 형태 CSIII의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 7은 형태 CSIII의 TGA 곡선을 도시한다.
도 8은 형태 CSIII의 DSC 곡선을 도시한다.
도 9는 저장 전 및 후의 형태 CSIII의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다(위에서 아래로: 초기, 25℃/60%RH(개봉 포장)에서 6개월 동안 저장됨, 40℃/75%RH(개봉 포장)에서 6개월 동안 저장됨, 60℃/75%RH(개봉 포장)에서 1개월 동안 저장됨).
도 10은 DVS 시험 전 및 후의 형태 CSIII의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다(위에서 아래로: 초기, 최종).
도 11은 형태 CSIV의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 12는 형태 CSIV의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 13은 형태 CSIV의 TGA 곡선을 도시한다.
도 14는 형태 CSIV의 DSC 곡선을 도시한다.
도 15는 저장 전 및 후의 형태 CSIV의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다(위에서 아래로: 초기, 25℃/60%RH(개봉 포장)에서 6개월 동안 저장됨, 40℃/75%RH(개봉 포장)에서 6개월 동안 저장됨).
도 16은 DVS 시험 전 및 후의 형태 CSIV의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다(위에서 아래로: 초기, 최종).
도 2는 형태 CSII의 TGA 곡선을 도시한다.
도 3은 형태 CSII의 DSC 곡선을 도시한다.
도 4는 저장 전 및 후의 형태 CSII의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다(위에서 아래로: 초기, 25℃/60%RH(개봉 포장)에서 6개월 동안 저장됨, 40℃/75%RH(개봉 포장)에서 6개월 동안 저장됨, 60℃/75%RH(개봉 포장)에서 1개월 동안 저장됨).
도 5는 DVS 시험 전 및 후의 형태 CSII의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다(위에서 아래로: 초기, 최종).
도 6은 형태 CSIII의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 7은 형태 CSIII의 TGA 곡선을 도시한다.
도 8은 형태 CSIII의 DSC 곡선을 도시한다.
도 9는 저장 전 및 후의 형태 CSIII의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다(위에서 아래로: 초기, 25℃/60%RH(개봉 포장)에서 6개월 동안 저장됨, 40℃/75%RH(개봉 포장)에서 6개월 동안 저장됨, 60℃/75%RH(개봉 포장)에서 1개월 동안 저장됨).
도 10은 DVS 시험 전 및 후의 형태 CSIII의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다(위에서 아래로: 초기, 최종).
도 11은 형태 CSIV의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 12는 형태 CSIV의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 13은 형태 CSIV의 TGA 곡선을 도시한다.
도 14는 형태 CSIV의 DSC 곡선을 도시한다.
도 15는 저장 전 및 후의 형태 CSIV의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다(위에서 아래로: 초기, 25℃/60%RH(개봉 포장)에서 6개월 동안 저장됨, 40℃/75%RH(개봉 포장)에서 6개월 동안 저장됨).
도 16은 DVS 시험 전 및 후의 형태 CSIV의 XRPD 패턴 오버레이를 도시한다(위에서 아래로: 초기, 최종).
본 개시내용은 본 개시내용의 결정질 형태의 제조 및 용도를 상세하게 설명하는 다음의 실시예에 의해 추가로 예시된다. 본 개시내용의 범주를 벗어나지 않으면서 재료 및 방법의 변화가 달성될 수 있음이 당업자에게 명백하다.
본 개시내용에 사용되는 약어는 다음과 같이 설명된다:
XRPD: X선 분말 회절
DSC: 시차 주사 열량측정법
TGA: 열 중량 분석
DVS: 동적 증기 흡착
1H NMR: 양성자 핵 자기 공명
RH: 상대 습도
UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피
LC: 액체 크로마토그래피
TEA: 트리에틸아민
데이터 수집에 사용되는 기기 및 방법:
본 개시내용에서 X선 분말 회절 패턴은 Bruker X선 분말 회절계에 의해 획득하였다. 본 개시내용의 X선 분말 회절 방법의 파라미터는 다음과 같다:
X선: Cu, Kα
Kα1 (Å): 1.54060; Kα2 (Å): 1.54439
Kα2/Kα1 강도 비: 0.50
본 개시내용에서 TGA 데이터는 TA Q500에 의해 획득하였다. 본 개시내용의 TGA 방법의 파라미터는 다음과 같다:
가열 속도: 10℃/분
퍼지 가스: 질소
본 개시내용에서 DSC 데이터는 TA Q2000에 의해 획득하였다. 본 개시내용의 DSC 방법의 파라미터는 다음과 같다:
가열 속도: 10℃/분
퍼지 가스: 질소
DVS는 SMS(Surface Measurement Systems Ltd.) 고유의 DVS 기기를 통해 측정하였다. DVS 방법을 위한 파라미터는 다음과 같다:
온도: 25℃
가스 및 유량: 질소, 200 mL/분
RH 범위: 0%RH 내지 95%RH
1H NMR을 Bruker Avance II DMX 400M HZ NMR 분광기로부터 수집하였다. 1 내지 5 mg의 샘플을 칭량하고, 0.5 mL의 중수소화 디메틸 설폭사이드 중에 용해시켜, 2 내지 10 mg/mL의 농도를 갖는 용액을 수득하였다.
본 개시내용에서 관련 물질을 UPLC에 의해 검출하였으며, 파라미터는 하기에 나타나 있다.
[표 1]
본 개시내용에서, 상기 "교반"은 자기 교반 또는 기계 교반과 같은 분야에서 통상적인 방법을 사용하여 달성되며, 교반 속도는 50 내지 1800 r/분이다. 바람직하게는, 자기 교반 속도는 300 내지 900 r/분이고, 기계 교반 속도는 100 내지 300 r/분이다.
상기 "분리"는 원심분리 또는 여과와 같은 분야에서 통상적인 방법을 사용하여 달성된다. "원심분리" 작동은 다음과 같다: 분리될 샘플을 원심분리 튜브에 넣고, 이어서 고체가 모두 튜브의 바닥에 가라앉을 때까지 10000 r/분의 속도로 원심분리한다.
상기 "건조"는 진공 건조, 블라스트 건조 또는 자유-공기 건조와 같은 분야에서 통상적인 방법을 사용하여 달성된다. 건조 온도는 실온 이상일 수 있다. 바람직하게는, 건조 온도는 실온 내지 약 60℃ 또는 실온 내지 50℃ 또는 실온 내지 40℃이다. 건조 시간은 2 내지 48시간 또는 하룻밤 동안일 수 있다. 건조는 흄 후드, 강제 공기 대류 오븐, 또는 진공 오븐에서 달성된다.
상기 "실온"은 특정 온도가 아니라, 10 내지 30℃의 온도 범위이다.
상기 "개봉 포장된"은 샘플을 유리 바이알에 넣고, 바이알을 알루미늄 포일로 덮고, 포일 상에 5 내지 10개의 구멍을 뚫는 것이다.
상기 "특징적인 피크"는 결정을 구별하는 데 사용되는 대표적인 회절 피크를 지칭하며, 이는 일반적으로 CuKα 방사선을 사용하여 ±0.2°의 편차를 가질 수 있다.
본 개시내용에서, "결정" 또는 "결정질 형태"는 본원에 나타낸 X선 회절 패턴에 의해 식별되는 결정 또는 결정질 형태를 지칭한다. 당업자는 실험 오차가 기기 조건, 샘플 제조 및 샘플 순도에 좌우됨을 이해할 수 있다. X선 회절 패턴에서의 회절 피크의 상대 강도는 또한 실험 조건에 따라 달라질 수 있으며; 따라서, 회절 피크 강도의 정도는 유일한 또는 결정적인 인자로 간주될 수 없다. 실제로, X선 분말 회절 패턴에서의 회절 피크의 상대 강도는 결정의 바람직한 배향과 관련되며, 본원에 나타낸 회절 피크 강도는 예시적이고, 동일한 회절 피크 강도가 요구되지 않는다. 따라서, 본 개시내용의 결정질 형태가, 본원에 나타낸 실시예의 정확히 동일한 X선 회절 패턴을 가질 필요는 없음이 당업자에 의해 이해될 것이다. X선 회절 패턴이 동일한 또는 유사한 특징적인 피크를 갖는 임의의 결정질 형태는 본 개시내용의 범주 내에 있어야 한다. 당업자는 본 개시내용에 나타낸 패턴을 알려져 있지 않은 결정질 형태의 패턴과 비교하여, 이러한 2개의 패턴 그룹이 동일한 또는 상이한 결정질 형태를 반영하는지를 식별할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 형태 CSII, 형태 CSIII 및 형태 CSIV는 순수하며, 임의의 다른 결정질 형태가 실질적으로 없다. 본 개시내용에서, 용어 "실질적으로 ~가 없는"은 신규한 결정질 형태를 설명하는 데 사용될 때 신규한 결정질 형태 내의 다른 결정질 형태의 함량이 20%(w/w) 미만, 구체적으로는 10%(w/w) 미만, 보다 구체적으로는 5%(w/w) 미만, 및 더욱 구체적으로는 1%(w/w) 미만임을 의미한다.
본 개시내용에서, 용어 "약"은 중량, 시간, 온도 등과 같은 측정 가능한 값을 지칭할 때 명시된 양의 ± 10%, ± 5%, ± 1%, ± 0.5%, 또는 심지어 ± 0.1%의 변동을 포괄함을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 다음의 실시예는 실온에서 수행하였다.
본 개시내용에 따라, 원료로서 사용되는 화합물 I 및/또는 이의 염은 고체(결정질 또는 비정질), 오일, 액체 형태, 또는 용액이다. 바람직하게는, 원료로서 사용되는 화합물 I는 고체이다.
다음의 실시예에서 사용되는 화합물 I 및/또는 이의 염의 원료는 종래 기술에서 알려진 방법, 예를 들어 WO 2016196840A1에 개시된 방법에 의해 제조하였다.
실시예 1: 형태 CSII의 제조
1000.0 mg의 화합물 I 고체를 20 mL 유리 바이알 내로 칭량한 다음, 10.0 mL의 에탄올을 첨가하였다. 50℃, 500 rpm에서 약 7일 동안 자기 교반한 후, 수득된 현탁액을 실온에서 10일 동안 정치시켰다. 이어서, 고체를 흡인 여과에 의해 단리하였다. 50℃에서 약 3시간 동안의 진공 건조, 60℃에서 약 17시간 동안의 진공 건조, 75℃에서 약 5시간 동안의 진공 건조 후에, 수득된 고체가 XPRD에 의해 결정될 시, 본 개시내용의 형태 CSII임을 확인하였으며, 이에 대한 XRPD 패턴은 도 1에 도시된 바와 같고, XRPD 데이터는 표 2에 열거되어 있다.
TGA 곡선은 도 2에 도시된 바와 같고, 26℃로부터 100℃까지 가열될 때 약 0.1% 중량 손실을 나타낸다.
DSC 곡선은 도 3에 도시된 바와 같다. 이는 대략 131℃(개시 온도)에서 하나의 흡열 피크를 나타내며, 이는 형태 CSII의 용융 흡열 피크이다.
[표 2]
실시예 2: 형태 CSII의 NMR 특징규명
CSII의 1H NMR 데이터는 다음과 같다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 4H), 7.22 (t, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 7.14 (t, 4H), 6.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.71 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 16.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.51 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 34.1, 12.7 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 12.1 Hz, 0.5H), 3.16 (t, J = 12.8 Hz, 0.5H), 2.83 - 2.61 (m, 0.5H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.03 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 1H). (화합물 I의 구조에 따라, 피페리딘 고리 상의 하나의 수소의 피크는 δ 3.33 내지 3.76 ppm에서 나타난다. 이러한 수소로부터 나온 0.5H는 물의 피크와 가깝기 때문에 물의 신호에 의해 가려진다.)
실시예 3: 형태 CSII의 물리적 및 화학적 안정성
본 개시내용의 형태 CSII 및 종래 기술의 비정질 형태를 칭량하고, 각각 개봉 포장으로 25℃/60%RH, 40℃/75%RH 및 60℃/75%RH 조건 하에서 저장하였다. 순도 및 고체 형태를 UPLC 및 XRPD에 의해 결정하였다. 결과는 표 3에 열거되어 있으며, 안정성 평가를 위한 저장 전 및 후의 형태 CSII의 오버레이된 XRPD 패턴은 도 4에 도시되어 있다.
[표 3]
주의: 적격 임계치는 의약품국제조화회의(INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE), 새로운 약물 물질 내의 불순물(IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES) Q3A(R2)을 지칭한다. 화합물 I의 용량은 일일 1회 60 mg이다.
결과는 형태 CSII가 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH 조건 하에서 적어도 6개월 동안 안정하였고, 고체 형태 및 순도가 기본적으로 변하지 않은 채로 유지되었음을 나타내며, 이는 형태 CSII가 장기간 조건 및 가속 조건 둘 모두 하에서 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다. 60℃/75%RH 조건 하에서 1개월 동안 저장한 후, 고체 형태 및 순도는 기본적으로 변하지 않은 채로 유지되었으며, 이는 형태 CSII가 스트레스 조건(stressed condition) 하에서도 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다. 형태 CSII의 불순물 함량은 안정성 조사 프로세스 전반에 걸쳐 적격 임계치를 초과하지 않았으며, 이는 약학적 개발의 요건을 충족시킨다. 25℃/60%RH, 40℃/75%RH 및 60℃/75%RH에서 저장한 후, 종래 기술의 비정질 형태의 순도는 유의하게 감소하였으며, 이는 약학적 개발의 요건보다 훨씬 낮다. 특히, 40℃/75%RH에서 6개월 동안 저장한 후, 순도는 3.46% 감소하고, 적격 임계치를 초과하는 불순물의 수는 4개로 증가하였다. 60℃/75%RH에서 단지 1개월 동안만 저장한 후, 순도는 6.3%를 초과하여 감소하고, 적격 임계치를 초과하는 불순물의 수는 4개로 증가하였다. 결과는 본 개시내용의 형태 CSII가 종래 기술의 비정질 형태와 비교할 때 뛰어난 화학적 안정성을 가짐을 나타낸다.
실시예 4: 고온에서의 형태 CSII의 안정성
본 개시내용의 형태 CSII 및 종래 기술의 비정질 형태의 특정 양을 칭량하고, 80℃에서 2일 동안 저장하고, 저장 전 및 후의 고체의 순도를 UPLC에 의해 결정하였으며, 결과는 표 4에 나타나 있다.
[표 4]
결과는 형태 CSII의 화학적 순도가 80℃에서 2일 동안 기본적으로 변하지 않은 채로 유지되었던 반면, 동일한 조건 하에서 비정질 형태의 유의한 분해가 관찰되었음을 나타낸다. 본 개시내용의 형태 CSII는 종래 기술의 비정질 형태와 비교하여 고온에서 우수한 안정성을 갖는다.
실시예 5: 형태 CSII의 광 안정성
본 개시내용의 형태 CSII 및 종래 기술의 비정질 형태의 특정 양을 칭량하고, 광원의 총 조도가 1.2 × 106 lux-hr 이상이고 근자외선 램프의 에너지가 200 W-hr/m2 이상인 조건 하에서 중국 약전의 방법에 따라 약 1주일 동안 저장하고, 고체의 순도를 저장 전 및 후에 UPLC에 의해 측정하였으며, 결과는 표 5에 나타나 있다.
[표 5]
결과는 형태 CSII의 화학적 순도가 상기 광 조건 하에서 기본적으로 변하지 않은 채로 유지되었던 반면, 동일한 조건 하에서 비정질 형태의 유의한 분해가 관찰되었음을 나타낸다. 본 개시내용의 형태 CSII는 종래 기술의 비정질 형태와 비교하여 우수한 광 안정성을 갖는다.
실시예 6: 형태 CSII의 흡습성
본 개시내용의 형태 CSII 및 종래 기술의 비정질 형태의 특정 양을 DVS 기기를 사용하는 흡습성 시험을 위해 샘플링하였다. 각각의 상대 습도에서의 중량 변화를 25℃에서 0%RH-95%RH-0%RH의 주기 동안 기록하였다.
결과는 표 6에 열거되어 있으며, DVS 시험 전 및 후의 형태 CSII의 오버레이된 XRPD 패턴은 도 5에 도시되어 있다.
[표 6]
결과는 형태 CSII가 80%RH에서 0.60%의 중량 증가를 가지면서 약간 흡습성이었던 반면, 종래 기술의 고체는 80%RH에서 3.69%의 중량 증가를 가지면서 흡습성이었음을 나타낸다. 형태 CSII의 흡습성은 종래 기술의 고체보다 우수하다. 또한, 형태 CSII의 결정질 상태는 DVS 시험 후에 변하지 않은 채로 유지되었으며, 이는 형태 CSII가 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다.
흡습성의 설명 및 정의(중국 약전 2020년 판의 일반 공지 9103 약물 흡습성 시험 지침, 실험 조건: 25±1℃, 80±2%RH):
조해성: 액체를 형성하기 위해 충분한 물이 흡수된다.
매우 흡습성: 질량의 증가가 15.0 퍼센트 이상이다.
흡습성: 질량의 증가가 15.0 퍼센트 미만이되, 2.0 퍼센트 이상이다.
약간 흡습성: 질량의 증가가 2.0 퍼센트 미만이되, 0.2 퍼센트 이상이다.
비흡습성 또는 거의 비흡습성: 질량의 증가가 0.2 퍼센트 미만이다.
(유럽 약전 제10판의 5.11에서의 흡습성에 대한 정의는 중국 약전과 유사하다.)
실시예 7: 형태 CSII의 분쇄 안정성
형태 CSII를 막자사발 내에서 5분 동안 수동으로 분쇄하였다. XRPD를 분쇄 전 및 후에 시험하였다. 결과는 결정질 상태 형태 CSII가 분쇄 후에 변하지 않은 채로 유지되었음을 나타내며, 이는 형태 CSII가 양호한 분쇄 안정성을 가짐을 나타낸다.
실시예 8: 형태 CSII를 포함하는 제형의 제조
표 7 및 표 8의 제형 및 프로세스에 따라, 적절한 양의 본 개시내용의 형태 CSII를 이용하여 정제를 제조하였다. XRPD를 제형화 전 및 후에 시험하였다. 결과는 결정질 상태 형태 CSII가 제형화 프로세스 후에 변하지 않은 채로 유지되었음을 나타낸다.
[표 7]
[표 8]
실시예 9: 형태 CSIII의 제조
491.9 mg의 화합물 I 고체를 20 mL 유리 바이알 내로 칭량한 다음, 5 mL의 아세톤을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 실온에서 약 15분 동안 교반하고, 이어서 3 mL의 아세톤을 첨가하였다. 5℃에서 약 4일 동안 교반한 후, 고체를 단리하였다. 50℃에서 약 20시간 동안의 진공 건조 후, 수득된 고체가 XRPD에 의해 결정될 시, 본 개시내용의 형태 CSIII임을 확인하였으며, 이에 대한 XRPD 패턴은 도 6에 도시된 바와 같고, XRPD 데이터는 표 9에 열거되어 있다.
TGA 곡선은 도 7에 도시된 바와 같고, 26℃로부터 100℃까지 가열될 때 약 0.5% 중량 손실을 나타낸다.
DSC 곡선은 도 8에 도시된 바와 같다. 이는 대략 133℃(개시 온도)에서 하나의 흡열 피크를 나타내며, 이는 형태 CSIII의 용융 흡열 피크이다.
[표 9]
실시예 10: 형태 CSIII의 NMR 특징규명
CSIII의 1H NMR 데이터는 다음과 같다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 4H), 7.21 (t, 1H), 7.14 (t, 4H), 6.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.72 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 13.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.51 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 33.1, 14.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 12.1 Hz, 0.5H), 3.16 (t, J = 12.6 Hz, 0.5H), 2.82 - 2.59 (m, 0.5H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 2.11 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.37 (m, 1H). (화합물 I의 구조에 따라, 피페리딘 고리 상의 하나의 수소의 피크는 δ 3.33 내지 3.76 ppm에서 나타난다. 이러한 수소로부터 나온 0.5H는 물의 피크와 가깝기 때문에 물의 신호에 의해 가려진다.)
실시예 11: 형태 CSIII의 물리적 및 화학적 안정성
본 개시내용의 형태 CSIII 및 종래 기술의 비정질 형태를 칭량하고, 각각 개봉 포장으로 25℃/60%RH, 40℃/75%RH 및 60℃/75%RH 조건 하에서 저장하였다. 순도 및 고체 형태를 UPLC 및 XRPD에 의해 결정하였다. 결과는 표 10에 열거되어 있으며, 안정성 평가를 위한 저장 전 및 후의 형태 CSIII의 오버레이된 XRPD 패턴은 도 9에 도시되어 있다.
[표 10]
주의: 적격 임계치는 의약품국제조화회의, 새로운 약물 물질 내의 불순물 Q3A(R2)을 지칭한다. 화합물 I의 용량은 일일 1회 60 mg이다.
결과는 형태 CSIII가 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH 조건 하에서 적어도 6개월 동안 안정하였고, 고체 형태 및 순도가 기본적으로 변하지 않은 채로 유지되었음을 나타내며, 이는 형태 CSIII가 장기간 조건 및 가속 조건 둘 모두 하에서 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다. 60℃/75%RH 조건 하에서 1개월 동안 저장한 후, 고체 형태 및 순도는 기본적으로 변하지 않은 채로 유지되었으며, 이는 형태 CSIII가 스트레스 조건 하에서도 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다. 형태 CSIII의 불순물 함량은 안정성 조사 프로세스 전반에 걸쳐 적격 임계치를 초과하지 않았으며, 이는 약학적 개발의 요건을 충족시킨다. 25℃/60%RH, 40℃/75%RH 및 60℃/75%RH에서 저장한 후, 종래 기술의 비정질 형태의 순도는 유의하게 감소하였으며, 이는 약학적 개발의 요건보다 훨씬 낮다. 특히, 40℃/75%RH에서 6개월 동안 저장한 후, 순도는 3.46% 감소하고, 적격 임계치를 초과하는 불순물의 수는 4개로 증가하였다. 60℃/75%RH에서 단지 1개월 동안만 저장한 후, 순도는 6.3%를 초과하여 감소하고, 적격 임계치를 초과하는 불순물의 수는 4개로 증가하였다. 결과는 본 개시내용의 형태 CSIII가 종래 기술의 비정질 형태와 비교할 때 뛰어난 화학적 안정성을 가짐을 나타낸다.
실시예 12: 고온에서의 형태 CSIII의 안정성
본 개시내용의 형태 CSIII 및 종래 기술의 비정질 형태의 특정 양을 칭량하고, 80℃에서 2일 동안 저장하고, 저장 전 및 후의 고체의 순도를 UPLC에 의해 결정하였으며, 결과는 표 11에 나타나 있다.
[표 11]
결과는 형태 CSIII의 화학적 순도가 80℃에서 2일 동안 기본적으로 변하지 않은 채로 유지되었던 반면, 동일한 조건 하에서 비정질 형태의 유의한 분해가 관찰되었음을 나타낸다. 본 개시내용의 형태 CSIII는 종래 기술의 비정질 형태와 비교하여 고온에서 우수한 안정성을 갖는다.
실시예 13: 형태 CSIII의 광 안정성
본 개시내용의 형태 CSIII 및 종래 기술의 비정질 형태의 특정 양을 칭량하고, 광원의 총 조도가 1.2 × 106 lux-hr 이상이고 근자외선 램프의 에너지가 200 W-hr/m2 이상인 조건 하에서 중국 약전의 방법에 따라 약 1주일 동안 저장하고, 고체의 순도를 저장 전 및 후에 UPLC에 의해 측정하였으며, 결과는 표 12에 나타나 있다.
[표 12]
결과는 형태 CSIII의 화학적 순도가 상기 광 조건 하에서 기본적으로 변하지 않은 채로 유지되었던 반면, 동일한 조건 하에서 비정질 형태의 유의한 분해가 관찰되었음을 나타낸다. 본 개시내용의 형태 CSIII는 종래 기술의 비정질 형태와 비교하여 우수한 광 안정성을 갖는다.
실시예 14: 형태 CSIII의 흡습성
본 개시내용의 형태 CSIII 및 종래 기술의 비정질 형태의 특정 양을 DVS 기기를 사용하는 흡습성 시험을 위해 샘플링하였다. 각각의 상대 습도에서의 중량 변화를 25℃에서 0%RH-95%RH-0%RH의 주기 동안 기록하였다.
결과는 표 13에 열거되어 있으며, DVS 시험 전 및 후의 형태 CSIII의 오버레이된 XRPD 패턴은 도 10에 도시되어 있다.
[표 13]
결과는 형태 CSIII가 80%RH에서 0.66%의 중량 증가를 가지면서 약간 흡습성이었던 반면, 종래 기술의 고체는 80%RH에서 3.69%의 중량 증가를 가지면서 흡습성이었음을 나타낸다. 형태 CSIII의 흡습성은 종래 기술보다 우수하다. 또한, 형태 CSIII의 결정질 상태는 DVS 시험 후에 변하지 않은 채로 유지되었으며, 이는 형태 CSIII가 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다.
실시예 15: 형태 CSIII 약물 제품의 분쇄 안정성
형태 CSIII를 막자사발 내에서 5분 동안 수동으로 분쇄하였다. XRPD를 분쇄 전 및 후에 시험하였다. 결과는 결정질 상태 형태 CSIII가 분쇄 후에 변하지 않은 채로 유지되었음을 나타내며, 이는 형태 CSIII가 양호한 분쇄 안정성을 가짐을 나타낸다.
실시예 16: 형태 CSIII 약물 제품을 포함하는 제형의 제조
표 7 및 표 8의 제형 및 프로세스에 따라, 적절한 양의 본 개시내용의 형태 CSIII를 이용하여 정제를 제조하였다. XRPD를 제형화 전 및 후에 시험하였다. 결과는 결정질 상태 형태 CSIII가 제형화 프로세스 후에 변하지 않은 채로 유지되었음을 나타낸다.
실시예 17: 형태 CSIV의 제조
11.0 mg의 화합물 I 고체를 유리 바이알 내로 칭량한 다음, 0.08 mL의 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 현탁액을 -20℃에서 약 23시간 동안 교반하고, 이어서 고체 중 일부를 단리하였다. 수득된 고체는 XRPD에 의해 결정된 바와 같이 본 개시내용의 형태 CSIV임을 확인하였다. 이어서, 추가적인 0.08 mL의 메틸 tert-부틸 에테르를 바이알 내에 첨가하였다. 실온에서 약 2일 동안 교반한 후, 고체를 단리하였다. 수득된 고체가 XRPD에 의해 결정될 시, 본 개시내용의 형태 CSIV임을 확인하였으며, 이에 대한 XRPD 패턴은 도 11에 도시된 바와 같고, XRPD 데이터는 표 14에 열거되어 있다.
[표 14]
실시예 18: 형태 CSIV의 제조
300.0 mg의 화합물 I 고체를 유리 바이알 내로 칭량한 다음, 4.5 mL의 이소프로필벤젠을 첨가하였다. -20℃에서 약 39시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 단리하였다. 50℃에서 22시간 동안의 진공 건조 후, 수득된 고체가 XRPD에 의해 결정될 시, 본 개시내용의 형태 CSIV임을 확인하였으며, 이에 대한 XRPD 패턴은 도 12에 도시된 바와 같고, XRPD 데이터는 표 15에 열거되어 있다.
DSC 곡선은 도 13에 도시된 바와 같다. 이는 대략 144℃(개시 온도)에서 하나의 흡열 피크를 나타내며, 이는 형태 CSIV의 용융 흡열 피크이다.
CSIV의 1H NMR 데이터는 다음과 같다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.74 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.52 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 33.2, 12.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 12.8 Hz, 0.5H), 3.16 (t, J = 12.6 Hz, 0.5H), 2.79 - 2.63 (m, 0.5H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.07 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.40 (m, 1H). (화합물 I의 구조에 따라, 피페리딘 고리 상의 하나의 수소의 피크는 δ 3.33 내지 3.76 ppm에서 나타난다. 이러한 수소로부터 나온 0.5H는 물의 피크와 가깝기 때문에 물의 신호에 의해 가려진다.)
[표 15]
실시예 19: 형태 CSIV의 TGA 시험
특정 양의 형태 CSIV를 TGA 시험을 위해 샘플링하였다. TGA의 결과는 도 14에 도시되며, 29℃로부터 120℃까지 가열될 때 약 0.2%의 중량 손실을 나타낸다.
실시예 20: 형태 CSIV의 물리적 및 화학적 안정성
본 개시내용의 형태 CSIV 및 종래 기술의 비정질 형태를 칭량하고, 각각 개봉 포장으로 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH 조건 하에서 저장하였다. 순도 및 고체 형태를 UPLC 및 XRPD에 의해 결정하였다. 결과는 표 16에 열거되어 있으며, 안정성 평가를 위한 저장 전 및 후의 형태 CSIV의 오버레이된 XRPD 패턴은 도 15에 도시되어 있다.
[표 16]
주의: 적격 임계치는 의약품국제조화회의, 새로운 약물 물질 내의 불순물 Q3A(R2)을 지칭한다. 화합물 I의 용량은 일일 1회 60 mg이다.
결과는 형태 CSIV가 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH 조건 하에서 적어도 2개월 동안 안정하였고, 고체 형태 및 순도가 기본적으로 변하지 않은 채로 유지되었음을 나타내며, 이는 형태 CSIV가 장기간 조건 및 가속 조건 둘 모두 하에서 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다. 40℃/75%RH에서 저장한 후, 종래 기술의 고체의 순도는 유의하게 감소하고, 순도는 2.18% 감소하였다. 결과는 본 개시내용의 형태 CSIV가 종래 기술의 비정질 형태와 비교할 때 뛰어난 화학적 안정성을 가짐을 나타낸다.
실시예 21: 고온에서의 형태 CSIV의 안정성
특정 양의 본 개시내용의 형태 CSIV 및 종래 기술의 비정질 형태를 80℃에서 2일 동안 저장하고, 저장 전 및 후의 고체의 순도를 UPLC에 의해 결정하였으며, 결과는 표 17에 나타나 있다.
[표 17]
결과는 형태 CSIV의 화학적 순도가 80℃에서 2일 동안 기본적으로 변하지 않은 채로 유지되었던 반면, 동일한 조건 하에서 비정질 형태의 유의한 분해가 관찰되었음을 나타낸다. 본 개시내용의 형태 CSIV는 종래 기술의 비정질 형태와 비교하여 고온에서 우수한 안정성을 갖는다.
실시예 22: 형태 CSIV의 광 안정성
본 개시내용의 형태 CSIV 및 종래 기술의 비정질 형태의 특정 양을 칭량하고, 광원의 총 조도가 1.2 × 106 lux-hr 이상이고 근자외선 램프의 에너지가 200 W-hr/m2 이상인 조건 하에서 중국 약전의 방법에 따라 약 1주일 동안 저장하고, 고체의 순도를 저장 전 및 후에 UPLC에 의해 측정하였으며, 결과는 표 18에 나타나 있다.
[표 18]
결과는 형태 CSIV의 화학적 순도가 상기 광 조건 하에서 기본적으로 변하지 않은 채로 유지되었던 반면, 동일한 조건 하에서 비정질 형태의 유의한 분해가 관찰되었음을 나타낸다. 본 개시내용의 형태 CSIV는 종래 기술의 비정질 형태와 비교하여 우수한 광 안정성을 갖는다.
실시예 23: 형태 CSIV의 흡습성
본 개시내용의 형태 CSIV 및 종래 기술의 비정질 형태의 특정 양을 DVS 기기를 사용하는 흡습성 시험을 위해 샘플링하였다. 각각의 상대 습도에서의 중량 변화를 25℃에서 0%RH-95%RH-0%RH의 주기 동안 기록하였다.
결과는 표 19에 열거되어 있으며, DVS 시험 전 및 후의 형태 CSIV의 오버레이된 XRPD 패턴은 도 16에 도시되어 있다.
[표 19]
결과는 형태 CSIV가 80%RH에서 0.24%의 중량 증가를 가지면서 약간 흡습성이었던 반면, 종래 기술의 비정질 형태는 80%RH에서 3.69%의 중량 증가를 가지면서 흡습성이었음을 나타낸다. 형태 CSIV의 흡습성은 종래 기술보다 우수하다. 또한, 형태 CSIV의 결정질 상태는 DVS 시험 후에 변하지 않은 채로 유지되었으며, 이는 형태 CSIV가 양호한 안정성을 가짐을 나타낸다.
실시예 24: 형태 CSIV의 분쇄 안정성
형태 CSIV를 막자사발 내에서 5분 동안 수동으로 분쇄하였다. XRPD를 분쇄 전 및 후에 시험하였다. 결과는 결정질 상태 형태 CSIV가 분쇄 후에 변하지 않은 채로 유지되었음을 나타내며, 이는 형태 CSIV가 양호한 분쇄 안정성을 가짐을 나타낸다.
실시예 25: 형태 CSIV를 포함하는 제형의 제조
표 7 및 표 8의 제형 및 프로세스에 따라, 적절한 양의 본 개시내용의 형태 CSIV를 이용하여 정제를 제조하였다. XRPD를 제형화 전 및 후에 시험하였다. 결과는 결정질 상태 형태 CSIV가 제형화 프로세스 후에 변하지 않은 채로 유지되었음을 나타낸다.
상기 기재된 실시예는 오직 본 개시내용의 기술적 개념 및 특징을 예시하기 위한 것이며, 당업자가 본 개시내용을 이해함으로써 이를 구현할 수 있도록 만들기 위한 것이며, 본 개시내용의 보호 범주를 제한하는 것으로 판단해서는 안 된다. 본 개시내용의 사상에 따른 임의의 동등한 변동 또는 수정은 본 개시내용의 보호 범주에 의해 포함되어야 한다.
Claims (24)
- X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 4.1°±0.2°, 10.2°±0.2° 및 22.6°±0.2°의 2세타 값에서 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 형태:
[화합물 I]
. - 제1항에 있어서, X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 11.3°±0.2°, 16.5°±0.2° 및 17.8°±0.2°의 2세타 값에서 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 형태.
- 제1항에 있어서, X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 8.2°±0.2°, 10.8°±0.2° 및 24.7°±0.2°의 2세타 값에서 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 형태.
- 제2항에 있어서, X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 8.2°±0.2°, 10.8°±0.2° 및 24.7°±0.2°의 2세타 값에서 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 형태.
- 제1항에 있어서, X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은, 화합물 I의 결정질 형태.
- 제1항에 따른 결정질 형태를 제조하기 위한 프로세스로서, 화합물 I의 고체를 알코올 용매 내에 첨가하여 현탁액을 형성하고, 교반하고 분리하여 고체를 수득하고, 고체를 고온 진공 건조시켜 결정질 형태를 수득하는 단계를 포함하는, 프로세스.
- 제6항에 있어서, 상기 알코올 용매는 C1-C4의 알코올이고, 교반 온도는 0 내지 50℃인, 프로세스.
- X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 4.2°±0.2°, 11.1°±0.2° 및 21.7°±0.2°의 2세타 값에서 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 형태.
- 제8항에 있어서, X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 20.6°±0.2°, 21.0°±0.2° 및 22.2°±0.2°의 2세타 값에서 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 형태.
- 제8항에 있어서, X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 10.4°±0.2°, 17.7°±0.2° 및 23.1°±0.2°의 2세타 값에서 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 형태.
- 제9항에 있어서, X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 10.4°±0.2°, 17.7°±0.2° 및 23.1°±0.2°의 2세타 값에서 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 형태.
- 제8항에 있어서, X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은, 화합물 I의 결정질 형태.
- 제8항에 따른 결정질 형태를 제조하기 위한 프로세스로서, 화합물 I의 고체를 아세톤 내에 첨가하여 현탁액을 형성한 후, 교반하여 결정질 형태를 수득하는 단계를 포함하는, 프로세스.
- 제13항에 있어서, 교반 온도가 0 내지 50℃인, 프로세스.
- X선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 8.5°±0.2°, 18.6°±0.2° 및 22.0°±0.2°의 2세타 값에서 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 형태.
- 제15항에 있어서, X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 12.9°±0.2°, 19.1°±0.2° 및 23.3°±0.2°의 2세타 값에서 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 형태.
- 제15항에 있어서, X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 13.2°±0.2°, 13.8°±0.2° 및 21.1°±0.2°의 2세타 값에서 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 형태.
- 제16항에 있어서, X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 13.2°±0.2°, 13.8°±0.2° 및 21.1°±0.2°의 2세타 값에서 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 형태.
- 제15항에 있어서, X선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은, 화합물 I의 결정질 형태.
- 제15항에 따른 결정질 형태를 제조하기 위한 프로세스로서, 화합물 I의 고체를 에테르 용매 또는 방향족 탄화수소 용매 내에 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계, -20℃ 내지 5℃에서 교반하여 결정질 형태를 수득하는 단계를 포함하는, 프로세스.
- 제20항에 있어서, 상기 에테르 용매는 C5의 에테르이고, 방향족 탄화수소 용매는 C9의 방향족 탄화수소 용매이고, 상기 교반의 온도는 -20℃인, 프로세스.
- 치료적 유효량의 제1항에 따른 결정질 형태, 또는 제8항에 따른 결정질 형태, 또는 제15항에 따른 결정질 형태, 또는 결정질 형태 중 임의의 2개의 임의의 혼합물, 또는 3개의 결정질 형태의 임의의 혼합물; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- BTK 저해제 약물의 제조를 위한, 제1항에 따른 결정질 형태, 또는 제8항에 따른 결정질 형태, 또는 제15항에 따른 결정질 형태, 또는 결정질 형태 중 임의의 2개의 임의의 혼합물, 또는 3개의 결정질 형태의 임의의 혼합물의 용도.
- 다발성 경화증 치료용 약물의 제조를 위한, 제1항에 따른 결정질 형태, 또는 제8항에 따른 결정질 형태, 또는 제15항에 따른 결정질 형태, 또는 결정질 형태 중 임의의 2개의 임의의 혼합물, 또는 3개의 결정질 형태의 임의의 혼합물의 용도.
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