CN101555227B - 一种高纯度草乌甲素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种高纯度草乌甲素的制备方法。制备方法包括下列步骤，将滇西草乌根粉碎，用酸性醇溶剂或者醇水溶剂渗漉、超声或者热回流提取。将提取液80～90℃减压浓缩至无醇，冷却至室温，使相对密度为1.00～1.30，静置10～20小时，过滤，用碱化剂调节pH6.0～8.0，用乙酸乙酯或三氯甲烷萃取。浓缩乙酸乙酯或三氯甲烷液，所得膏用柱层析用硅胶或中性氧化铝为填料，溶剂汽油-丙酮-二乙胺、石油醚-丙酮-二乙胺或者环己烷-丙酮-二乙胺中的任意一种为洗脱，薄层层析时时检查收集液中草乌甲素，合并含草乌甲素的收集液，浓缩溶剂，甲醇或乙醇溶解，过滤，室温结晶，过滤，用甲醇或乙醇反复洗涤结晶，即得终产品。本发明所得产品纯度高，生产成本低，所使用有机溶剂毒性低。
Description
技术领域
本发明涉及从天然的一类植物滇西草乌的块根中提取高纯度草乌甲素的方法。
背景技术
草乌甲素(Bulleyaconitione A)又曾称为滇西嘟拉碱甲或龙头乌头碱甲，分子式C35H49O10N，分子量643.77，为无色棱状晶体。可溶于乙醚、醇、酸水，不溶于水，具有较强的镇痛及明显的抗炎作用。实验证明，本品的镇痛作用是中枢性的，并与脑内5-羟色胺的水平有密切联系，起效时间比吗啡慢(平均37.8min)，但维持时间长(平均9.3h)，且无成瘾性。其抗炎作用不通过肾上腺体系，而与抑制PG水平有关；本品尚有解热和局部麻醉作用。用药后对患者心电、脑电、肝肾功能及尿常规检查与用药前比较无异常改变。临床上本品对风湿性关节炎、类风湿性关节炎、腰肌劳损、肩周炎、四肢扭伤、挫伤等有较好的疗效，还可用于癌痛、带状疱疹。治疗剂量下本品对心、肝、肾、肺、脾、胃功能无损害，也无明显毒副作用。
草乌甲素结构式
《中国原料植物药》和罗士德等在《化学学报》1985，43(6)：577发表了“龙头乌头生物碱成分研究”的文献中公开了有关草乌甲素提取采用氨水碱化，苯提取，氯仿萃取，氧化铝柱层析，乙醚-苯洗脱的方式分离草乌甲素，该方法所使用药材为龙头乌头，药材难大量获得，使用了苯，为高致癌物质，乙醚为易燃易爆有机溶剂，实际操作过程烦琐，安全生产难掌控，获得的草乌甲素经高效液相色谱检测含量在90％-95％。存在含量偏低，生产成本高，生产安全风险大等问题，工业化大生产困难。在CN1054976A的专利中公开了从滇乌碱半合成草乌甲素的方法，实际操作中因反应产生的杂质难分离纯化，分离得到合格的起始原料滇乌碱困难，导致生产成本高，亦较难工业化大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种从含草乌甲素的一类乌头属植物--滇西草乌中，通过采用新的低毒性有机溶剂提取分离，获得高纯度草乌甲素的方法，该方法具有生产成本低，操作简便，获得草乌甲素纯度高，生产安全等优点，可以实现工业化大生产。
本发明所述的滇西草乌为：长喙乌头Aconitum georgei Comber、拳距瓜叶乌头Aconitum hemsleyanum Pritz.Var.circinatum W.T.wang、滇西乌头Aconitum bulleyanumDiels.、粗茎乌头A.crassicaule W.T.Wang、玉龙乌头A.stapfianum Hand.-Mazz.、展花黄草乌A.vilmorinianum var.patentipilum W.T.Wang、直缘乌头A.transsectum Diels.的块根中的一种或多种的混合体。
本发明的方法按以下步骤进行：
①将滇西草乌的块根净选后粉碎成粗粉，用酸性含1～3个碳原子的脂肪族醇溶液浸泡24～48小时，渗漉，渗漉总体积与药材重量比为30∶1；或用酸性含1～3个碳原子的脂肪族醇溶液浸泡6～12小时，每次用6～8倍量药材重量的提取溶剂回流提取，共提取3～4次，其中所用的酸为硫酸或盐酸中的任意一种；酸性含1～3个碳原子的脂肪族醇溶液中含酸的体积比为0.0％～1.0％，含1～3个碳原子的脂肪族醇的含量为50％～100％；渗漉速度为3～5ml/min.kg。
②将步骤①制得的酸性1～3个碳原子的脂肪族醇渗漉液或提取液80～90℃减压浓缩至无醇，冷却至室温，使相对密度为1.00～1.30，pH为1.0～4.0，静置10～20小时，过滤，得到酸水提取液。
③将步骤②制得的酸水提取液用碱化剂调节pH6.0～8.0，每次用酸水液与萃取溶剂体积比为1∶1～1∶5的乙酸乙酯或三氯甲烷萃取，共萃取3～4次。浓缩萃取溶剂，得到萃取膏。其中碱化剂可以为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的任意一种的水溶液。
④将步骤③得到的萃取膏用柱层析用硅胶或中性氧化铝为填料，溶剂汽油-丙酮-二乙胺(4∶1∶0.1～15∶1∶0.1)系统或石油醚(60～90℃)-丙酮-二乙胺(4∶1∶0.1～15∶1∶0.1)系统或环己烷-丙酮-二乙胺(4∶1∶0.1～15∶1∶0.1)系统为洗脱，薄层层析时检查收集液中草乌甲素纯度，合并含草乌甲素的收集液，浓缩溶剂。
⑤将步骤④所得的浓缩物用质量体积比(g/ml)为1∶5～1∶20的甲醇或乙醇溶解，过滤，室温结晶；过滤，用甲醇或乙醇反复洗涤结晶，即得终产品。
本发明的方法工艺简单，生产成本低，操作简便，产品纯度高。制得的草乌甲素经高效液相色谱分析含量98％以上。
以下是本发明中草乌甲素的含量测定和薄层层析方法。
一、本发明中草乌甲素的含量测定
1、仪器与试药试剂
Shmimadzu LC-10高效液相色谱仪：包括Shmimadzu LC-10AVP泵，FCV-10ALVP+DGU-12A组合成在线脱气装置，SIL-10ADVP自动进样器，SPD-M10AVP二级管阵列检测器，CTO-10ASVP柱温箱，CLASS-VP工作站。色谱柱：Luna C18 250×4.6mm。
乙腈、磷酸为色谱级、HPLC用水是重蒸蒸馏水；盐酸、三乙胺为分析级。
草乌甲素对照品；批号：100530-200501；中国药品生物制品检定所提供；
草乌甲素，批号：20090107，20090123，20090202，昆明制药集团股份有限公司。
2、色谱条件
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.2％三乙胺水溶液(用磷酸调节pH值至3.1±0.1)(35∶65)为流动相；检测波长为260nm。理论板数按草乌甲素峰计算应不低于3000。
3、测定法
取本品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取草乌甲素对照品约20mg，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
二、本发明中草乌甲素的薄层层析方法
取柱层析收集液，作为供试品溶液。另取草乌甲素对照品，加甲醇制成每1ml含10μg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60-90℃)-丙酮-二乙胺系统(4∶1∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以改良碘化铋钾试液，检视。
附图说明
图1是本发明的高纯度草乌甲素高效液相HPLC色谱图。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域的技术人员更好地理解本发明，但不是对本发明的限制。
实施例1：
取1kg滇西草乌的块根净选后粉碎成粗粉，用0.5％盐酸75％甲醇水溶液作为提取溶剂，浸泡12小时，回流提取3次，每次3小时，提取溶剂用量与药材体积重量比为6∶1。80℃减压浓缩至无醇，冷却至室温，使相对密度为约1.10，pH为2.0-3.0，静置12小时，过滤，得到酸水提取液。将制得的酸水提取液用氨水调节pH7.0±0.5，每次用酸水液与萃取溶剂体积比为1∶3的乙酸乙酯萃取，萃取3次。浓缩回收萃取溶剂，得到乙酸乙酯萃取膏。得到的萃取膏用重量比为1∶10柱层析用硅胶为填料，溶剂汽油-丙酮-二乙胺系统(12∶1∶0.1)系统洗脱，薄层层析时时检查收集液中草乌甲素纯度，合并含草乌甲素一个斑点的收集液，浓缩溶剂。将所得的浓缩物用质量体积比(g/ml)为1∶10的甲醇溶解，过滤；室温结晶，过滤，用甲醇反复洗涤结晶，得草乌甲素2.0g，提取回收率为53％。
HPLC分析上述草乌甲素的含量为98.3％。
实施例2：
取1kg滇西草乌的块根净选后粉碎成粗粉，用0.7％盐酸95％乙醇水溶液作为提取溶剂，浸泡24～48小时，渗漉，渗漉速度为5ml/min.kg，渗漉总体积与药材重量比为30∶1。将渗漉液80℃减压浓缩至无醇，冷却至室温，使相对密度为1.10，pH为1.0～3.0，静置18小时，过滤，得到酸水提取液。将制得的酸水提取液用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH7.0±0.5，每次用酸水液与萃取溶剂体积比为1∶5的氯仿萃取，萃取4次。浓缩回收萃取溶剂，得到氯仿萃取膏。得到的萃取膏用重量比为1∶50柱层析用氧化铝为填料，环己烷-丙酮-二乙胺系统(10∶1∶0.1)系统洗脱，薄层层析时时检查收集液中草乌甲素纯度，合并含草乌甲素一个斑点的收集液，浓缩溶剂。将所得的浓缩物用质量体积比(g/ml)为1∶15的乙醇溶解，过滤；室温结晶，过滤，用乙醇反复洗涤结晶，即得草乌甲素2.3g，提取回收率为57％。
HPLC分析上述草乌甲素的含量为99.8％。
实施例3：
取1kg滇西草乌的块根净选后粉碎成粗粉，用1.0％盐酸75％异丙醇水溶液作为提取溶剂，浸泡24～48小时，渗漉，渗漉速度为3ml/min.kg，渗漉总体积与药材重量比为30∶1。将渗漉液90℃减压浓缩至无醇，冷却至室温，使相对密度为1.15，pH为1.5～3.0，静置20小时，过滤，得到酸水提取液。将制得的酸水提取液用1mol/L的氢氧化钾水溶液调节pH8.0±0.5，每次用酸水液与萃取溶剂体积比为1∶4的氯仿萃取，萃取4次。浓缩回收萃取溶剂，得到乙酸乙酯萃取膏。得到的萃取膏用重量比为1∶30柱层析用硅胶为填料，石油醚(60～90℃)-丙酮-二乙胺系统(8∶1∶0.1)系统洗脱，薄层层析时时检查收集液中草乌甲素纯度，合并含草乌甲素一个斑点的收集液，浓缩溶剂。将所得的浓缩物用质量体积比(g/ml)为1∶20的乙醇溶解，过滤；室温结晶，过滤，用乙醇反复洗涤结晶，即得草乌甲素2.5g，提取回收率为62％。
HPLC分析上述草乌甲素的含量为98.2％。
实施例4：
取1kg滇西草乌的块根净选后粉碎成粗粉，用0.5％硫酸75％乙醇水溶液作为提取溶剂，浸泡12小时，回流提取3次，每次3小时，提取溶剂用量与药材体积重量比为8∶1。80℃减压浓缩至无醇，冷却至室温，使相对密度为1.20，pH为2.0～3.0，静置15小时，过滤，得到酸水提取液。将制得的酸水提取液用澄清的氢氧化钙水溶液调节pH6.0±0.5，每次用酸水液与萃取溶剂体积比为1∶3的乙酸乙酯萃取，萃取3次。得到的萃取膏用重量比为1∶20柱层析用硅胶为填料，溶剂汽油-丙酮-二乙胺系统(14∶1∶0.1)系统洗脱，薄层层析时时检查收集液中草乌甲素纯度，合并含草乌甲素一个斑点的收集液，浓缩溶剂。将所得的浓缩物用质量体积比(g/ml)为1∶12的乙醇溶解，过滤；室温结晶，过滤，用乙醇反复洗涤结晶，即得草乌甲素1.8g，提取回收率为45％。
HPLC分析上述草乌甲素的含量为99.1％。
实施例5：
取1kg滇西草乌的块根净选后粉碎成粗粉，用75％甲醇水溶液作为提取溶剂，浸泡12小时，回流提取3次，每次3小时，提取溶剂用量与药材体积重量比为6∶1。80℃减压浓缩至无醇，冷却至室温，使相对密度为1.20，pH为2.0-3.0，静置10小时，过滤，得到酸浓缩水提取液，用盐酸调pH2-3，室温静置12小时后，过滤，得酸水提取液。将制得的酸水提取液用氨水调节pH7.0，每次用酸水液与萃取溶剂体积比为1∶3的乙酸乙酯萃取，萃取4次。浓缩回收萃取溶剂，得到乙酸乙酯萃取膏。得到的萃取膏用重量比为1∶40柱层析用硅胶为填料，溶剂汽油-丙酮-二乙胺系统(12∶1∶0.1)系统洗脱，薄层层析时时检查收集液中草乌甲素纯度，合并含草乌甲素一个斑点的收集液，浓缩溶剂。将所得的浓缩物用质量体积比(g/ml)为1∶5的甲醇溶解，过滤；室温结晶，过滤，用甲醇反复洗涤结晶，即得草乌甲素2.0g，提取回收率为53％。
HPLC分析上述草乌甲素的含量为98.3％。
实施例6：
取1kg滇西草乌的块根净选后粉碎成粗粉，用甲醇作为提取溶剂，浸泡12小时，回流提取3次，每次3小时，提取溶剂用量与药材体积重量比为6∶1。80℃减压浓缩至无醇，冷却至室温，加盐酸水溶液，使相对密度为1.30，pH为2.0～3.0，静置10小时，过滤，得到酸浓缩水提取液，室温静置12小时后，过滤，得酸水提取液。将制得的酸水提取液用氨水调节pH7.0±0.5，每次用酸水液与萃取溶剂体积比为1∶3的乙酸乙酯萃取，萃取4次。浓缩回收萃取溶剂，得到乙酸乙酯萃取膏。得到的萃取膏用重量比为1∶40柱层析用中性氧化铝为填料，溶剂汽油-丙酮-二乙胺系统(12∶1∶0.1)系统洗脱，薄层层析时时检查收集液中草乌甲素纯度，合并含草乌甲素一个斑点的收集液，浓缩溶剂。将所得的浓缩物用质量体积比(g/ml)为1∶9的甲醇溶解，过滤；室温结晶，过滤，用甲醇反复洗涤结晶，即得草乌甲素2.0g，提取回收率为53％。
HPLC分析上述草乌甲素的含量为98.5％。
Claims (3)
1.一种高纯度草乌甲素的制备方法，其特征在于：操作步骤包括：
①将滇西草乌的块根净选后粉碎成粗粉，用酸性含1～3个碳原子的脂肪族醇溶液浸泡24～48小时，渗漉，渗漉总体积与药材重量比为30∶1；或用酸性含1～3个碳原子的脂肪族醇溶液浸泡6～12小时，每次用6～8倍量药材重量的提取溶剂回流提取，共提取3～4次，其中所用的酸为硫酸或盐酸中的任意一种；酸性含1～3个碳原子的脂肪族醇溶液中含酸的体积比为0.0％～1.0％，含1～3个碳原子的脂肪族醇的含量为50％～100％；渗漉速度为3～5ml/min.kg；
②将步骤①制得的酸性1～3个碳原子的脂肪族醇渗漉液或提取液80～90℃减压浓缩至无醇，冷却至室温，使相对密度为1.00～1.30，pH为1.0～4.0，静置10～20小时，过滤，得到酸水提取液；
③将步骤②制得的酸水提取液用碱化剂调节pH6.0～8.0，每次用酸水液与萃取溶剂体积比为1∶1～1∶5的乙酸乙酯或三氯甲烷萃取，共萃取3～4次，浓缩萃取溶剂，得到萃取膏；
④将步骤③得到的萃取膏用柱层析用硅胶或中性氧化铝为填料，用溶剂汽油∶丙酮∶二乙胺＝4∶1∶0.1～15∶1∶0.1、或用60～90℃的石油醚∶丙酮∶二乙胺＝4∶1∶0.1～15∶1∶0.1、或用环己烷∶丙酮∶二乙胺＝4∶1∶0.1～15∶1∶0.1洗脱，薄层层析时时检查收集液中草乌甲素纯度，合并含草乌甲素的收集液，浓缩溶剂；
⑤将步骤④所得的浓缩物用质量体积比为1∶5～1∶20的甲醇或乙醇溶解，过滤，室温结晶；过滤，用甲醇或乙醇反复洗涤结晶，即得终产品。
2.根据权利要求1所述的草乌甲素的制备方法，其特征在于：步骤①中选用的脂肪族醇为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述的草乌甲素的制备方法，其特征在于：其中碱化剂为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的任意一种的水溶液。
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