CN1824647A - (±)2－(二甲基氨基)－1－{[0－(m－甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体 - Google Patents
(±)2－(二甲基氨基)－1－{[0－(m－甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供(±)2－(二甲基氨基)－1－{[O－(m－甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的新型晶体。提供(±)2－(二甲基氨基)－1－{[O－(m－甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酯盐酸盐的II型晶体和I型晶体，其具有从在X射线粉末衍射图谱中的特定的衍射峰、在差示扫描量热法测定的曲线中的特定的吸热峰、在固体13C－NMR谱中的特定的峰、以及在红外吸收谱中的特定的峰中选择的至少一种物理化学性质。
Description
技术领域
本发明涉及(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的新型晶体以及将其作为有效成分的医药组合物。
背景技术
(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐是可以根据专利文献1的实施例2的记载制造的公知化合物。另外，在专利文献1中，披露了上述化合物具有抗血小板凝聚作用，并且，在专利文献2中，披露了上述化合物具有5-羟色胺拮抗作用。但是在这些文献中，都没有在上述化合物中存在多个多晶型的记载或暗示。
专利文献1：特开昭58-32847号公报
专利文献2：特开平2-304022号公报
发明内容
本发明的课题是提供一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的新型晶体(下面，在本说明书中，两种晶体状态中的一种称为I型晶体，另一种称为II型晶体)。
本发明者们经过深入研究上述课题，发现了在(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体中存在II型晶体和I型晶体，并完成了本发明。即，本发明的内容如下所述。
1.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐晶体，其特征在于，具有从下述(1)～(4)中选择的至少一种物理化学性质：
(1)在X射线粉末衍射图谱中，在从布喇格角(2θ)9.5±0.1°、11.0±0.1°以及19.15±0.1°中选择的至少一个角度处具有衍射峰；
(2)在差示扫描量热法测定中，在约157℃附近具有吸热峰；
(3)在固体13C-NMR谱中，在从146.4±0.5、131.0±0.5以及110.4±0.5ppm中选择的至少一个化学位移处具有峰；
(4)在红外吸收谱中，在从1593±2.0、1163±2.0、1040±2.0以及792±2.0cm-1中选择的至少一个波数处具有吸收峰。
2.根据上述1所述的晶体，其特征在于，具有从所述(1)～(4)中选择的至少2种物理化学性质。
3.根据上述1或2所述的晶体，其特征在于，具有所述(1)以及(2)的物理化学性质。
4.根据上述1至3中任一项所述的晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，在布喇格角(2θ)9.5±0.1°、11.0±0.1°以及19.15±0.1°处具有衍射峰。
5.根据上述4所述的晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，还在布喇格角(2θ)16.2±0.1°、19.7±0.1°、22.8±0.1°或23.8±0.1°处具有衍射峰。
6.根据上述4所述的晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，还在布喇格角(2θ)16.2±0.1°、19.7±0.1°、22.8±0.1°以及23.8±0.1°处具有衍射峰。
7.根据上述1至6中任一项所述的晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，在布喇格角(2θ)9.3±0.1°、10.7±0.1°以及16.5±0.1°处都不具有衍射峰。
8.根据上述1或2所述的晶体，其特征在于，在固体13C-NMR谱中，在146.4±0.5、131.0±0.5以及110.4±0.5ppm处具有峰。
9.根据上述8所述的晶体，其特征在于，在固体13C-NMR谱中，还在128.5±0.5、58.3±0.5或37.3±0.5ppm处具有峰。
10.根据上述8所述的晶体，其特征在于，在固体13C-NMR谱中，还在128.5±0.5、58.3±0.5以及37.3±0.5ppm处具有峰。
11.根据上述1或2所述的晶体，其特征在于，在红外吸收谱中，在1593±2.0、1163±2.0、1040±2.0以及792±2.0cm-1处具有吸收峰。
12.根据上述11所述的晶体，其特征在于，在红外吸收谱中，还在1725±2.0、1076±2.0或1048±2.0cm-1处具有吸收峰。
13.根据上述11所述的晶体，其特征在于，在红外吸收谱中，还在1725±2.0、1076±2.0以及1048±2.0cm-1处具有吸收峰。
14.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，在从布喇格角(2θ)9.5±0.2°、11.0±0.2°以及19.15±0.2°中选择的至少一个角度处具有衍射峰；在红外吸收谱中，在从1593±2.0、1163±2.0、1040±2.0以及792±2.0cm-1中选择的至少一个波数处具有吸收峰。
15.根据上述14所述的晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，在布喇格角(2θ)9.5±0.2°、11.0±0.2°以及19.15±0.2°处具有衍射峰，还在16.2±0.2°、19.7±0.2°、22.8±0.2°或23.8±0.2°处具有衍射峰。
16.根据上述14所述的晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，在布喇格角(2θ)9.5±0.2°、11.0±0.2°以及19.15±0.2°处具有衍射峰，还在16.2±0.2°、19.7±0.2°、22.8±0.2°以及23.8±0.2°处具有衍射峰。
17.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐晶体，其特征在于，具有从下述(5)～(8)中选择的至少一种物理化学性质：
(5)在X射线粉末衍射图谱中，在从布喇格角(2θ)9.3±0.1°、10.7±0.1°以及16.5±0.1°中选择的至少一个角度处具有衍射峰；
(6)在差示扫描量热法测定中，在约152℃附近具有吸热峰；
(7)在固体13C-NMR谱中，在从117.3±0.5以及106.3±0.5ppm中选择的至少一个化学位移处具有峰；
(8)在红外吸收谱中，在从1612±2.0、1585±2.0、1434±2.0、1054±2.0、932±1.0、918±2.0以及780±2.0cm-1中选择的至少一个波数处具有吸收峰。
18.根据上述17所述的晶体，其特征在于，具有从所述(5)～(8)中选择的至少2种物理化学性质。
19.根据上述17或18所述的晶体，其特征在于，具有所述(5)以及(6)的物理化学性质。
20.根据上述17至19中任一项所述的晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，在布喇格角(2θ)10.7±0.1°以及16.5±0.1°处具有衍射峰。
21.根据上述20所述的晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，还在布喇格角(2θ)9.3±0.1°、12.8±0.1°、13.0±0.1°、18.1±0.1°或24.1±0.1°处具有衍射峰。
22.根据上述20所述的晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，还在布喇格角(2θ)9.3±0.1°、12.8±0.1°、13.0±0.1°、18.1±0.1°以及24.1±0.1°处具有衍射峰。
23.根据上述17至19中任一项所述的晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，在布喇格角(2θ)9.3±0.1°、10.7±0.1°以及16.5±0.1°处具有衍射峰。
24.根据上述23所述的晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，还在布喇格角(2θ)12.8±0.1°或13.0±0.1°处具有衍射峰。
25.根据上述23所述的晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，还在布喇格角(2θ)12.8±0.1°以及13.0±0.1°处具有衍射峰。
26.根据上述17至25中任一项所述的晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，在布喇格角(2θ)11.0±0.1°以及19.15±0.1°处都不具有衍射峰。
27.根据上述17或18所述的晶体，其特征在于，在固体13C-NMR谱中，在117.3±0.5以及106.3±0.5ppm处具有峰。
28.根据上述27所述的晶体，其特征在于，在固体13C-NMR谱中，还在145.0±0.5或129.7±0.5ppm处具有峰。
29.根据上述27所述的晶体，其特征在于，在固体13C-NMR谱中，还在145.0±0.5以及129.7±0.5ppm处具有峰。
30.根据上述17或18所述的晶体，其特征在于，在红外吸收谱中，在1612±2.0、1585±2.0、1434±2.0、1054±2.0、932±1.0、918±2.0以及780±2.0cm-1处具有吸收峰。
31.根据上述30所述的晶体，其特征在于，在红外吸收谱中，还在3021±2.0、1729±2.0、1195±2.0、1152±2.0或918±2.0cm-1处具有吸收峰。
32.根据上述30所述的晶体，其特征在于，在红外吸收谱中，还在3021±2.0、1729±2.0、1195±2.0、1152±2.0以及918±2.0cm-1处具有吸收峰。
33.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，在从布喇格角(2θ)9.3±0.2°、10.7±0.2°以及16.5±0.2°中选择的至少一个角度处具有衍射峰；在红外吸收谱中，在从1612±2.0、1585±2.0、1434±2.0、1054±2.0、932±1.0、918±2.0以及780±2.0cm-1中选择的至少一个波数处具有吸收峰。
34.根据上述33所述的晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，在布喇格角(2θ)10.7±0.2°以及16.5±0.2°处具有衍射峰，还在9.3±0.2°、12.8±0.2°或13.0±0.2°处具有衍射峰。
35.根据上述33所述的晶体，其特征在于，在X射线粉末衍射图谱中，在布喇格角(2θ)10.7±0.2°以及16.5±0.2°处具有衍射峰，还在9.3±0.2°、12.8±0.2°、13.0±0.2°、18.1±0.2°以及24.1±0.2°处具有衍射峰。
36.一种医药组合物，其含有作为有效成分的根据上述1至16中任一项所述的晶体。
37.一种慢性动脉闭塞症的预防和/或治疗剂，其包含作为有效成分的根据上述1至16中任一项所述的晶体。
38.一种慢性动脉闭塞症伴随的溃疡、疼痛以及寒冷感的缺血性症状的改善剂，其包含作为有效成分的根据上述1至16中任一项所述的晶体。
39.一种间歇性跛行的改善剂，其包含作为有效成分的根据上述1至16中任一项所述的晶体。
40.一种缺血性脑血管障碍中的血栓·栓塞形成的抑制剂，其包含作为有效成分的根据上述1至16中任一项所述的晶体。
41.根据上述40所述的血栓·栓塞形成的抑制剂，其特征在于，缺血性脑血管障碍是暂时性脑缺血发作和/或脑梗塞。
42.一种带状疱疹神经痛伴随的疼痛的减轻剂，其包含作为有效成分的根据上述1至16中任一项所述的晶体。
43.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的II型晶体的制造方法，其中，将根据上述1至16中任一项所述的晶体作为晶种使用。
44.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的II型晶体的制造方法，其中，使用(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体。
45.根据上述44所述的制造方法，其特征在于，包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体在晶体转化温度至160℃的任何温度下搅拌的步骤。
46.根据上述44所述的制造方法，其特征在于，包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体在溶剂存在下、在晶体转化温度至溶剂的沸点的任何温度下搅拌的步骤。
47.根据上述44所述的制造方法，其特征在于，包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体在晶体转化温度至160℃的任何温度下结晶的步骤。
48.根据上述44所述的制造方法，其特征在于，包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体在溶剂存在下、在晶体转化温度至溶剂的沸点的任何温度下结晶的步骤。
49.根据上述45～48中任一项所述的制造方法，其特征在于，晶体转化温度为20℃至40℃。
50.根据上述43～49中任一项所述的制造方法，其特征在于，II型晶体为根据上述1～16中任一项所述的晶体。
51.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的I型晶体的制造方法，其中，将根据上述17至35中任一项所述的晶体作为晶种使用。
52.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的I型晶体的制造方法，其中，使用(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体。
53.根据上述52所述的制造方法，其特征在于，包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体在-10℃至晶体转化温度的任何温度下结晶的步骤。
54.根据上述52所述的制造方法，其特征在于，包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体在溶剂存在下、在该溶剂的凝固点至晶体转化温度的任何温度下结晶的步骤。
55.根据上述54所述的制造方法，其特征在于，溶剂为水。
56.根据上述53～55中任一项所述的制造方法，其特征在于，晶体转化温度为20℃至40℃。
57.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的I型晶体的制造方法，其特征在于，包括向(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯的溶液吹入氯化氢的步骤。
58.根据上述51～57中任一项所述的制造方法，其特征在于，I型晶体为根据上述17～35中任一项所述的晶体。
59.一种医药组合物，其包含作为有效成分的根据上述1至16中任一项所述的晶体和作为有效成分的根据上述17至35中任一项所述的晶体。
60.一种慢性动脉闭塞症的预防和/或治疗剂，其包含作为有效成分的根据上述1至16中任一项所述的晶体和作为有效成分的根据上述17至35中任一项所述的晶体。
61.一种慢性动脉闭塞症伴随的溃疡、疼痛以及寒冷感的缺血性症状的改善剂，其包含作为有效成分的根据上述1至16中任一项所述的晶体和作为有效成分的根据上述17至35中任一项所述的晶体。
62.一种间歇性跛行的改善剂，其包含作为有效成分的根据上述1至16中任一项所述的晶体和作为有效成分的根据上述17至35中任一项所述的晶体。
63.一种缺血性脑血管障碍中的血栓·栓塞形成的抑制剂，其包含作为有效成分的根据上述1至16中任一项所述的晶体和作为有效成分的根据上述17至35中任一项所述的晶体。
64.根据上述63所述的血栓·栓塞形成的抑制剂，其特征在于，缺血性脑血管障碍是暂时性脑缺血发作和/或脑梗塞。
65.一种带状疱疹神经痛伴随的疼痛的减轻剂，其包含作为有效成分的根据上述1至16中任一项所述的晶体和作为有效成分的根据上述17至35中任一项所述的晶体。
71.(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的II型晶体，其X射线粉末衍射谱具有如图1所示的图谱。
72.(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的II型晶体，其X射线粉末衍射谱具有如图1所示的图谱，在布喇格角(2θ)9.3±0.1°、10.7±0.1°以及16.5±0.1°处都不具有衍射峰。
73.(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的I型晶体，其X射线粉末衍射谱具有如图2所示的图谱。
74.(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的I型晶体，其X射线粉末衍射谱具有如图1所示的图谱，在布喇格角(2θ)11.0±0.1°以及19.15±0.1°处都不具有衍射峰。
101.(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体。
102.根据上述101所述的晶体，其特征在于，具有下述物理化学性质中的任一种：
(1)在X射线粉末衍射图谱中，在9.5±0.1°、11.0±0.1°或者19.2±0.1°处具有衍射峰(2θ)；
(2)在差示扫描量热法测定中，在约157℃附近具有吸热峰；
(3)在固体13C-NMR谱中，具有在146.4±0.5、131.0±0.5或110.4±0.5ppm处的化学位移峰；和/或
(4)在红外吸收谱中，在1593±2.0、1163±2.0、1040±2.0或792±2.0cm-1处具有吸收峰。
103.根据上述102所述的晶体，在X射线粉末衍射图谱中，在9.5±0.2°、11.0±0.2°或19.2±0.2°处具有衍射峰(2θ)；在红外吸收谱中，在1593±2.0、1163±2.0、1040±2.0或792±2.0cm-1处具有吸收峰。
104.根据上述102所述的晶体，在X射线粉末衍射图谱中，在9.5±0.1°、11.0±0.1°以及19.2±0.1°处具有衍射峰(2θ)。
105.根据上述102所述的晶体，在X射线粉末衍射图谱中，在9.3±0.1°、10.7±0.1°以及16.5±0.1°处都没有发现衍射峰(2θ)。
106.根据上述102所述的晶体，在X射线粉末衍射图谱中，在9.5±0.1°、11.0±0.1°以及19.2±0.1°处具有衍射峰(2θ)，还在16.2±0.1°、19.7±0.1°、22.8±0.1°或23.8±0.1°中的任一角度处具有衍射峰(2θ)。
107.根据上述102所述的晶体，在X射线粉末衍射图谱中，在9.5±0.2°、11.0±0.2°以及19.2±0.2°处具有衍射峰(2θ)，还在16.2±0.2°、19.7±0.2°、22.8±0.2°或23.8±0.2°中的任一角度处具有衍射峰(2θ)；在红外吸收谱中，在1593±2.0、1163±2.0、1040±2.0或792±2.0cm-1处具有吸收峰。
108.根据上述102所述的晶体，其具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱中的峰。
109.根据上述102所述的晶体，其具有如图4所示的在差示扫描量热法测定中的特征热分析图谱。
110.根据上述102所述的晶体，其在固体13C-NMR谱中，具有在146.4±0.5、131.0±0.5以及110.4±0.5ppm处的化学位移峰。
111.根据上述102所述的晶体，其在固体13C-NMR谱中，具有在146.4±0.5、131.0±0.5以及110.4±0.5ppm处的化学位移峰，还在128.5±0.5、58.3±0.5或37.3±0.5ppm处中的任一处具有化学位移峰。
112.根据上述102所述的晶体，其具有如图7所示的在固体13C-NMR谱中的化学转移的特征峰。
113.根据上述102所述的晶体，在红外吸收谱中，在1593±2.0、1163±2.0、1040±2.0以及792±2.0cm-1处具有吸收峰。
114.根据上述102所述的晶体，在红外吸收谱中，在1593±2.0、1163±2.0、1040±2.0以及792±2.0cm-1处具有吸收峰，还在1725±2.0、1076±2.0或1048±2.0cm-1处中的任一处具有吸收峰。
115.根据上述102所述的晶体，其显示出如图10所示的红外吸收谱中的特征峰。
116.根据上述101所述的晶体，其特征在于，具有下述物理化学性质中的任一种：
(1)在X射线粉末衍射图谱中，在9.3±0.1°、10.7±0.1°或16.5±0.1°处具有衍射峰(2θ)；
(2)在差示扫描量热法测定中，在约152℃附近具有吸热峰；
(3)在固体13C-NMR谱中，具有117.3±0.5或106.3±0.5ppm处的化学位移峰；和/或
(4)在红外吸收谱中，在1612±2.0、1585±2.0、1434±2.0、1054±2.0、932±1.0、918±2.0或780±2.0cm-1处具有吸收峰。
117.根据上述116所述的晶体，在X射线粉末衍射图谱中，在9.3±0.2°、10.7±0.2°或16.5±0.2°处具有衍射峰(2θ)；在红外吸收谱中，在1612±2.0、1585±2.0、1434±2.0、1054±2.0、932±1.0、918±2.0或780±2.0cm-1处具有吸收峰。
118.根据上述116所述的晶体，在X射线粉末衍射图谱中，在10.7±0.1°以及16.5±0.1°处具有衍射峰(2θ)。
119.根据上述116所述的晶体，在X射线粉末衍射图谱中，在10.7±0.2°以及16.5±0.2°处具有衍射峰(2θ)，还在9.3±0.2°、12.8±0.2°或13.0±0.2°处中的任一处具有衍射峰(2θ)，在红外吸收谱中，在1612±2.0、1585±2.0、1434±2.0、1054±2.0、932±1.0、918±2.0或780±2.0cm-1处具有吸收峰。
120.根据上述116所述的晶体，在X射线粉末衍射图谱中，在10.7±0.1°以及16.5±0.1°处具有衍射峰(2θ)，还在9.3±0.1°、12.8±0.1°、13.0±0.1°、18.1±0.1°或24.1±0.1°处中的任一处具有衍射峰(2θ)。
121.根据上述116所述的晶体，在X射线粉末衍射图谱中，在10.7±0.2°以及16.5±0.2°处具有衍射峰(2θ)，还在9.3±0.2°、12.8±0.2°、13.0±0.2°、18.1±0.2°或24.1±0.2°处中的任一处具有衍射峰(2θ)，在红外吸收谱中，在1612±2.0、1585±2.0、1434±2.0、1054±2.0、932±1.0、918±2.0或780±2.0cm-1处具有吸收峰。
122.根据上述116所述的晶体，在X射线粉末衍射图谱中，在9.3±0.1°、10.7±0.1°以及16.5±0.1°处具有衍射峰(2θ)。
123.根据上述116所述的晶体，在X射线粉末衍射图谱中，在9.3±0.1°、10.7±0.1°、12.8±0.1°以及16.5±0.1°处具有衍射峰(2θ)。
124.根据上述116所述的晶体，在X射线粉末衍射图谱中，在9.3±0.1°、10.7±0.1°、13.0±0.1°以及16.5±0.1°处具有衍射峰(2θ)。
125.根据上述116所述的晶体，在X射线粉末衍射图谱中，在9.3±0.1°、10.7±0.1°、12.8±0.1°、13.0±0.1°以及16.5±0.1°处具有衍射峰(2θ)。
126.根据上述116所述的晶体，在X射线粉末衍射图谱中，在9.5±0.1°、11.0±0.1°以及19.2±0.1°处中的任一处都没有发现衍射峰(2θ)。
127.根据上述116所述的晶体，其具有如图2所示的X射线粉末衍射图谱中的峰。
128.根据上述116所述的晶体，其具有如图5所示的在差示扫描量热法测定中的特征热分析图谱。
129.根据上述116所述的晶体，其在固体13C-NMR谱中，具有117.3±0.5以及106.3±0.5ppm处的化学位移峰。
130.根据上述116所述的晶体，其在固体13C-NMR谱中，具有117.3±0.5以及106.3±0.5ppm处的化学位移峰，还在145.0±0.5或129.7±0.5ppm处中的任一处具有化学位移峰。
131.根据上述116所述的晶体，其具有如图8所示的在固体13C-NMR谱中的化学转移的特征峰。
132.根据上述116所述的晶体，在红外吸收谱中，在1612±2.0、1585±2.0、1434±2.0、1054±2.0、932±1.0、918±2.0以及780±2.0cm-1处具有吸收峰。
133.根据上述116所述的晶体，在红外吸收谱中，在1612±2.0、1585±2.0、1434±2.0、1054±2.0、932±1.0、918±2.0以及780±2.0cm-1处具有吸收峰，还在3021±2.0、1729±2.0、1195±2.0、1152±2.0或918±2.0cm-1处中的任一处具有吸收峰。
134.根据上述116所述的晶体，其显示出如图11所示的红外吸收谱中的特征峰。
135.一种医药组合物，其含有作为有效成分的根据上述102至115中任一项所述的晶体。
136.一种慢性动脉闭塞症的预防和/或治疗剂，其包含作为有效成分的根据上述102至115中任一项所述的晶体。
137.一种慢性动脉闭塞症伴随的溃疡、疼痛以及寒冷感的缺血性症状的改善剂，其包含作为有效成分的根据上述102至115中任一项所述的晶体。
138.一种间歇性跛行的改善剂，其包含作为有效成分的根据上述102至115中任一项所述的晶体。
139.一种缺血性脑血管障碍中的血栓·栓塞形成的抑制剂，其包含作为有效成分的根据上述102至115中任一项所述的晶体。
140.根据上述139所述的血栓·栓塞形成的抑制剂，其特征在于，缺血性脑血管障碍是暂时性脑缺血发作和/或脑梗塞。
141.一种带状疱疹神经痛伴随的疼痛的减轻剂，其包含作为有效成分的根据上述102至115中任一项所述的晶体。
142.根据上述102至115中的晶体的制造方法。
143.根据上述142所述的晶体的制造方法，其中，将根据上述102至115所述的晶体作为晶种使用。
144.根据上述142所述的晶体的制造方法，其特征在于，包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体在晶体转化温度至160℃的任何温度下搅拌的步骤。
145.根据上述142所述的晶体的制造方法，其特征在于，包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体在晶体转化温度至溶剂的沸点的任何温度下搅拌的步骤。
146.根据上述142所述的晶体的制造方法，其特征在于，包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体溶解、并在晶体转化温度至160℃的任何温度下结晶的步骤。
147.根据上述142所述的晶体的制造方法，其特征在于，包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体溶解、并在晶体转化温度至溶剂的沸点的任何温度下结晶的步骤。
148.根据上述144～147中任一项所述的晶体的制造方法，其特征在于，晶体转化温度为20℃至40℃。
149.根据上述116～134所述的晶体的制造方法。
150.根据上述149所述的晶体的制造方法，其中，将根据上述116至134所述的晶体作为晶种使用。
151.根据上述149所述的晶体的制造方法，其特征在于，包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体溶解、并在-10℃至晶体转化温度的任何温度下结晶的步骤。
152.根据上述149所述的晶体的制造方法，其特征在于，包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体溶解、并在溶剂的凝固点至晶体转化温度的任何温度下结晶的步骤。
153.根据上述151～154中任一项所述的晶体的制造方法，其特征在于，晶体转化温度为20℃至40℃。
154.根据权利要求151或152所述的晶体的制造方法，其特征在于，溶剂为水。
155.根据权利要求151或152所述的晶体的制造方法，其特征在于，包括向(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯的溶液吹入氯化氢的步骤。
发明的效果
根据本发明，可以提供(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的新型的多晶型II型晶体和I型晶体。
附图说明
图1是显示II型晶体的X射线粉末衍射图谱的图。
图2是显示I型晶体的X射线粉末衍射图谱的图。
图3是显示SPG的X射线粉末衍射图谱的图。
图4是显示II型晶体的差示扫描量描量热分析曲线的图。
图5是显示I型晶体的差示扫描量描量热分析曲线的图。
图6是显示SPG的差示扫描量描量热分析曲线的图。
图7是显示II型晶体的固体13C-NMR谱的图。
图8是显示I型晶体的固体13C-NMR谱的图。
图9是显示SPG的固体13C-NMR谱的图。
图10是显示II型晶体的红外吸收光谱的图。
图11是显示I型晶体的红外吸收光谱的图。
图12是显示SPG的红外吸收光谱的图。
图13是比较II型晶体和SPG的化学稳定性的图。
具体实施方式
下面，对本发明进行详细的说明。
首先，对本发明所涉及的II型晶体以及I型晶体进行说明。
本发明的II型晶体以及I型晶体是用下式表示的(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的多晶型，两者具有不同的物理化学特征。在此，所谓多晶型是指相同化合物的多个不同的晶体形态中的一种晶体形态。
化学式1
本发明中的II型晶体具有在I型晶体中不存在的II型晶体所特有的如下的物理化学特征。
(1)在X射线粉末衍射谱中，在从布喇格角(2θ)9.5±0.1°、11.0±0.1°以及19.15±0.1°中选择的至少一个角度处具有衍射峰。
(2)在差示扫描量热法测定中，在约157℃附近具有吸热峰。
(3)在固体13C-NMR谱中，在从146.4±0.5、131.0±0.5以及110.4±0.5ppm中选择的至少一个化学位移处具有峰。
(4)在红外吸收谱中，在从1593±2.0、1163±2.0、1040±2.0以及792±2.0cm-1中选择的至少一个波数处具有吸收峰。
作为II型晶体，只要是具有至少一种上述物理化学特征就可以，优选至少具有上述(1)～(4)中的2种或更多物理化学性质，更优选具有(1)以及(2)的物理化学性质。
作为II型晶体，尤其优选的是具有下面的物理化学特征中的至少一种(优选为两种或更多)的晶体，根据该特征，可以确认为纯度超过约95％、优选为大于等于约98％的实质上纯的II型晶体。
(11)在X射线粉末衍射谱中，在布喇格角(2θ)9.5±0.1°、11.0±0.1°以及19.15±0.1°处具有衍射峰。
(12)在差示扫描量热法测定中，只在约157℃附近具有吸热峰。
(13)在固体13C-NMR谱中，在146.4±0.5、131.0±0.5以及110.4±0.5ppm处具有峰。
(14)在红外吸收谱中，在1593±2.0、1163±2.0、1040±2.0以及792±2.0cm-1处具有吸收峰。
另外，II型晶体在X射线粉末衍射谱中，还可以在从布喇格角(2θ)16.2±0.1°、19.7±0.1°、22.8±0.1°以及23.8±0.1°中选择的至少一个角度处具有衍射峰，为了确实形成高纯度的II型晶体，优选在布喇格角(2θ)9.3±0.1°、10.7±0.1°以及16.5±0.1°处都不具有衍射峰。并且，在固体13C-NMR谱中，还可以在从128.5±0.5、58.3±0.5以及37.3±0.5ppm中选择的至少一个化学位移处具有峰，在红外吸收谱中，还可以在从1725±2.0、1076±2.0以及1048±2.0cm-1中选择的至少一个波数处具有吸收峰。
另外，II型晶体在X射线粉末衍射谱中，也可以在从布喇格角(2θ)9.5±0.2°、11.0±0.2°以及19.15±0.2°中选择的至少一个角度处具有衍射峰，在红外吸收谱中，也可以在从1593±2.0、1163±2.0、1040±2.0以及792±2.0cm-1中选择的至少一个波数处具有吸收峰。此时，在X射线粉末衍射谱中，优选为在布喇格角(2θ)9.5±0.2°、11.0±0.2°以及19.15±0.2°处具有衍射峰、还在16.2±0.2°、19.7±0.2°、22.8±0.2°或23.8±0.2°处具有衍射峰，或者在X射线粉末衍射谱中，优选为在布喇格角(2θ)9.5±0.2°、11.0±0.2°以及19.15±0.2°处具有衍射峰、还在16.2±0.2°、19.7±0.2°、22.8±0.2°以及23.8±0.2°处具有衍射峰。
本发明中的II型晶体，如下面的实施例所示，与根据特开昭58-32847号公报的实施例2所述的方法获得的(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的混晶相比，具有水解产物的生成率低的优点，非常适合作为医药品使用。II型晶体所具有的该作用，是无法从根据特开昭58-32847号公报的实施例2所述的方法获得的(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的混晶进行预想的。
另外，本发明中的I型晶体具有在II型晶体中不存在的I型晶体所特有的如下的物理化学特征。
(5)在X射线粉末衍射谱中，在从布喇格角(2θ)9.3±0.1°、10.7±0.1°以及16.5±0.1°中选择的至少一个角度处具有衍射峰；
(6)在差示扫描量热法测定中，在约152℃附近具有吸热峰；
(7)在固体13C-NMR谱中，在从117.3±0.5以及106.3±0.5ppm中选择的至少一个化学位移处具有峰；
(8)在红外吸收谱中，在从1612±2.0、1585±2.0、1434±2.0、1054±2.0、932±1.0、918±2.0以及780±2.0cm-1中选择的至少一个波数处具有吸收峰。
作为I型晶体，只要是具有至少一种上述物理化学特征就可以，优选至少具有上述(5)～(8)中的2种或更多物理化学性质，更优选具有(5)以及(6)的物理化学性质。
作为I型晶体，更优选的是具有下面的物理化学特征中的至少一种(优选为两种或更多)的晶体，根据该特征，可以确认为纯度超过约95％、优选为大于等于约98％的实质上纯的I型晶体。
(15)在X射线粉末衍射谱中，在布喇格角(2θ)9.3±0.1°、10.7±0.1°以及16.5±0.1°处具有衍射峰。
(16)在差示扫描量热法测定中，只在约152℃附近具有吸热峰；
(17)在固体13C-NMR谱中，在117.3±0.5以及106.3±0.5ppm处具有峰；
(18)在红外吸收谱中，在1612±2.0、1585±2.0、1434±2.0、1054±2.0、932±1.0、918±2.0以及780±2.0cm-1处具有吸收峰。
另外，I型晶体在X射线粉末衍射谱中，优选在布喇格角(2θ)10.7±0.1°以及16.5±0.1°处具有衍射峰，此时，还可以在从布喇格角(2θ)9.3±0.1°、12.8±0.1°、13.0±0.1°、18.1±0.1°以及24.1±0.1°中选择的至少一个角度处具有衍射峰，为了确实形成高纯度的I型晶体，优选在布喇格角(2θ)11.0±0.1°以及19.15±0.1°处都不具有衍射峰。并且，在固体13C-NMR谱中，还可以在从145.0±0.5以及129.7±0.5ppm中选择的至少一个化学位移处具有峰，而且，在红外吸收谱中，还可以在从3021±2.0、1729±2.0、1195±2.0、1152±2.0以及918±2.0cm-1中选择的至少一个波数处具有吸收峰。
另外，I型晶体在X射线粉末衍射谱中，可以在从布喇格角(2θ)9.3±0.2°、10.7±0.2°以及16.5±0.2°中选择的至少一个角度处具有衍射峰，在红外吸收谱中，可以在从1612±2.0、1585±2.0、1434±2.0、1054±2.0、932±1.0、918±2.0以及780±2.0cm-1中选择的至少一个波数处具有吸收峰。此时，优选为在X射线粉末衍射谱中，在布喇格角(2θ)10.7±0.2°以及16.5±0.2°处具有衍射峰，还在9.3±0.2°、12.8±0.2°或13.0±0.2°处具有衍射峰，或者优选为在X射线粉末衍射谱中，在布喇格角(2θ)10.7±0.2°以及16.5±0.2°处具有衍射峰，还在9.3±0.2°、12.8±0.2°、13.0±0.2°、18.1±0.2°以及24.1±0.2°处具有衍射峰。
本发明中的I型晶体，与根据特开昭58-32847号公报的实施例2所述的方法获得的(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的混晶相比，具有在高于晶体转化温度的温度下显示出高的溶解度的优点。
根据本发明的(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体是由本说明书所记载的物理化学性质所确定的物质，但是，各光谱数据在其性质上多少会有变化，因此，不应该严格地解释。
在本发明中，在下列条件下利用RINT2500型X射线粉末衍射仪(理学电机株式会社)测定X射线粉末衍射谱。
X射线源：Cu
滤光器：Ni
管电压：40kV
管电流：300mA
发散狭缝：1/2°
散射狭缝：1/2°
接受狭缝：0.15mm
扫描范围：3-40°2θ
步进幅度：0.02°
取样时间：1.00秒
样品旋转速度：60rpm
扫描速度：0.02°/秒
而且，差示扫描量描量热法测定(下文有时简称为“DSC”)中的吸热峰是利用DSC6200(セイコ一インスツルメンツ公司)在下列条件下测定的吸热峰。
升温速度：20°/分
气氛气体：氮气，40mL/分
测定温度范围：30-200℃
此外，固体13C-NMR谱是利用Infinity CMX-400(Chemagnetics株式会社)在下列条件下测定的图谱。
探头：直径7.5mm，CP/MAS用探头
13C观测频率：100MHz
MAS转数：5.0-5.8kHz
1H去耦频率：50kHz
1H 90°脉冲宽度：5.0微秒
接触时间：3毫秒
重复时间：20秒
积分次数：1000-100000次
另外，红外线吸收(下文有时简称为IR)光谱是利用Spectrum One(Perkin Elmer公司出品)在下列条件下测定的光谱。
测定方法：KCl压片法。
测定范围：4000-400cm-1
分辨率：2.00cm-1
扫描次数：4
并且，当使用这些装置分析晶体的时候，各自的数据和图谱在总体上类似的物质是包含在本发明的晶体中的物质，例如，混合有不能用通常的测定法检测出的量的I型晶体的II型晶体也包含在本发明的“II型晶体”中。同样，混合有不能用通常的测定法检测出的量的II型晶体的I型晶体也包含在本发明的“I型晶体”中。
另外，在X射线粉末衍射谱数据的性质上，对于晶体的同一性的认定，重要的是布喇格角(2θ)或总体的图谱，相对强度根据晶体生长的方向、颗粒的大小、测定条件而多多少少有变化。在DSC、固体13C-NMR谱以及IR谱中，对于晶体的同一性的认定，重要的是全体图谱，根据测定条件而多多少少有变化。
因此，本发明的晶体的X射线粉末衍射谱、DSC、固体13C-NMR谱或IR谱的数据和图谱总体上类似的物质是包含在本发明的晶体中的物质。
尤其是，在X射线粉末衍射谱中，在相同的面间隔上确认衍射峰的物质是包含在本发明的晶体中的物质。
作为本发明中的II型晶体的X射线粉末衍射谱，在来源于I型晶体的衍射角9.3°、10.7°以及16.5°附近的任一角度处都不能确认衍射峰(2θ)的晶体也包含在本发明的II型晶体中。
作为本发明中的I型晶体的X射线粉末衍射谱，在来源于II型晶体的衍射角9.5°、11.0°以及19.2°附近的任一角度处都不能确认衍射峰(2θ)的晶体也包含在本发明的I型晶体中。
另外，在DSC中，来源于I型晶体的吸热峰在约152℃附近被检测出，本发明中的“约152℃附近”由于根据测定试样有少许变动而表示大约152±2.0℃。并且，在II型晶体中，“约157℃附近”也同样表示大约157±2.0℃。
本发明的晶体的制造方法不受特别的限定，例如在如下的实施例所示，可以列举包括将根据特开昭58-32847号公报的实施例2所述的方法获得的物质搅拌的步骤的方法，包括将该物质溶解在溶剂中后进行结晶的步骤、浓缩该物质的溶液使其结晶的步骤、将该物质从溶解状态进行固化的步骤的方法。优选可以列举包含在溶剂中搅拌的步骤的方法。另外，也可以列举将如上所示的I型或II型晶体作为晶种使用的方法。由此，可以容易地获得纯度大于等于约95％、优选为大于等于约98％的实质上纯的多晶型。
本发明中的晶体转化温度指的是约20℃至约40℃，优选为约25℃至约35℃。
作为本发明中的溶剂，可以列举出：乙腈、丙酮、乙酸乙酯、己烷、1-丙醇、2-丙醇、甲醇、乙醇、水、甲苯、四氢呋喃、二异丙醚、氯仿、环己烷、庚烷、辛烷、二甲苯、氯苯等，优选为丙酮、乙酸乙酯、水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、甲苯、四氢呋喃、己烷、庚烷、辛烷、二甲苯。
作为用于获得II型晶体的更优选的溶剂，可以列举出：丙酮、水、乙酸乙酯、甲苯、己烷、庚烷、辛烷、二甲苯，其中优选的为丙酮、乙酸乙酯、二甲苯。并且，这些溶剂的组合也是适合的。
作为用于获得I型晶体的更优选的溶剂，可以列举出：丙酮、水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，其中优选的为水、甲醇、2-丙醇。并且，这些溶剂的组合也是适合的。
并且，在“新版溶剂手册”(平成6年6月10日社团法人有机合成化学协会编、オ一ム社发行)中记载有各溶剂的沸点以及凝固点，可以参照这些适当地确定。
本发明中的搅拌包括将特开昭58-32847号公报记载的(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐悬浮的步骤、或将特开昭58-32847号公报记载的(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐溶解在溶剂中进行结晶的步骤。
并且，在特开昭58-32847号公报中，对于(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐，没有获得II型晶体和I型晶体的记载，未披露用于制作并分离本发明的结晶形态不同的II型晶体和I型晶体的充分的信息。其原因可能是，在本发明中首次明确其存在的II型晶体和I型晶体的相互的晶体转化温度在约20℃至约40℃，因此，在通常的条件下不能制作并分离。
作为制造II型晶体的方法，更优选可以举出：
包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体溶解在溶剂中、在晶体转化温度至溶剂的沸点的任何温度下进行结晶的步骤的II型晶体的制造方法；
包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体溶解在溶剂中、在晶体转化温度至溶剂的沸点的任何温度下添加晶种之后、冷却而进行结晶的步骤的II型晶体的制造方法；
包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体溶解在溶剂中、在约45℃至约60℃下添加晶种之后、冷却而进行结晶的步骤的II型晶体的制造方法；
包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体溶解在溶剂中、在约50℃至约55℃下添加晶种之后、冷却而进行结晶的步骤的II型晶体的制造方法；
包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体溶解在溶剂中、将在溶剂中在约40℃至约65℃的任意温度下悬浮的晶种在约45℃至约60℃下添加之后、冷却而进行结晶的步骤的II型晶体的制造方法；
包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体溶解在溶剂中、将在溶剂中在约50℃至约65℃下悬浮的晶种在约45℃至约60℃下添加之后、冷却而进行结晶的步骤的II型晶体的制造方法；以及
包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体溶解在溶剂中、将在溶剂中在约55℃至约65℃下悬浮的晶种在约50℃至约56℃下添加之后、冷却而进行结晶的步骤的II型晶体的制造方法。
作为制造I型晶体的方法，更优选可以举出：
包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体溶解在溶剂中、在-10℃至晶体转化温度的任何温度下冷却而进行结晶的步骤的I型晶体的制造方法；
包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体溶解在溶剂中、在该溶媒的凝固点至晶体转化温度的任何温度下进行结晶的步骤的I型晶体的制造方法；以及
包括向(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯的溶液吹入氯化氢的步骤的I型晶体的制造方法。
在本发明中，可以获得以任意比例包含II型晶体和I型晶体的混晶，例如，可以通过将根据上述制造方法获得的纯的II型晶体和I型晶体混合成为期望的比例，制备混晶。
在将本发明的晶体作为有效成分的医药组合物中，II型晶体和I型晶体的各自的含有比例不受特别的限定，例如，优选为用包含本发明的II型晶体大于等于约75％的原药制造的医药组合物。另外，更优选为用包含II型晶体大于等于约85％的原药制造的医药组合物，最优选为用包含II型晶体大于等于约98％的原药制造的医药组合物。
当将本发明的晶体作为医药使用的时候，可以将其本身单独给药，但优选的是用可药用的制剂用添加物制造包含上述化合物作为有效成分的医药组合物后给药。医药组合物的组成由化合物的溶解度、化学性质、给药途径、给药计划等确定。例如，可以作为颗粒剂、微粒剂、散剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂、凝胶剂、糊剂、悬浮剂、脂质体剂等剂型后口服给药，或可以作为注射剂静脉给药、肌肉给药、皮下给药。并且，作成注射用的粉末可以在使用时调制。
作为可药用的制剂用添加物，可以使用适于口服给药、经肠给药、非口服给药或局部给药的有机或无机固体或液体载体。除了上述载体之外，上述的医药组合物可以包含辅助剂，例如湿润剂、悬浮辅助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂、以及保存剂等。另外，液体制剂也可以包含在明胶等可吸收的物质的胶囊中使用。在非口服给药的制剂、即注射剂等的制造中使用溶剂或悬浮剂等。并且，可以通过常用方法进行上述各种制剂的调制。
本发明的晶体作为医药有效成分使用，具体地，可以作为慢性动脉闭塞症的治疗剂、慢性动脉闭塞症伴随的溃疡、疼痛以及寒冷感的缺血性症状的改善剂、间歇性跛行的改善剂、缺血性脑血管障碍中的血栓·栓塞形成的抑制剂、带状疱疹神经痛伴随的疼痛的减轻剂的有效成分使用。
给药量依赖于年龄、体重、一般的健康状态、性别、饮食、给药时间、给药方法、排泄速度、药物的组合、患者当时进行治疗的病症的程度，考虑这些或其他因素而决定给药量。本发明化合物、其光学异构体或其可药用盐的毒性低，可以安全地使用，其一日给药量根据患者的状态、体重、化合物和种类、给药途径等不同，例如，非口服的皮下、静脉内、肌肉内或直肠内给药约0.01～50mg/人/日、优选为0.01～20mg/人/日，并且，口服给药0.01～150mg/人/日、优选为0.1～100mg/人/日。
(实施例)
下面，通过实施例和实验例更具体地说明本发明，但本发明不受这些记载的限定。
实施例1
将根据特开昭58-32847号公报的实施例2所述的方法获得的、II型晶体和I型晶体的摩尔比为3∶7的(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的混晶(下文中也有记载为“SPG”的时候)1kg以及丙酮10L的混合物在55℃的条件下搅拌12小时。之后，冷却至25℃，滤取晶体，用丙酮1.00L清洗。之后，进行减压干燥，获得II型晶体0.95kg。纯度为大于等于98％。
实施例2
将SPG 10g、二甲苯200ml搅拌升温至约134℃，搅拌约3小时后，冷却，滤取晶体，用丙酮清洗。进行减压干燥后，获得II型晶体8g。纯度为大于等于98％。
实施例3
将SPG 20g、二甲苯200ml搅拌升温至约139℃，搅拌约2小时后，冷却，滤取晶体，用丙酮清洗。进行减压干燥后，获得II型晶体8.8g。纯度为大于等于98％。
实施例4
将SPG 2g在搅拌升温下溶解于丙酮750ml中，在常压下浓缩至约180毫升。在大约55℃搅拌约2小时后，冷却至室温，滤取晶体，用8ml丙酮清洗。之后，进行减压干燥，获得II型晶体1.74g。纯度为大于等于98％。
实施例5
将SPG 1kg、丙酮8.8L和水0.55L混合，将该混合物加热溶解后，将内部温度冷却到50℃。向该溶液中添加实施例1获得的II型晶体0.05kg和0.7L丙酮调制成的悬浮液，然后再加入丙酮0.5L。冷却至10℃或其以下后，滤取晶体，用1L丙酮清洗后，进行减压干燥，获得II型晶体0.9kg。纯度为大于等于98％。
实施例6
将SPG 1kg、丙酮8.8L和水0.55L混合，将该混合物加热溶解后，将内部温度冷却到50℃。向该溶液中添加实施例1获得的II型晶体0.05kg，然后再加入丙酮1.2L。之后，冷却至10℃或其以下。滤取晶体，用1L丙酮清洗后，进行减压干燥，获得II型晶体0.9kg。纯度为大于等于98％。
实施例7
将SPG 1kg、丙酮8.8L和水0.55L混合，将该混合物加热溶解后，将内部温度冷却到50℃。将由II型晶体0.05kg和0.7L丙酮调制成的悬浮液在约55℃加热搅拌后加入到上述混合物溶液中，然后再加入丙酮0.5L。之后，冷却至10℃或其以下。滤取晶体，所得晶体用1L丙酮清洗后，进行减压干燥，获得II型晶体0.9kg。纯度为大于等于98％。
实施例8
将SPG 70g和水467ml的混合物在55℃加热溶解所得的溶液静置于0℃的冷藏箱中，约24小时后将晶体过滤出来。进行减压干燥后，获得I型晶体65.96g。纯度为大于等于98％。
实施例9
将根据特开昭58-32847号公报的实施例1所述的方法获得的(±)-1-{[O-2-(m-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}-3-(二甲基氨基)-2-丙醇盐酸盐作为游离碱在氢氧化钠水溶液中用甲苯萃取后，浓缩得到含有大约1.0kg(±)-1-{[O-2-(m-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}-3-(二甲基氨基)-2-丙醇的甲苯溶液，向该溶液中加入丙酮2.1L和无水琥珀酸约0.34kg，在35-45℃下进行反应约2小时。冷却至20-30℃后，加入丙酮8.5L，然后冷却到10℃附近，向其中加入作为晶种的少量的SPG，通过在大约15℃或其以下的温度向其中吹入1.0-1.2当量的氯化氢气体使晶体析出。当冷却到约6℃或其以下后，进行熟化2-3小时，过滤并清洗(用丙酮2L)。进行减压干燥后，获得I型晶体大约1.4kg。纯度为大于等于98％。
实施例10
在实施例9中，在检测出微量的II型晶体的情况下，增加以下的步骤。将实施例9制得的晶体50g和异丙醇500ml的混合物在25℃下搅拌30个小时。滤取晶体后，用异丙醇200ml清洗，之后进行减压干燥，获得I型晶体48.9g。纯度为大于等于98％。
实施例11
将SPG 100g、丙酮880ml和水55ml的混合物加热溶解得到溶液，将该溶液内部温度冷却到约50℃。向其中添加由实施例8-9制得的I型晶体5g，然后添加120ml丙酮。之后，冷却至10℃或其以下。滤取晶体，所得晶体用100ml丙酮清洗后，进行减压干燥，获得I型晶体90g。纯度为大于等于98％。
实验例1 X射线粉末衍射测定
在下列条件下进行II型晶体、I型晶体和SPG的X射线粉末衍射测定。
测定条件：
装置：RINT2500型X射线粉末衍射仪(理学电机株式会社出品)
X射线源：Cu
滤光器：Ni
管电压：40kV
管电流：300mA
发散狭缝：1/2°
散射狭缝：1/2°
接受狭缝：0.15mm
扫描范围：3-40°2θ
步进幅度：0.02°
取样时间：1.00秒
样品旋转速度：60rpm
检出界限：2％
扫描速度：0.02°/秒
图1、图2、图3分别显示了II型晶体、I型晶体和SPG的X射线粉末衍射谱。II型晶体的X射线粉末衍射谱的数据(2θ)列于表1中，I型晶体的X射线粉末衍射谱的数据(2θ)列于表2中，SPG的X射线粉末衍射谱的数据(2θ)列于表3中。
表1
| 4.749.5210.21112.2412.6813.7814.315.115.64 | 16.1417.1417.4618.318.4818.7619.1219.4819.720.08 | 20.420.7821.0221.2621.622.1622.422.722323.32 | 23.7624.2424.424.5824.8425.2625.5425.8426.0426.68 | 26.9627.5227.7428.328.5428.8629.5429.8830.1830.6 | 30.9831.431.6632.632.9433.3635.3435.84 |
表2
| 4.629.2610.1210.6612.8412.9813.914.4615.0815.66 | 16.1816.4417.2618.118.5819.119.6819.8420.2220.84 | 21.3421.6621.9622.1622.4423.1423.4224.0824.424.66 | 24.8625.326.126.5626.7426.8828.328.8229.1629.5 | 30.1230.731.131.4231.632.4632.7633.1433.3634.88 | 35.2635.536.2436.7636.9837.2838.0238.1438.9239.48 |
表3
| 4.569.189.4210.1810.610.9612.7812.913.714.36 | 1515.616.1216.417.181818.518.9619.5820.14 | 20.7821.1221.4621.8422.0622.3622.723.123.3623.72 | 24.0224.3224.5825.2225.825.926.4826.7827.4827.66 | 28.228.7229.0629.4430.0430.631.3231.7231.7632.38 | 32.9836.939.42 |
测定的结果表明，II型晶体、I型晶体和SPG显示出互不相同的X射线粉末衍射图谱。
实验例2 DSC测定
在铝制开口锅中对II型晶体、I型晶体和SPG的各1mg的试样在下列条件下进行测定。
测定条件：
装置：DSC6200(セイコ一インスツルメンツ)
升温速度：20°/分
气氛气体：氮气，40mL/分
测定温度：30-200℃
图4、图5和图6分别显示了II型晶体、I型晶体和SPG的DSC曲线。II型晶体在157.1℃显示出熔融吸热峰，I型晶体在152.2℃显示出熔融吸热峰。
实验例3固体13C-NMR谱的测定
对II型晶体、I型晶体和SPG进行固体13C-NMR谱的测定。
测定条件：
装置：Infinity CMX-400(Chemagnetics)
探头：直径7.5mm，CP/MAS用探头
13C观测频率：100MHz
MAS转数：5.0-5.8kHz
1H去耦频率：50kHz
1H 90°脉冲宽度：5.0微秒
接触时间：3毫秒
重复时间：20秒
积分次数：1000-100000次
图7、图8和图9分别显示了II型晶体、I型晶体和SPG的固体13C-NMR谱。II型晶体的固体13C-NMR谱的化学位移值表示在表4中，I型晶体的固体13C-NMR谱的化学位移值表示在表5中，SPG的固体13C-NMR谱的化学位移值表示在表6中。
表4
| 175.685173.510159.212158.091146.410130.987128.537120.626113.345 | 110.39469.52468.77068.15066.68166.04365.12658.31857.072 | 53.52044.94839.49436.75937.28632.93032.58531.77430.276 |
表5
| 176.093174.418172.943158.703155.841145.009 | 129.715121.219117.265112.225106.30968.589 | 65.21158.53753.40844.36838.31332.18330.522 |
表6
| 175.264173.407158.689155.824146.033144.925129.712121.147117.234 | 113.149112.111109.946106.37468.67365.2556.71953.39444.349 | 39.14438.24137.03131.94230.352 |
测定的结果表明，II型晶体、I型晶体和SPG显示出互不相同的固体13C-NMR谱。
实验例4 IR谱的测定
在下列条件下对II型晶体、I型晶体和SPG通过KCl压片法进行IR谱的测定。
测定条件：
装置：Spectrum One(Perkin Elmer)
测定范围：4000-400cm-1
分辨率：2.00cm-1
扫描次数：4
图10、图11和图12分别显示了II型晶体、I型晶体和SPG的红外吸收光谱。II型晶体、I型晶体和SPG的IR光谱显示出互不相同的光谱。
实验例5 化学稳定性
对SPG和根据本发明制造的II型晶体两者的化学稳定性进行比较。该化学稳定性用高效液相色谱法分析作为SPG主要分解生成物的BP-984(特开昭58-32847公报中记载的表1中的化合物No.3)的生成量来进行评价。此外，BP-984可如特开昭58-32847公报所记载的那样，可以根据在特开昭58-32847公报的实施例1中记载的方法进行合成。
(稳定性条件：)
保存条件：40℃/75％RH
保存状态：开放式玻璃盘(ガラスシヤ一レ開放)
保存时间：2周、4周、8周
高效液相色谱的测定条件：
将II型晶体和SPG大约20mg溶解在流动相10ml中，作成试样溶液。准确量取试样溶液2ml，加入流动相，准确地定为200ml，作成1％的稀释标准溶液。注入10微升的试样溶液和1％稀释标准溶液，采用自动积分法求出它们的峰面积。采用以下计算式求出BP-984的量。
BP-984的量(％)＝从试样溶液得到的BP-984的峰面积/从标准溶液得到的SPG的峰面积×0.78(BP-984的敏感系数)
装置：10A-VP系统(岛津制作所)
检测器：紫外/可见分光光度计(测定波长272nm)
流动相∶水/乙腈/三氟乙酸＝65∶35∶0.05
柱：Inertsil ODS-3V 4.6mmφ×150cm
流速：1.1mL/分
图13显示了II型晶体和SPG的稳定性试验结果。II型晶体的BP-984生成量(-△-)为SPG的BP-984生成量(-■-)的一半或其以下。
从这一结果可以得知，与现有技术中的SPG相比，本发明所涉及的II型晶体具有更高的化学稳定性这一有利的性质。
实验例6 物理学上的稳定型
对I型晶体和II型晶体的物理学上的稳定型进行了研究。制备I型晶体和II型晶体的等量混合物，将该混合物分别在5℃、15℃、25℃、35℃和40℃各温度下悬浮在乙醇中，并进行搅拌。对该悬浮液进行吸滤、减压干燥后，测定X射线粉末衍射谱。测定条件与实施例1所述的条件相同。所得结果是，在5℃、15℃和25℃下I型结晶的峰强度相对地增加，在35℃和40℃的温度下II型结晶的峰强度相对地增加。因此，可以得知，在比25℃低的温度下I型晶体是物理学上稳定的，在比35℃高的温度下II型晶体是物理学上稳定的。
即，I型晶体和II型晶体的物理学稳定型的转换温度即晶体转化温度，在25-35℃的范围内。
将混合晶体悬浮在比上述晶体转化温度高的温度的溶剂中，并进行搅拌后，I型晶体可以转化为II型晶体；反之，将混合晶体悬浮在比上述晶体转化温度低的温度的溶剂中，并进行搅拌后，II型晶体可转化为I型晶体。
工业实用性
按照本发明，提供了(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的II型和I型晶体。
此外，本申请要求于2005年2月22日在日本提出的申请号为2005-044896的在先申请的优先权，其全部内容全部并入本说明书中。
Claims (65)
1.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐晶体，其特征在于，具有从下述(1)～(4)中选择的至少一种物理化学性质：
(1)在X射线粉末衍射谱中，在从布喇格角(2θ)9.5±0.1°、11.0±0.1°以及19.15±0.1°中选择的至少一个角度处具有衍射峰；
(2)在差示扫描量热法测定中，在约157℃附近具有吸热峰；
(3)在固体13C-NMR谱中，在从146.4±0.5、131.0±0.5以及110.4±0.5ppm中选择的至少一个化学位移处具有峰；
(4)在红外吸收谱中，在从1593±2.0、1163±2.0、1040±2.0以及792±2.0cm-1中选择的至少一个波数处具有吸收峰。
2.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，
具有从所述(1)～(4)中选择的至少2种物理化学性质。
3.根据权利要求1或2所述的晶体，其特征在于，
具有所述(1)以及(2)的物理化学性质。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，在布喇格角(2θ)9.5±0.1°、11.0±0.1°以及19.15±0.1°处具有衍射峰。
5.根据权利要求4所述的晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，还在布喇格角(2θ)16.2±0.1°、19.7±0.1°、22.8±0.1°或23.8±0.1°处具有衍射峰。
6.根据权利要求4所述的晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，还在布喇格角(2θ)16.2±0.1°、19.7±0.1°、22.8±0.1°以及23.8±0.1°处具有衍射峰。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，在布喇格角(2θ)9.3±0.1°、10.7±0.1°以16.5±0.1°处都不具有衍射峰。
8.根据权利要求1或2所述的晶体，其中，
在固体13C-NMR谱中，在146.4±0.5、131.0±0.5以及110.4±0.5ppm处具有峰。
9.根据权利要求8所述的晶体，其中，
在固体13C-NMR谱中，还在128.5±0.5、58.3±0.5或37.3±0.5ppm处具有峰。
10.根据权利要求8所述的晶体，其中，
在固体13C-NMR谱中，还在128.5±0.5、58.3±0.5以及37.3±0.5ppm处具有峰。
11.根据权利要求1或2所述的晶体，其中，
在红外吸收谱中，在1593±2.0、1163±2.0、1040±2.0以及792±2.0cm-1处具有吸收峰。
12.根据权利要求11所述的晶体，其中，
在红外吸收谱中，还在1725±2.0、1076±2.0或1048±2.0cm-1处具有吸收峰。
13.根据权利要求11所述的晶体，其中，
在红外吸收谱中，还在1725±2.0、1076±2.0以及1048±2.0cm-1处具有吸收峰。
14.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐晶体，其特征在于，
在X射线粉末衍射谱中，在从布喇格角(2θ)9.5±0.2°、11.0±0.2°以及19.15±0.2°中选择的至少一个角度处具有衍射峰；
在红外吸收谱中，在从1593±2.0、1163±2.0、1040±2.0以及792±2.0cm-1中选择的至少一个波数处具有吸收峰。
15.根据权利要求14所述的晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，在布喇格角(2θ)9.5±0.2°、11.0±0.2°以及19.15±0.2°处具有衍射峰，还在16.2±0.2°、19.7±0.2°、22.8±0.2°或23.8±0.2°处具有衍射峰。
16.根据权利要求14所述的晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，在布喇格角(2θ)9.5±0.2°、11.0±0.2°以及19.15±0.2°处具有衍射峰，还在16.2±0.2°、19.7±0.2°、22.8±0.2°以及23.8±0.2°处具有衍射峰。
17.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐晶体，其特征在于，具有从下述(5)～(8)中选择的至少一种物理化学性质：
(5)在X射线粉末衍射谱中，在从布喇格角(2θ)9.3±0.1°、10.7±0.1°以及16.5±0.1°中选择的至少一个角度处具有衍射峰；
(6)在差示扫描量热法测定中，在约152℃附近具有吸热峰；
(7)在固体13C-NMR谱中，在从117.3±0.5以及106.3±0.5ppm中选择的至少一个化学位移处具有峰；
(8)在红外吸收谱中，在从1612±2.0、1585±2.0、1434±2.0、1054±2.0、932±1.0、918±2.0以及780±2.0cm-1中选择的至少一个波数处具有吸收峰。
18.根据权利要求17所述的晶体，其特征在于，
具有从所述(5)～(8)中选择的至少2种物理化学性质。
19.根据权利要求17或18所述的晶体，其特征在于，
具有所述(5)以及(6)的物理化学性质。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，在布喇格角(2θ)10.7±0.1°以及16.5±0.1°处具有衍射峰。
21.根据权利要求20所述的晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，还在布喇格角(2θ)9.3±0.1°、12.8±0.1°、13.0±0.1°、18.1±0.1°或24.1±0.1°处具有衍射峰。
22.根据权利要求20所述的晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，还在布喇格角(2θ)9.3±0.1°、12.8±0.1°、13.0±0.1°、18.1±0.1°以及24.1±0.1°处具有衍射峰。
23.根据权利要求17至19中任一项所述的晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，在布喇格角(2θ)9.3±0.1°、10.7±0.1°以及16.5±0.1°处具有衍射峰。
24.根据权利要求23所述的晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，还在布喇格角(2θ)12.8±0.1°或13.0±0.1°处具有衍射峰。
25.根据权利要求23所述的晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，还在布喇格角(2θ)12.8±0.1°以及13.0±0.1°处具有衍射峰。
26.根据权利要求17至25中任一项所述的晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，在布喇格角(2θ)11.0±0.1°以及19.15±0.1°处都不具有衍射峰。
27.根据权利要求17或18所述的晶体，其中，
在固体13C-NMR谱中，在117.3±0.5以及106.3±0.5ppm处具有峰。
28.根据权利要求27所述的晶体，其中，
在固体13C-NMR谱中，还在145.0±0.5或129.7±0.5ppm处具有峰。
29.根据权利要求27所述的晶体，其中，
在固体13C-NMR谱中，还在145.0±0.5以及129.7±0.5ppm处具有峰。
30.根据权利要求17或18所述的晶体，其中，
在红外吸收谱中，在1612±2.0、1585±2.0、1434±2.0、1054±2.0、932±1.0、918±2.0以及780±2.0cm-1处具有吸收峰。
31.根据权利要求30所述的晶体，其中，
在红外吸收谱中，还在3021±2.0、1729±2.0、1195±2.0、1152±2.0或918±2.0cm-1处具有吸收峰。
32.根据权利要求30所述的晶体，其特征在于，
在红外吸收谱中，还在3021±2.0、1729±2.0、1195±2.0、1152±2.0以及918±2.0cm-1处具有吸收峰。
33.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，在从布喇格角(2θ)9.3±0.2°、10.7±0.2°以及16.5±0.2°中选择的至少一个角度处具有衍射峰；
在红外吸收谱中，在从1612±2.0、1585±2.0、1434±2.0、1054±2.0、932±1.0、918±2.0以及780±2.0cm-1中选择的至少一个波数处具有吸收峰。
34.根据权利要求33所述的晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，在布喇格角(2θ)10.7±0.2°以及16.5±0.2°处具有衍射峰，还在9.3±0.2°、12.8±0.2°或13.0±0.2°处具有衍射峰。
35.根据权利要求33所述的晶体，其中，
在X射线粉末衍射谱中，在布喇格角(2θ)10.7±0.2°以及16.5±0.2°处具有衍射峰，还在9.3±0.2°、12.8±0.2°、13.0±0.2°、18.1±0.2°以及24.1±0.2°处具有衍射峰。
36.一种医药组合物，其包含作为有效成分的根据权利要求1至16中任一项所述的晶体。
37.一种慢性动脉闭塞症的预防和/或治疗剂，其包含作为有效成分的根据权利要求1至16中任一项所述的晶体。
38.一种慢性动脉闭塞症伴随的溃疡、疼痛以及寒冷感的缺血性症状的改善剂，其包含作为有效成分的根据权利要求1至16中任一项所述的晶体。
39.一种间歇性跛行的改善剂，其包含作为有效成分的根据权利要求1至16中任一项所述的晶体。
40.一种缺血性脑血管障碍中的血栓·栓塞形成的抑制剂，其包含作为有效成分的根据权利要求1至16中任一项所述的晶体。
41.根据权利要求40所述的血栓·栓塞形成的抑制剂，其中，
缺血性脑血管障碍是暂时性脑缺血发作和/或脑梗塞。
42.一种带状疱疹神经痛伴随的疼痛的减轻剂，其包含作为有效成分的根据权利要求1至16中任一项所述的晶体。
43.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的II型晶体的制造方法，其中，将根据权利要求1至16中任一项所述的晶体作为晶种使用。
44.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的II型晶体的制造方法，其中，使用(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体。
45.根据权利要求44所述的制造方法，其中，
包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体在晶体转化温度至160℃的任何温度下搅拌的步骤。
46.根据权利要求44所述的制造方法，其中，
包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体在溶剂存在下、在晶体转化温度至溶剂的沸点的任何温度下搅拌的步骤。
47.根据权利要求44所述的制造方法，其特征在于，
包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体在晶体转化温度至160℃的任何温度下结晶的步骤。
48.根据权利要求44所述的制造方法，其特征在于，
包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体在溶剂存在下、在晶体转化温度至溶剂的沸点的任何温度下结晶的步骤。
49.根据权利要求45～48中任一项所述的制造方法，其中，
晶体转化温度为20℃至40℃。
50.根据权利要求43～49中任一项所述的制造方法，其中，
II型晶体为根据权利要求1～16中任一项所述的晶体。
51.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的I型晶体的制造方法，其中，将根据权利要求17至35中任一项所述的晶体作为晶种使用。
52.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的I型晶体的制造方法，其中，使用(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体。
53.根据权利要求52所述的制造方法，其中，
包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体在-10℃至晶体转化温度的任何温度下结晶的步骤。
54.根据权利要求52所述的制造方法，其中，
包括将(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体在溶剂存在下、在该溶剂的凝固点至晶体转化温度的任何温度下结晶的步骤。
55.根据权利要求54所述的制造方法，其中，
溶剂为水。
56.根据权利要求53～55中任一项所述的制造方法，其中，
晶体转化温度为20℃至40℃。
57.一种(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的I型晶体的制造方法，其中，
包括向(±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯的溶液吹入氯化氢的步骤。
58.根据权利要求51～57中任一项所述的制造方法，其中，
I型晶体为根据权利要求17～35中任一项所述的晶体。
59.一种医药组合物，其包含作为有效成分的根据权利要求1至16中任一项所述的晶体和作为有效成分的根据权利要求17至35中任一项所述的晶体。
60.一种慢性动脉闭塞症的预防和/或治疗剂，其包含作为有效成分的根据权利要求1至16中任一项所述的晶体和作为有效成分的根据权利要求17至35中任一项所述的晶体。
61.一种慢性动脉闭塞症伴随的溃疡、疼痛以及寒冷感的缺血性症状的改善剂，其包含作为有效成分的根据权利要求1至16中任一项所述的晶体和作为有效成分的根据权利要求17至35中任一项所述的晶体。
62.一种间歇性跛行的改善剂，其包含作为有效成分的根据权利要求1至16中任一项所述的晶体和作为有效成分的根据权利要求17至35中任一项所述的晶体。
63.一种缺血性脑血管障碍中的血栓·栓塞形成的抑制剂，其包含作为有效成分的根据权利要求1至16中任一项所述的晶体和作为有效成分的根据权利要求17至35中任一项所述的晶体。
64.根据权利要求63所述的血栓·栓塞形成的抑制剂，其中，
缺血性脑血管障碍是暂时性脑缺血发作和/或脑梗塞。
65.一种带状疱疹神经痛伴随的疼痛的减轻剂，其包含作为有效成分的根据权利要求1至16中任一项所述的晶体和作为有效成分的根据权利要求17至35中任一项所述的晶体。
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