CN101967104A - Iv型结晶、制备该结晶的方法以及含有该结晶的药物组合物 - Google Patents

Iv型结晶、制备该结晶的方法以及含有该结晶的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐的新型IV型结晶，根据本发明获得的新型IV型结晶具有很好的再现性并能通过简单操作获得高产率的结晶。该结晶相与已有的I、II、III型结晶相比，在保持原料稳定性及在水溶液状态下对强酸，碱具有良好的稳定性，非常适合固体型制剂化。

Description

IV型结晶、制备该结晶的方法以及含有该结晶的药物组合物 
发明领域
本发明涉及一种实际上产生与图4完全一致的X射线衍射谱的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型结晶、该结晶的制造方法以及以该结晶为有效成分的药物组合物。 
发明背景 
(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐也称沙格雷酯(sarpogrelate)，本品是具有良好5-HT2拮抗作用的化合物，临床上用于对慢性动脉闭塞症所引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性诸症状的改善。 
本药物示于日本公开专利昭58-32847号，美国专利第4,599,429号。这些文献中主要说明了这-新规格药物及其制造方法，但是这些公开专利文献中对本品的结晶状态没有记载。
韩国登记专利第10-0729701号中，对粉末X线衍射光谱具有图2的模式，布拉格角(2θ)9.5±0.1°，11.0±0.1°和19.15±0.1°具有对应的衍射峰的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐II型结晶有记载。 
韩国注册专利第10-2006-0093677号中记载如下： 
(1)粉末X线衍射光谱中，布拉格角(Bragg’s law)(2θ)9.5±0.1°，11.0±0.1°及19.15±0.1°里对应1个以上的衍射峰。 
(2)差示扫描量热法(DSC，℃)测定中约157℃附近具有吸热峰。 
(3)固体13C-NMR谱法，146.4±0.5，131.0±0.5和110.4±0.5ppm中对应的1个以上的峰，及 
(4)红外吸收光谱法1593±2.0，1163±2.0，1040±2.0和792±2.0cm-1里相应的1个以上的吸收峰所对应的1种以上物理化学特性的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐II型结晶有记载。 
但是，这些文献中均对本发明IV型结晶没有记载。 
发明概述 
探讨关于(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐的制剂化，发现在制作过程中除了已知的I、II、III型结晶还存在其他结晶型。并通过对粉末X线衍射光谱法和差示扫描量热方法测试结果得知确实存在其他结晶型。 
公开文献中，日本专利文献特開2006-160764号，2006-160765及2006-160766号(韩国公开专利10-2006-0093677，公开专利10-2006-0118375)中记载的范围内变换多种条件进行试验结果知道除上述已知的3中结晶以外还存在结晶IV型。上述已知的三种结晶经常容易会以混合物获得并且其混合比例不稳定。上述三种结晶型里1种(II型)是已经有制剂在市场上销售的已知物质。其他两种(I型，III型)也是已知的公开物质。但是，这些已知的结晶的稳定性低，特别是在碱性中的稳定性较低，导致在肠道里容易分解。所以在制剂化上存在问题。 
本发明是实际上与图1完全一致的X射线衍射谱的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐粗结晶使用选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲乙酮、甲基异丁基甲酮及四氢呋喃的1种溶剂或2种以上混合溶剂，或这些溶剂与水混合进行再结晶而获得。 
上述溶剂种含水丙酮或含水乙腈、甲乙酮、甲基异丁基甲酮较为理想，最理想的是含水比率按照1-10％重量的丙酮或1-7％重量含水比率的乙腈、甲乙酮、甲基异丁基甲酮。 
由于结晶型的不同，其物理性质发生变化时，温度和湿度会影响结晶的稳定性。为了获得一定品质的制剂往往会造成苛刻的制造条件。如果存在多种晶型，那么，选择较好的晶型可再现性地制造那么对工业制造制剂将会是非常有利。 
本发明突出了一种新的方法，该方法强调通过一种具有良好的可再现性的方法获得这种在工业化制造上具有相对有利物质性的结晶型(实际上纯净形式制造的)，所以才有可能完成本发明。 
根据本发明制造的新规格IV型结晶原料在保存稳定性及水溶液的强酸和碱性与已有的I、II、III型结晶相比较具有很好的稳定性，所以，制剂的稳定及在肠道内吸收时表现出良好的稳定性。 
根据本发明研制的新规IV型结晶具有以下特征。 
1.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐具有： 
X线衍射光谱里布拉格值(Bragg’s law)X(2θ)为9.5±0.1，10.1±0.1，10.6±0.1，11.0±0.1，13.7±0.1，19.1±0.1，20.1±0.1，22.1±0.1，29.0±0.1， 
固体13C-NMR谱(ppm)为57±0.5，111.6±0.5，121.4±0.5，127.7±0.5，130.1±0.5，143.9±0.5，156.1±0.5， 
红外吸收光谱法(Cm-1)为3460±2.0，2923±2.0，1741±2.0，1162±2.0，1084±2.0，1064±2.0，792±2.0， 
差示扫描量热法(DSC，℃)测定值为154±2.0℃的特性。 
更详细的是下面表1里的衍射峰值(2θ)，及 
表1.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型衍射峰值(2θ)： 
  9.505  18.090 25.243 32.87010.227 18.575 25.969 33.53410.669 19.155 26.796 34.39011.026 20.117 27.492 40.55013.793 21.693 28.33214.340 22.150 28.97415.076 22.127 29.00916.081 23.313 30.56317.197 23.759 31.70417.483 24.373 32.435
(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型固体13C-NMR化学位移值如同2。 
表2.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型+C 13NMR化学位移值： 
 173.794 121.400 43.345172.350 121.095 40.488159.663 114.428 40.077156.149 112.093 39.861
 143.941 111.641 39.653130.387 67.859  39.444130.170 67.400  39.235129.701 56.951  36.098127.766 55.333  32.26829.59529.064
本发明的新型(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型结晶是，将粗结晶使用选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲乙酮、甲基异丁基甲酮及四氢呋喃的1种溶剂或2种以上混合溶剂，或利用这些溶剂与水混合进行再结晶而获得到(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐，并具有如上表衍射谱值(2θ)及表2固体13C-NMR化学位移值，如同图4粉末X线衍射谱值，图8固体13C-NMR化学位移值，图12差示扫描量热法，图16红外吸收光谱的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型结晶。 
本发明提供以(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型结晶为有效成分的药物组合物。所述组合物在片剂，胶囊，散剂里选定后制造成口服类制剂。 
本发明提供了一种更为具有再现性和更为简便的操作方法，通过这种方法可获得高产出率的结晶。通过本文提供的方法获得的新型IV型结晶在在原料保存的稳定性方面和在水溶液状态下对强酸，碱性具有很好的稳定性，特别是在肠道内吸收时能表现出良好的稳定性。 
附图简要说明 
图1是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐I晶型粉末X射线衍射谱。 
图2是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐II晶型粉末X射线衍射谱。 
图3是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐III晶型粉末X射线衍射谱。 
图4是本发明(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV晶型粉末X射线衍射谱。 
图5是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐I晶型固体13C-NMR谱。 
图6是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐II晶型固体13C-NMR谱。 
图7是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐III晶型固体13C-NMR谱。 
图8是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV晶型固体13C-NMR谱。 
图9是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐I晶型差示扫描量热法(DSC，℃)分析谱。 
图10是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐II晶型差示扫描量热法(DSC，℃)分析谱。 
图11是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐III晶型差示扫描量热法(DSC，℃)分析谱。 
图12是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸IV晶型差示扫描量热法(DSC，℃)分析谱。 
图13是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸I晶型红外线分析谱。 
图14是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸II晶型红外线分析谱。 
图15是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸III晶型红外线分析谱。 
图16是本发明(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸IV晶型红外线分析谱。 
图17是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸I晶型和II晶型按照10∶10比率混合的混合物的X射线衍射谱。 
图18是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸I晶型和II晶型按照3∶7比率混合的混合物的X射线衍射谱。 
图19是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸I晶型和II晶型按照2∶8比率混合的混合物的X射线衍射谱。 
图20是(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸I晶型和II晶型按照1∶9比率混合的混合物的X射线衍射谱。 
图21是40℃/75％RH状态下原料药稳定试验结果的图。 
图22是水溶液状态下稳定试验结果的图。 
图23是pH2水溶液状态下稳定试验结果的图。 
图24是pH8水溶液状态下稳定试验结果的图。 
图25是pH10水溶液状态下稳定试验结果的图。 
本发明优选实施方式 
依据本发明，可以通过从含水极性溶剂中的再结晶的方法制得(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐的IV型结晶。溶剂选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、N.N-二甲基甲酰胺、丁酮、4-甲基-2-戊酮、四氢呋喃的一种或者两种以上的混合溶剂、或者该溶剂和水的混合溶剂。 
其中含水丙酮或含水乙腈、丁酮、4-甲基-2-戊酮为较好，尤其是当使用丙酮的时，其含水率为1-10％(质量分数)为佳，如果含水率能达到2-8％(质量分数)左右就更好。 
如果是含水乙腈、丁酮、4-甲基-2-戊酮，则质量分数在1-7％为宜，质量分数能达到2-5％时为最好。 
当用含水丙酮或含水乙腈、丁酮、4-甲基-2-戊酮溶解(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐的粗结晶时，随着溶剂的种类和含水量的不同而有所差异，对于上述的1份溶质(质量)，用3-10倍的溶剂去溶解，并且加热、搅拌到50-162℃。 
此时，将此溶液在1-24小时之内，最好是在3-8小时内，缓慢地冷却到室温及其以下的温度时，就可以得到高回收率、高纯度的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型结晶。 
另外，通过日本特开所58-032847A号公告的方法，可以制得结晶型I型。 
[比较例及实施例] 
下面的比较例1-3以及各个实施例中使用的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐的粗结晶，是依照前记专利文献而制得。 
比较例1 
通过日本特开所58-032847A号方法制得的I型结晶的特性如下： 
1.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐I型的衍射峰值(2θ)如下表3所示： 
表3(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐I型的衍射峰值(2θ) 
 4.62  16.18 21.34 24.86 30.12 35.269.26  164.4 21.66 25.3  30.7  35.510.12 17.26 21.96 26.1  31.1  36.2410.66 18.1  22.16 26.56 31.42 38.7612.84 18.58 22.44 26.74 31.6  36.9812.98 19.1  23.14 26.88 32.46 37.2813.9  19.68 23.42 28.3  32.76 38.0214.46 19.84 24.08 28.82 33.14 38.1415.08 20.22 24.4  29.16 33.36 38.9215.66 20.84 24.66 29.5  34.88 39.48
2.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐I型的固体13C-NMR的化学位移值如表4所示： 
表4(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐I型的固体13C-NMR的化学位移值： 
 176.093 129.715 65.211174.418 121.219 58.537172.943 117.265 53.408158.703 112.225 44.368155.841 106.309 38.313145.009 68.589  32.18330.522
3.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐I型粉末的X射线衍射谱如图1所示： 
4.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐I型的固体13C-NMR的光谱如图5所示： 
5.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐I型的差示扫描量热分析光谱如图9所示： 
(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐I型的红外线分析光谱如图13所示： 
比较例2 
1.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐II型的衍射峰值(2θ)如下表5所示： 
表5(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐II型的衍射峰值(2θ) 
 4.74  16.14 20.4  23.76 26.96 30.989.52  17.14 20.78 24.24 27.52 31.410.2  17.46 21.02 24.4  27.74 31.6611    18.3  21.26 24.58 28.3  32.612.24 18.48 21.6  24.84 28.54 32.9412.68 18.76 22.16 25.26 28.86 33.3613.78 19.12 22.4  26.64 29.54 35.3414.3  19.48 22.72 25.84 29.88 35.8415.1  19.7  23    26.04 30.1815.64 20.08 23.32 26.68 30.6
2.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐II型的固体13C-NMR的化学位移值如表6所示： 
表6(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐II型的固体13C-NMR的化学位移值： 
 175.685 110.394 53.520173.510 69.524  44.948159.212 68.770  39.494158.091 68.160  36.759146.410 66.681  37.286130.987 66.043  32.930128.537 65.126  32.585120.626 58.318  31.774113.345 57.072  30.276
3.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐II型粉末的X射线衍射谱如图2所示： 
4.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐II型的固体13C-NMR的光谱如图6所示： 
5.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐II型的差示扫描量热分析光谱如图10所示： 
6.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐II型的红外线分析光谱如图14所示： 
比较例3 
1.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐III型的衍射峰值(2θ)如下表7所示： 
表7(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐III型的衍射峰值(2θ) 
 4.56  16    20.78 24.02 28.2  32.989.18  15.6  21.12 24.32 28.72 36.99.42  16.12 21.46 24.58 29.06 39.4210.18 16.4  21.84 26.22 29.4410.6  17.18 22.06 25.8  30.0410.96 18    22.36 25.9  30.612.78 18.5  22.7  26.48 31.3212.9  18.96 23.1  26.78 31.7213.7  19.58 23.36 27.48 31.7614.36 20.14 23.72 27.66 32.38
2.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐III  型的固体13C-NMR的光谱如表8所示： 
表8(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐III型的固体13C-NMR的光谱 
 176.264 113.149 39.144173.407 112.111 38.241168.689 109.946 37.031165.824 106.374 31.942146.033 68.673  30.352144.925 65.25129.712 56.719121.147 53.394117.234 44.349
3.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐III型粉末的X射线衍射谱如图3所示： 
4.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐III型的固体13C-NMR的光谱如图7所示： 
5.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐III型的差示扫描量热分析光谱如图11所示： 
6.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐III型的红外线分析光谱如图15所示： 
比较例4 
在比较例4中，把I型结晶和II型结晶按10∶10，3∶7，2∶8，及1∶9的比率混合后，为了比较与通过本发明制得的IV型结晶型的差异点，利用X-Ray衍射分析法分析的图表。 
图17是把(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐的I型结晶和II型结晶以10∶10的比率混合后所得到的混合物的X-Ray衍射光谱。 
图18是把(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐的I型结晶和II型结晶以3∶7的比率混合后所得到的混合物的X-Ray衍射光谱。 
图19是把(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐的I型结晶和II型结晶以2∶8的比率混合后所得到的混合物的X-Ray衍射光谱。 
图20是把(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐的I型结晶和II型结晶以1∶9的比率混合后所得到的混合物的X-Ray衍射光谱。 
该比较例实验的目的在于分析比较把I型结晶和II型结晶按任意比例人为地混合后所得到的混合物的X-Ray衍射角和通过本发明所制得的IV型结晶型的衍射角的差异点。实验结果表明，无论I型结晶和II型结晶的混合比例如何变化，其衍射角的数值始终表现出该混合物特有的固有值，只是随着混合比率的不同其衍射角的强度发生变化。但是通过本次发明制得的IV结晶的衍射角数值中，不存在I型结晶和II型结晶混合时所具有的代表性衍射角数值9.3±0.1，9.5±0.1，，10.7±0.1，11.0±0.1，而表现的衍射角数值为9.5±0.1，10.1±0.1，10.6±0.1，11.0±0.1，它不但没有最能代表I型结晶特性的衍射角数值9.3±0.1，而强烈地表现出的衍射角数值为10.6±0.1。 
由此可以断定：本发明的IV型结晶具有独特物性的新的晶型。 
实施例1 
将(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐4g放入30ml的甲苯里，并加温。通过6个小时的回流使它溶解后，在50℃时，使它析出结晶并冷却到室温。把析出的结晶进行过滤并用少量的甲苯洗涤后，在40℃进行真空干燥，通过上述操作制得了所需的IV型结晶3.5g。 
DSC：154.11-156.86℃[实验仪器：TA instrument.Q/0] 
FAB-MS(m/z)：430(M+1)+ 
IR(cm-；＝NH stretching：-3460.78cm-1，＝NH+stretching：2923.35cm-1， 
C＝O stretching：-1725.32cm-1，-COOH stretching：-2690.01cm-1 
粉末X射线衍射普(使用仪器：Panalytical.Xpert-pro.Phillips公司的制品， 
测定条件管口：Cu，管口电压：40KV，管电流：30mA) 
1.在本实验中制得的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型的衍射峰值(2θ)如表1所示。 
表1.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型的衍射峰值(2θ) 
  9.505  18.090 25.243 32.87010.227 18.575 25.969 33.53410.669 19.155 26.796 34.39011.026 20.117 27.492 40.55013.793 21.693 28.33214.340 22.150 28.97415.076 22.127 29.00916.081 23.313 30.56317.197 23.759 31.70417.483 24.373 32.435
2.在本实验中制得的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型的固体13C-NMR化学位移值如表2所示。 
表2(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型的固体13C-NMR化学位移值： 
 173.794 121.400 43.345172.350 121.095 40.488159.663 114.428 40.077156.149 112.093 39.861143.941 111.641 39.653130.387 67.859  39.444130.170 67.400  39.235129.701 56.951  36.098127.766 55.333  32.26829.59529.064
1.本发明的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型的粉末X射线的衍射谱如图4所示。 
2.本发明的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型的固体13C-NMR光谱如图8所示。 
3.本发明的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型的差示扫描量热分析光谱如图12所示。 
4.本发明的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型的红外线分析光谱如图16所示。 
实施例2 
将(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐4g放入30ml的二甘醇双甲醚里，并加温。通过6个小时的回流后，在50℃时，使它析出结晶并冷却到室温。把析出的结晶进行过滤并用10ml二甘醇双甲醚洗涤后，在40℃进行真空干燥，通过上述操作制得了所需的IV型结晶3.5g。实验结果表明，实施事例2中所得到的新结晶的熔点、IR、粉末的X射线衍射光谱等与实施例1中所得到的实验结果完全-致。 
熔点154-155℃ 
FAB-MS(m/z)：430(M+1)+ 
IR(cm-；KBr＝NH stretching：-3460.78cm-1，＝NH+stretching：2923.35cm-1， 
C＝0stretching：-1725.32cm-1，-COOH stretching：-2690.01cm-1 
实施例3 
将(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐4g放入含水3％的乙腈30ml里，并加温。通过6个小时的回流后，在50℃时，使4型结晶通过晶析从溶液中析出并冷却到室温。把析出的结晶进行过滤并用少量的乙腈洗涤后，在40℃进行真空干燥，通过上述操作制得了所需的IV型结晶3.7g。实验结果表明，实施事例3中所得到的新结晶的熔点、IR、粉末的X射线衍射光谱等与实施事例1中所得到的实验结果完全一致。 
熔点154.5℃ 
实施例4 
把(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐200g放入含水5％的30ml丙酮里，并加温到60℃使它溶解后，在60℃时，使它析出IV结晶并冷却到室温。把析出的结晶进行过滤并用少量的丙酮洗涤后，在40℃进行真空干燥，通过上述操作制得了所需的IV型结晶157.5g。实验结果表明，实施事例4中所得到的新结晶的熔点、IR、粉末的X射线衍射光谱等与实施事例1中所得到的实验结果完全一致。 
熔点154.8℃ 
实施例5 
将(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐200g放入含水4％的1,000ml丁酮里，并加温使它溶解后，在60℃时，加入IV型结晶2g引晶析出IV结晶并冷却到室温。把析出的结晶进行过滤并用少量的丁酮洗涤后，在40℃进行真空干燥，通过上述操作制得了所需的IV型结晶185.4g。实验结果表明，实施事例5中所得到的新结晶的熔点、IR、粉末的X射线衍射光谱等与实施事例1中所得到的实验结果完全-致。 
实施例6 
将(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐200g放入含水4％的1,000ml 4-甲基-2-戊酮里，并加温使它溶解后，在60℃时，加入IV型结晶2g引晶析出IV结晶并冷却到室温。把析出的结晶进行过滤并用少量的4-甲基-2-戊酮100ml洗涤后，在40℃进行真空干燥，通过上述操作制得了所需的IV型结晶185.4g。实验结果表明，实施事例6中所得到的新结晶的熔点、IR、粉末的X射线衍射光谱等与实施事例1中所得到的实验结果完全一致。 
在本次发明中制得的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二 
酸单酯盐酸盐的新IV型结晶与众所周知I型结晶、II型结晶、III型结晶及其它们的混合物的物理物性完全不同。 
试验例1 
对本次发明的新IV型结晶和已知的I型结晶、II型结晶及III型结晶进行了化学稳定性试验。 
1.化学稳定性试验 
1)试料的制取 
(1)I型结晶的制取：依据日本公开专利(昭)58-32847号公告实施例2上记载的制法而制取。 
(2)II型结晶的制取：依据日本公开专利10-2006-0093677号公告实施例1上记载的制法而制取。 
(3)III型结晶的制取：依据日本公开专利(昭)58-32847号公告实施例2上记载的制法而制取 
(4)IV型结晶的制取：依据本特许实施例1上记载的制法而制取。 
2)实验 
对依据本次发明制得的IV型结晶和依据已知方法制得的I型结晶、II型结晶及III型结晶的化学稳定性进行了比较。 
化学稳定性是通过得到的液体色谱法的峰面积值为依据，计算出盐酸沙格雷酯I型，II型，III型及IV型的不纯物BP-984的量。 
所采用的计算公式是按照日本公开特许10-2006-0093677号的计算公式。 
3)试验条件 
-检测仪：红外吸光光度计(Infrared absorption spectroscopy  测定波长272nm) 
-柱内径：内径约4mm 
长度约25cm的不锈钢里填充约5μm的C18键合硅胶(Silica ODS) 
-：柱温25℃附近的一致温度 
-流动相：甲醇∶PH 5.0醋酸钠缓冲混合液(4∶1) 
-流量：BP-984的维持时间要达到13. 
-柱(Column)的选定：把BP-984约0.05g及盐酸沙格雷酯0.025g溶解在0.01N盐酸100ml里。 
取上述溶液20μl，按照上述条件进行操作时，按照BP-984及盐酸沙格雷酯顺序涌取，取用分离度1.5以上的。 
-灵敏度：进行调整使其在标准溶液4μl(配制按照标准及试验方法)BP-984得到的图谱高度达到5-10mm。 
-面积测定范围：在溶剂的峰后，约2倍于BP-984维持时间的范围。 
4)样品制造 
-盐酸沙格雷酯I，II，III，及IV型各取20mg分别溶解在流动相10ml，作为试液。 
准确量取试液2ml投入到流动相200ml作为1％稀释标准液。 
试液及标准液注入10μl后，每一个图谱面积按照自动分析法求得。 
-盐酸沙格雷酯I，II，III，及IV型的分解产物BP-984的量按照已知的方法(日本公开专利10-2006-0093677号)求得。 
--盐酸沙格雷酯I，II，III，及IV型各取0.3g分别溶解在去离子水30ml里。 
在水溶液里的化学稳定性，要以该溶解状态的分解程度用HPLC测定，其图谱面积按照自动分析法求得。 
-PH 2里的化学稳定性，要把上述溶液用浓盐酸调整PH至2后，分解程度用HPLC测定，其图谱面积按照自动分析法求得。 
-PH 8里的化学稳定性，要把上述溶液用0.2mol NaOH水溶液调PH至8后，分解程度用HPLC测定，其图谱面积按照自动分析法求得。 
-PH 10里的化学稳定性，要把上述溶液用0.2mol NaOH水溶液调PH至10后，分解程度用HPLC测定，其图谱面积按照自动分析法求得。 
5)稳定性条件设定：稳定性条件是参考日本病院薬剤師会发行的药品刊物2006年11月更正版中指定的安步乐克(盐酸沙格雷酯片Anplag)设定。 
对已知的I、II、III晶型和本发明新的IV晶型进行了下列表9项目的试验。 
表9.对已知的I、II、III晶型和本发明新的IV晶型试验条件： 
  晶型   保存条   件   保存状   态   保存期限   反复次   数   备   考
  I、II、  III、IV   40℃  /75％RH   玻璃盘   1，2，3，4周   1次
  I、II、  III、IV   40℃/水  溶液中   小瓶   1天，1，2，4周   3次平  均
  I、II、  III、IV   40℃  /PH2   小瓶   1，2，3，4周   3次平   均
  I、II、  III、IV   40℃  /PH8   小瓶   60，120，180，240   分   3次平   均
  I、II、  III、IV   40℃  /PH10   小瓶   30，60，90，120  分   3次平  均
在每一个条件下取保存试样至测定的保存时间用HPLC测定，其图谱面积按照自动分析法求得分解产物。 
6)试验结果如同下表。 
(1)40℃/75％RH状态下稳定性试验结果如同表10。 
表10.40℃/75％RH状态下原料药稳定试验： 
此结果出现在图21。 
(2)水溶液中稳定性试验结果如同表11。 
表11.水溶液中稳定性试验： 
Figure GSA00000065298900161
此结果出现在图22。. 
(3)pH 2水溶液中稳定性试验结果如同表12。 
表12.PH 2水溶液中稳定性试验： 
Figure GSA00000065298900162
此结果出现在图22。 
(4)pH 8水溶液中稳定性试验结果如同表13。 
表13.pH 8水溶液中稳定性试验： 
Figure GSA00000065298900163
此结果出现在图23。 
(5)pH 10水溶液中稳定性试验结果如同表14。 
表14.pH 10水溶液中稳定性试验： 
Figure GSA00000065298900171
此结果出现在图24。 
综合上述试验结果来看IV型晶型比已知的I、II、III晶型在原料里表现出良好的稳定性，在酸和水溶液中也表现出稳定的保存性。 
尤其是在碱性条件下有卓越的稳定性。 
2.在各种溶剂里的溶解度测定 
溶解度测定是按照原料药纯度试验中溶解状态试验方法进行。 
其结果如同表15： 
Figure GSA00000065298900172
表15.各种溶剂中的溶解度： 
本实验把不符合多种标准的I晶型及III晶型除外，只对市场上销售的II晶型和新发明的IV晶型进行试验。 
通过综合上述溶解度试验看IV晶型与已知的II晶型比较没有多少差异。但是，从物质性质来看IV晶型具有优秀的溶解性。 

Claims (4)

1.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型结晶，其特征在于，
X射线衍射时布拉格值(2θ)为9.5±0.1，10.1±0.1，10.6±0.1，11.0±0.1，13.7±0.1，19.1±0.1，20.1±0.1，22.1±0.1，29.0±0.1，固体1 3C-NMR谱(ppm)为57±0.5，111.6±0.5，121.4±0.5，127.7±0.5，130.1±0.5，143.9±0.5，156.1±0.5，紫外吸收谱(Cm-1)为3460±2.0，2923±2.0，1741±2.0，1162±2.0，1084±2.0，1064±2.0，792±2.0；
差示扫描量热法(DSC，℃)测定值为154±2.0℃，具有良好的原料稳定性及在酸与碱性中的稳定性。
2.(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型结晶的制造方法，该方法是制造X射线衍射时布拉格值(2θ)为9.5±0.1，10.1±0.1，10.6±0.1，11.0±0.1，13.7±0.1，19.1±0.1，20.1±0.1，22.1±0.1，29.0±0.1，固体13C-NMR谱(ppm)为57±0.5，111.6±0.5，121.4±0.5，127.7±0.5，130.1±0.5，143.9±0.5，156.1±0.5，紫外吸收谱(Cm-1)为3460±2.0，2923±2.0，1741±2.0，1162±2.0，1084±2.0，1064±2.0，792±2.0，差示扫描量热法(DSC，℃)测定值为154±2.0℃，具有良好的原料稳定性及在酸与碱性中的稳定性的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型结晶的制造方法，其特征在于，
将(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐结晶，使用选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲乙酮、甲基异丁基甲酮及四氢呋喃的1种溶剂或2种以上混合溶剂或这些溶剂与水混合进行再结晶。
3.药物组合物，其特征在于，含有权利要求1的具有良好的原料稳定性及在酸与碱性中的稳定性的(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐IV型结晶的活性成分。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为选自片剂、胶囊、粉散剂的口服制剂。
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