CN117326963A - 氟他胺三水合物、其制备方法及包含该氟他胺三水合物的组合物制剂 - Google Patents
氟他胺三水合物、其制备方法及包含该氟他胺三水合物的组合物制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117326963A CN117326963A CN202311247910.5A CN202311247910A CN117326963A CN 117326963 A CN117326963 A CN 117326963A CN 202311247910 A CN202311247910 A CN 202311247910A CN 117326963 A CN117326963 A CN 117326963A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- flutamide
- trihydrate
- temperature
- drying
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 title description 6
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims abstract description 70
- -1 flutamide trihydrate Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 13
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 13
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 10
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 10
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 claims description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及氟他胺三水合物、其制备方法及包含该氟他胺三水合物的组合物制剂，以甲醇、乙醇、三氯甲烷的混合物作为溶剂，将氟他胺溶解于所述溶剂中，其中，溶剂与氟他胺的重量比为20：(1～5)，所得混合溶液经过滤、稀释、低温结晶、洗涤、干燥，得到氟他胺三水合物。本发明制备得到的氟他胺三水合物具有极高的质量稳定性并且显著提高溶解性降低了引湿性，将制备得到的氟他胺制备成制剂，增加了用药及制剂的便捷性，明显优于现有技术。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及氟他胺三水合物、其制备方法及包含该氟他胺三水合物的组合物制剂。
背景技术
氟他胺：化学名：2-二甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，为非类固醇的雄激素拮抗剂，与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体，阻滞细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素与靶器官的结合。其与雄激素受体结合后形成受体复合物，进入细胞核内，与核蛋白结合，从而抑制肿瘤细胞生长。适用于前列腺癌，对初治及复治患者都可有效。
前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤。世界各国的患病率高达10％～20％，由氟他胺作为主要成分的治疗前列腺癌的药物在我国前列腺癌患病人群中有着广泛的临床使用，疗效突出并且价格低廉。
虽然对前列腺癌有积极疗效，但是氟他胺几乎不溶于水，限制了氟他胺的临床使用，为了解决此问题，现有技术往往采取复杂的制剂工艺，如中国申请：200910199308.2。研究一种溶解性更好、更加稳定的氟他胺化合物对于氟他胺的应用有积极作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟他胺化合物的制备方法，所得化合物具有较好的稳定性及溶解性、较低的吸湿性，方便药物制剂的制备。
本发明解决上述技术问题所采用的方案是：
一种氟他胺三水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)以甲醇、乙醇、三氯甲烷的混合物作为溶剂，将氟他胺溶解于所述溶剂中；
(2)将步骤(1)所得混合溶液经过滤、稀释、低温结晶、洗涤、干燥，得到氟他胺三水合物。
进一步，步骤(1)中，溶剂与氟他胺的重量比为20：(1～5)，进一步优选20：3。
进一步，步骤(1)所使用的溶剂中甲醇、乙醇、三氯甲烷的重量比为10：7：3。
进一步，采用的氟他胺原料为无水物，可根据公知技术合成，也可购买市售品。
进一步，步骤(2)采用纯化水进行稀释，在加入纯化水的同时搅拌，搅拌速度为120～140转/分；稀释的过程中保持混合溶液温度为34℃～36℃；纯化水的加入速度为100ml～120ml/min，加入量为步骤(1)所用溶剂总体积的8～15倍，例如纯化水的加入量为步骤(1)所用溶剂总体积的10倍、11倍、12倍。
进一步，步骤(2)低温结晶的过程如下：将稀释后的混合溶液以2℃/min～2.4℃/min速度降温至3～5℃，静置养晶5～10小时。
进一步，步骤(2)干燥过程包括如下步骤：
a，将洗涤后的物料干燥，干燥温度为60～70℃，干燥时间2～6小时；
b，干燥后的物料粉碎，过60-80目筛；
c，步骤b所得物料置于25～30℃，湿度70～80％的恒温恒湿箱中放置24～48小时；
d，步骤c所得物料在真空条件下升温至40～50℃，干燥至恒重。
进一步，步骤c将物料摊平至厚度不超过5mm进行恒温恒湿处理。
进一步，步骤d以3～10℃/h(例如3℃/h、5℃/h、8℃/h、10℃/h)的速度升温，最终温度达到40～50℃停止升温，更加优选为45℃。
本发明还提供一种氟他胺三水合物，采用上述的方法制备得到，所述氟他胺三水合物为晶体，分子式为C11H11F3N2 O3·3H2O。上述方法制备得到的氟他胺三水合物具有极高的质量稳定性并且显著提高溶解性降低了引湿性，将制备得到的氟他胺制备成制剂，增加了用药及制剂的便捷性，明显优于现有技术。
本发明还提供一种稳定性好、溶出度高、制备工艺简单的药物组合物制剂，包括氟他胺三水合物及药学上可接受的辅料。
进一步，所述辅料包括羧甲基淀粉钠和氯化钙。这两个辅料的的联合使用能够进一步增加氟他胺三水合物的溶解度。
进一步，以氟他胺三水合物中的无水物计重量，所述药物组合物制剂中氟他胺三水合物、羧甲基淀粉钠和氯化钙的质量比为250：(100～110)：(10～20)，进一步优选250：105：15。
进一步，所述药物组合制剂为片剂或胶囊剂。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的氟他胺化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
为更好的理解本发明，下面的实施例是对本发明的进一步说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
下述实施例中采用的氟他胺原料(无水物)为市售品，生产方为江苏天士力帝益药业有限公司。
实施例1氟他胺三水合物的制备
(1)在80转/分的搅拌速度下将甲醇、乙醇、三氯甲烷、氟他胺依次加入反应锅中，搅拌溶解；其中甲醇、乙醇、三氯甲烷、氟他胺用量重量比为10：7：3：3；
(2)将步骤(1)所得搅拌溶解后的混合溶液过滤至结晶釜，保持溶液温度为34℃，在120转/分的搅拌速度下，边搅拌边以100ml/min速度加入重量为步骤(1)所使用的甲醇、乙醇、三氯甲烷总重量11倍的纯化水，加完后停止搅拌，以2℃/min速度降温至3℃，静置养晶7小时，过滤，得滤饼，滤饼用3倍重量纯化水冲洗3次；
(3)将步骤(2)所得滤饼置于干燥箱中，60℃干燥4小时后将滤饼粉碎，过60目筛后摊平至厚度不超过5mm，置于25℃，湿度70％的恒温恒湿箱中40小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至45℃，在45℃干燥至恒重，得氟他胺化合物。所得氟化铵化合物的X-射线粉末衍射图见附图1。
测试例1元素分析
取本发明实施例1制备的氟他胺三水合物进行元素分析，结果：C：40.03％，H：5.13％，N：8.46％(精确到小数点后两位)，与氟他胺三水合物的理论值相符，氟他胺三水合物理论值为：C：40.00％，H：5.15％，N：8.48％(精确到小数点后两位)。
测试例2差热分析
取本发明实施例1制备的氟他胺三水合物进行差热分析，并与实施例所使用的的制备原料氟他胺(无水物)做对照。结果表明：氟他胺三水合物在102～105℃之间有吸收峰，说明样品中有结晶水或结晶溶剂，而原料氟他胺(无水物)没有吸收峰，说明原料氟他胺中无结晶水或结晶溶剂。
测试例3水分分析
按照卡尔费休水分测定法测定本发明实施例1制备的氟他胺三水合物其中的水分，其结果在16.32～16.40％之间，符合氟他胺三水合物理论含水量16.36％，两种结果一致。这表明样品中只含有水，不含其他溶剂。
综合元素分析、差热分析、水分分析结果，可以证明实施例1制备的氟他胺三水合物含有3个分子的结晶水。
实施例2氟他胺三水合物的制备
(1)100转/分的搅拌速度下将甲醇、乙醇、三氯甲烷、氟他胺依次加入反应锅中，搅拌溶解；其中甲醇、乙醇、三氯甲烷、氟他胺用量重量比为10：7：3：3；
(2)将步骤(1)所得搅拌溶解后的混合溶液过滤至结晶釜，保持溶液温度为36℃，在140转/分的搅拌速度下，边搅拌边以120ml/min速度加入重量为步骤(1)所使用的甲醇、乙醇、三氯甲烷总重量11倍的纯化水，加完后停止搅拌，以2.4℃/min速度降温至5℃，静置养晶7小时，过滤，得滤饼，滤饼用3倍重量纯化水冲洗3次；
(3)将步骤(2)所得滤饼置于干燥箱中，70℃干燥4小时后将滤饼粉碎，过80目筛后摊平至厚度不超过5mm，置于30℃，湿度80％的恒温恒湿箱中44小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至45℃，在45℃干燥至恒重，得氟他胺化合物。所得氟化铵化合物的X-射线粉末衍射图和实施例1一致。
实施例3氟他胺三水合物的制备
(1)在90转/分的搅拌速度下将甲醇、乙醇、三氯甲烷、氟他胺依次加入反应锅中，搅拌溶解；其中甲醇、乙醇、三氯甲烷、氟他胺用量重量比为10：7：3：3；
(2)将步骤(1)所得搅拌溶解后的混合溶液过滤至结晶釜，保持溶液温度为35℃，在130转/分的搅拌速度下，边搅拌边以110ml/min速度加入重量为步骤(1)所使用的甲醇、乙醇、三氯甲烷总重量11倍的纯化水，加完后停止搅拌，以2.2℃/min速度降温至4℃，静置养晶7小时，过滤，得滤饼，滤饼用3倍重量纯化水冲洗3次；
(3)将步骤(2)所得滤饼置于干燥箱中，65℃干燥4小时后将滤饼粉碎，过70目筛后摊平至厚度不超过5mm，置于27℃，湿度75％的恒温恒湿箱中42小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至45℃，在45℃干燥至恒重，得氟他胺化合物。所得氟化铵化合物的X-射线粉末衍射图和实施例1一致。
测试例4试验对比分析
样品1：本发明实施例1制备的氟他胺三水合物；
样品2：本发明实施例采用的氟他胺原料(无水物)
4.1稳定性及高湿下引湿性试验
将样品1-2进行影响因素试验考察，分别在高温(60℃)、高湿(RH92.5％±5％)、光照(4500lx)条件下放置10天，分别于第10天取样，考察含量和水分，结果与0天比较结果，见表1。
表1氟他胺三水合物影响因素试验结果
表1试验结果表明：氟他胺三水合物具有较好的稳定性、较低的吸湿性，本发明其他实施例所得氟他胺三水合物也进行了相同的试验，得到了类似的结果。
42溶解性分析
比较样品1-2在水中的溶解度(25℃±2℃)，结果见表2：
表2溶解度对比
| 样品 | 溶解度(μg/ml) |
| 样品1 | 90.2 |
| 样品2 | 42.5 |
表2试验结果表面：本发明制备的氟他胺三水合物溶解性显著提高。
4.3加速稳定性分析
将样品1和样品2进行加速试验，方法如下：将样品至于稳定性试验箱(40℃±2℃，RH 75％±5％)，分别于1、2、3、6月取样，考察，结果见表3。
表3氟他胺加速试验结果
由表3的结果可以看出，本发明制备的氟他胺三水合物在加速条件下稳定性良好，和上市品(无水物)相比具有明显的优势，本发明其他实施例也进行了相同的试验，得到了类似的结果。
实施例4氟他胺片的制备(0.25g)
处方：
实施例1制备的氟他胺三水合物：250g(以无水物计)、
羧甲基淀粉钠：105g、
氯化钙：15g。
制成1000片。
工艺：
(1)将预先经60℃干燥的，氟他胺三水合物、羧甲基淀粉钠、氯化钙依次过80目筛；
(2)将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定片重，上机压片，检验，包装，即得。
测试例5：
将本发明实施例4制备的氟他胺片及上市品氟他胺片(生产方江苏天士力帝益药业有限公司)进行加速试验，方法如下：将样品至于稳定性试验箱(40℃±2℃，RH 75％±5％)，分别于1、2、3、6月取样，考察，结果见表4。
表4氟他胺片加速试验结果
由表4的结果可以看出，本发明制备的氟他胺片在不需要复杂制剂工艺的情况下在加速条件下稳定性、溶出度良好，和上市品相比具有明显的优势。
测试例6
为使羧甲基淀粉钠和氯化钙联合使用的技术效果更加容易理解，以下试验对羧甲基淀粉钠和氯化钙的联合使用对氟他胺片溶出度效果的影响进行说明，以2020版中国药典氟他胺片标准方法进行溶出度试验，试验结果见表5：
表5不同处方量羧甲基淀粉钠和氯化钙比较试验结果
由表3的结果可以看出：氯化钙和羧甲基淀粉钠的联合使用对氟他胺化合物溶出度提高有显著效果，尤其是每250g氟他胺添加105g的羧甲基淀粉钠和15g的氯化钙这一配比的效果最佳。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种氟他胺三水合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以甲醇、乙醇、三氯甲烷的混合物作为溶剂，将氟他胺溶解于所述溶剂中，其中，溶剂与氟他胺的重量比为20：(1～5)；
(2)将步骤(1)所得混合溶液经过滤、稀释、低温结晶、洗涤、干燥，得到氟他胺三水合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)采用纯化水进行稀释，在加入纯化水的同时搅拌，搅拌速度为120～140转/分；稀释的过程中保持混合溶液温度为34℃～36℃；纯化水的加入速度为100ml～120ml/min，加入量为步骤(1)所用溶剂总体积的8～15倍。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)低温结晶的过程包括：将稀释后的混合溶液以2℃/min～2.4℃/min的速度降温至3～5℃，静置养晶5～10小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)干燥过程包括如下步骤：
a，将洗涤后的物料干燥，干燥温度为60～70℃；
b，干燥后的物料粉碎，过60-80目筛；
c，步骤b所得物料置于25～30℃，湿度70～80％的恒温恒湿箱中放置24～48小时；
d，步骤c所得物料在真空条件下升温至40～50℃，干燥至恒重。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤c将物料摊平至厚度不超过5mm进行恒温恒湿处理。
6.一种氟他胺三水合物，其特征在于，采用权利要求1～5任一项所述的方法制备得到，所述氟他胺三水合物为晶体，分子式为C11H11F3N2 O3·3H2O。
7.一种药物组合物制剂，其特征在于，包括权利要求6所述的氟他胺三水合物及药学上可接受的辅料。
8.如权利要求7所述的药物组合制剂，其特征在于，所述辅料包括羧甲基淀粉钠和氯化钙。
9.如权利要求7所述的药物组合制剂，其特征在于，以氟他胺三水合物中的无水物计重量，所述药物组合物制剂中氟他胺三水合物、羧甲基淀粉钠和氯化钙的质量比为250：(100～110)：(10～20)。
10.如权利要求7所述的药物组合制剂，其特征在于，所述药物组合制剂为片剂或胶囊剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311247910.5A CN117326963A (zh) | 2023-09-25 | 2023-09-25 | 氟他胺三水合物、其制备方法及包含该氟他胺三水合物的组合物制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311247910.5A CN117326963A (zh) | 2023-09-25 | 2023-09-25 | 氟他胺三水合物、其制备方法及包含该氟他胺三水合物的组合物制剂 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117326963A true CN117326963A (zh) | 2024-01-02 |
Family
ID=89289551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311247910.5A Pending CN117326963A (zh) | 2023-09-25 | 2023-09-25 | 氟他胺三水合物、其制备方法及包含该氟他胺三水合物的组合物制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117326963A (zh) |
-
2023
- 2023-09-25 CN CN202311247910.5A patent/CN117326963A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104109124B (zh) | 卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体 | |
| US20210171536A1 (en) | Compound of eoc315 mod.i crystal form and preparation method thereof | |
| RU2648990C1 (ru) | Кристаллы лобаплатина, способы получения и применения в фармацевтике | |
| Sun et al. | Synthesis, characterization and antinociceptive properties of the lappaconitine salts | |
| CN104447771A (zh) | 一种稳定的马来酸阿塞那平化合物 | |
| CN117326963A (zh) | 氟他胺三水合物、其制备方法及包含该氟他胺三水合物的组合物制剂 | |
| CN111217757B (zh) | 一种恩杂鲁胺化合物及其药物组合物制剂 | |
| JP7466642B2 (ja) | レンバチニブメシル酸塩結晶形ｘｉ及びその調製方法 | |
| CN113135915B (zh) | 一种氨苯蝶啶及氨苯蝶啶组合物制剂 | |
| CN107663166A (zh) | 洛美他派及其制备方法和用途 | |
| JP2023509871A (ja) | ウチデロン半水和物単結晶、並びにその調製方法及び応用 | |
| CN112608328B (zh) | 一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型及其制备方法 | |
| CN112409246B (zh) | 一种吡非尼酮的晶型及其制备方法 | |
| CN112625047B (zh) | 一种防己诺林-7-丙酸酯的晶型及其制备方法 | |
| CN112094312B (zh) | 环维黄杨星d二盐酸盐的晶型a | |
| CN115215797B (zh) | 一种苹果酸卡博替尼新晶型及其制备方法 | |
| CN115057865B (zh) | 一种磷酸可待因半水合物的制备方法 | |
| CN112409153B (zh) | 一种樟脑化合物及其制备方法 | |
| CN112592317B (zh) | 一种地美硝唑共晶体及其制备方法和应用 | |
| CN116199590A (zh) | 一种盐酸多巴酚丁胺及其注射剂 | |
| CN110357814A (zh) | 对甲苯磺酸盐新晶型及其应用 | |
| CN101967104A (zh) | Iv型结晶、制备该结晶的方法以及含有该结晶的药物组合物 | |
| CN107141253A (zh) | 一种阿立哌唑倍半水合物化合物 | |
| CN116143647A (zh) | 双氯芬酸二乙胺的新晶型及其制备方法 | |
| CN107663198A (zh) | 奥美沙坦酯及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |