CN103242179A - 一种高纯度盐酸沙格雷酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高纯度盐酸沙格雷酯的制备方法,该方法以1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇盐酸盐为原料,经碱游离后与丁二酸酐反应成酯,经酸化后得到盐酸沙格雷酯粗品,采用丁酮做为重结晶溶剂进行纯化得到纯度99.9%以上,单杂小于0.1%的盐酸沙格雷酯,收率达到90%以上,单一溶剂重结晶便于溶剂回收,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种5-HT2受体阻滞剂盐酸沙格雷酯的制备方法。
背景技术
盐酸沙格雷酯片1993年日本首次上市,商品名为Anplag,是一种5-HT2受体阻滞剂,能够抑制血小板凝聚、抑制血管收缩,具有抗血栓作用以及改善微循环。其适应症为改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性诸症状。盐酸沙格雷酯化学名为2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐,其结构式为:
药物化学杂志(J.Med.Chem,1990,33:1818-1823)公开的合成路线为:
用于制备盐酸沙格雷酯片的盐酸沙格雷酯原料药需要达到合格的纯度,单杂含量也要达到相应要求。US4485258最早公开了盐酸沙格雷酯的合成方法,由丙酮重结晶制得,但实验证明盐酸沙格雷酯在丙酮中的溶解性极差,丙酮并不适合作为盐酸沙格雷酯的重结晶溶剂。CN101239920A公开了乙腈、丙腈、1、4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、环丁砜、二甲基亚砜或二种以上的混合物、或其与甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚等的混合物可以作为盐酸沙格雷酯的重结晶溶剂,能使产品纯度达到98%以上。而C2-C10的烷烃,C3-C10的酮,C2-C10的羧酸酯,C1-C10的卤代烷烃,芳烃或芳烃衍生物在室温至回流温度下对盐酸沙格雷酯的溶解度很小不宜单独作为盐酸沙格雷酯的重结晶溶剂,用水做重结晶溶剂或有机溶剂中含水5%以上也得不到高纯度的产品。现有文献未提到单个杂质含量控制的问题。
发明内容
本发明提供了一种高纯度盐酸沙格雷酯的制备方法,该方法以1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇盐酸盐为原料,经碱游离后与丁二酸酐反应成酯,经酸化后得到盐酸沙格雷酯粗品,采用丁酮做为重结晶溶剂进行纯化得到纯度99.9%以上,单杂小于0.1%的盐酸沙格雷酯。
本发明提供一种高纯度盐酸沙格雷酯的制备方法,合成反应式如下:
其特征在于,制备得到的盐酸沙格雷酯粗品采用丁酮做为重结晶溶剂进行重结晶纯化。
盐酸沙格雷酯粗品的合成起始原料1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇盐酸盐为自制,纯度为99%以上。所述碱水溶液的碱包括无机碱或有机碱,如碱金属的盐,氨水,有机胺,优选氢氧化钠,氢氧化钾、氨水、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种,最优选氢氧化钠,其水溶液浓度优选20%。萃取溶剂可选自一切不与产品起化学反应,且不与水混溶的有机溶剂,如C1-C10卤代烷烃如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷,C1-C10烷基醚如乙醚、异丙醚、丙醚、甲基叔丁基醚,羧基酯如乙酸甲酯,乙酸乙酯,乙酸丙酯,芳烃或氯代芳烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯等,优选甲苯。与丁二酸酐反应的溶剂可选自四氢呋喃或乙酸乙酯,反应时间为1-3小时。盐酸酸化的方式可向反应液中通入HCl气或加入含饱和氯化氢的有机溶剂。酸化时将反应液的pH值调至1以下,搅拌均匀后抽滤得到盐酸沙格雷酯粗品。
上述盐酸沙格雷酯的制备过程主要反应为1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇与丁二酸酐的成酯反应,经过对反应过程跟踪以及所得盐酸沙格雷酯粗品的HPLC分析发现,成酯反应能够反应完全,但在酸化等后处理过程中会发生分解,使盐酸沙格雷酯粗品中含有少量1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇。为使产品纯度和单个杂质含量达到符合医药原料药的要求,发明人对盐酸沙格雷酯粗品的纯化进行了研究,特别是对重结晶溶剂进行了研究。
发明人进行了重结晶溶剂的筛选试验,取盐酸沙格雷酯粗品5g,分别采用下列溶剂进行重结晶,其中混合溶剂的比例为体积比,结果见下表:
由上表结果可看出,重结晶溶剂采用混合溶剂二甲基甲酰胺∶乙酸乙酯(1∶2),水∶丙酮(1∶9),二甲基甲酰胺∶丙酮(1∶3),甲醇∶乙酸乙酯(1∶1),乙醇∶丙酮(1∶6)等能够得到99%以上纯度的盐酸沙格雷酯,而单一溶剂作为重结晶溶剂仅有异丙醇,乙腈和丁酮能够得到99%以上纯度的盐酸沙格雷酯。通过上述试验筛选意外发现,采用单一溶剂丁酮作为重结晶溶剂,产品纯度不仅达到99%以上,且单杂含量低于0.1%,收率较其他重结晶溶剂更高,能够达到90%以上。发明人对丁酮做为重结晶溶剂进行进一步研究,盐酸沙格雷酯粗品与丁酮的质量(g)体积(mL)比为1∶3~8,优选1∶4~6,最优选1∶4,析晶温度为-10~35℃,优选25~35℃。工业生产时,加热回流后可根据溶液的情况趁热抽滤或加入活性炭进行脱色处理。
因此,本发明提供了一种高纯度盐酸沙格雷酯的制备方法,该方法以1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇盐酸盐为原料,经碱游离后与丁二酸酐反应成酯,经酸化后得到盐酸沙格雷酯粗品,采用丁酮做为重结晶溶剂进行纯化得到纯度99.9%以上,单杂小于0.1%的盐酸沙格雷酯,收率达到90%以上,单一溶剂重结晶便于溶剂回收,适合工业化生产。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。
具体实施方式
实施例1盐酸沙格雷酯粗品的制备
1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇盐酸盐13.7g加入250ml单口瓶中,再加入水25ml,搅拌溶解。用20%氢氧化钠水溶液调节PH值至9-14,用30ml甲苯萃取,有机层50℃减压浓缩至无溜出0液为止,得到棕色油状物。再加入四氢呋喃30g,搅拌溶解,加入丁二酸酐4.5g,搅拌加热至回流,回流反应1~4小时后,将反应液于40℃减压浓缩至干;残余液中加入乙酸乙酯25g,搅拌溶解后,滴加饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液调节PH值到1以下,搅拌50~60min。离心抽滤,得盐酸沙格雷酯粗湿品。45~55℃减压(-0.08~-0.1MPa)干燥至乙酸乙酯残留小于0.5%,得到盐酸沙格雷酯粗品14.7g,收率86%,HPLC纯度98.6%,最大单杂含量为1.2%。
实施例2盐酸沙格雷酯粗品的纯化
取盐酸沙格雷酯粗品5g,加入丁酮20ml,搅拌升温至溶解,回流20~30min,降温至25~35℃,保温搅拌40~60min,过滤,并用少量丁酮淋洗滤饼,得到白色疏松固体,55~65℃减压干燥24h,得到盐酸沙格雷酯4.6g,收率92%,HPLC纯度99.9%,最大单杂含量0.04%。
实施例3盐酸沙格雷酯粗品的纯化
取盐酸沙格雷酯粗品5g,加入丁酮30ml,搅拌升温至溶解,回流20~30min,降温至25~35℃,保温搅拌40~60min,过滤,并用少量丁酮淋洗滤饼,得到白色疏松固体,55~65℃减压干燥24h,得到盐酸沙格雷酯4.55,收率91%,HPLC纯度99.7%,最大单杂含量0.05%。
实施例4盐酸沙格雷酯粗品的纯化
取盐酸沙格雷酯粗品5g,加入丁酮40ml,搅拌升温至溶解,回流20~30min,降温至25~35℃,保温搅拌40~60min,过滤,并用少量丁酮淋洗滤饼,得到白色疏松固体,55~65℃减压干燥24h,得到盐酸沙格雷酯4.5g,收率90%,HPLC纯度99.8%,最大单杂含量0.05%。
实施例5盐酸沙格雷酯粗品的纯化
盐酸沙格雷酯粗品5g,加入丁酮20ml,搅拌升温至溶解,回流20~30min,边搅拌边缓慢降温至室温后,在-10℃~0℃静置析晶,过滤,并用少量丁酮淋洗滤饼,得到白色疏松固体,55~65℃减压干燥24h,得到盐酸沙格雷酯4.62g,收率92.4%,HPLC纯度99.2%,最大单杂含量0.09%。
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