KR20100120558A

KR20100120558A - 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법

Info

Publication number: KR20100120558A
Application number: KR1020090039433A
Authority: KR
Inventors: 오민근; 김기남; 서기형; 권혁만
Original assignee: 주식회사 한서켐
Priority date: 2009-05-06
Filing date: 2009-05-06
Publication date: 2010-11-16
Also published as: KR101027945B1

Abstract

본 발명은 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면, 아세톤과 메탄올이 혼합된 혼합용매를 재결정 용매로 사용하여 I형 결정과 II형 결정의 비율이 몰비로 7 : 3 인 조결정물로부터 II형 결정의 함량이 90~98몰%에 이르는 다형성 화합물을 아주 간편하고 저렴하게 제조할 수 있는 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법에 관한 것이다.

염산 사포그릴레이트, 다형성 화합물, II형 결정

Description

염산 사포그릴레이트의 재결정 방법{Recrystallization process of sarpogrelate HCl}

다음 화학식(I)으로 표시되는 염산 사포그릴레이트(Sapogrelate HCl), 즉 (± )2-(디메틸아미노)-1-[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸에틸수소 숙시네이트 염산염은 혈액 내에서 프로스타그란딘 I2의 활성을 증가시켜 혈전 생성을 억제 및 치료하는 약리작용을 나타내는 것으로 공지되어 있다.

상기 염산 사포그릴레이트의 제조방법은 일본 특허공개 소58-32847호(공개일자; 1983.02.25.)의 실시예 2에 최초로 소개되어 있다. 상기 제조방법을 정리해 보면, 다음 화학식(II)의 2-[(3-디메틸아미노-2-하이드록시)-프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염을 테트라 하이드로푸란 용매 하에서 숙신산 무수물과 반응시키고, 여기에 20% 염산 에틸아세테이트 용액을 첨가하여 목적물질인 염산 사포그릴레이트( I )를 수득하는 것이다.

상기 방법으로 얻어진 염산 사포그릴레이트는 조결정물로서 아세톤으로 재결정하여 최종 목적물질을 분리하게 된다. 그런데 상기 특허에서는 염산 사포그릴레이트가 어떤 결정형태를 갖고 있는지에 대해서 아무런 언급이 없다.

한편, 국내 특허공개 제2006-93677호(공개일자; 2006.08.25.)에는 염산 사포그릴레이트가 서로 다른 2가지 결정형태, 즉 I형 및 II형 결정으로 존재하며, I형은 불안정하기 때문에 II형이 약제학적으로 훨씬 유용하다는 내용이 기술되어 있다. 그리고, 상기 일본 특허공개 소58-32847호의 실시예 2에 따라 제조된 염산 사포그릴레이트는 I형이 약 70몰%이고 II형 결정이 약 30몰%인 다형성 화합물(Polymorphous compound) 이라는 사실과, I형과 II형의 결정 전이온도가 약 20~40℃의 범위라는 사실이 개시되어 있다. 아울러 25℃보다 낮은 온도에서는 I형 결정이 물리화학적으로 안정한 형태이고, 35℃보다 높은 온도에서는 II형 결정이 안정한 형태이라고 밝히고 있다.

또한, 상기 국내 특허공개 제2006-93677호에서는 상기 일본 특허공개 소58-32847호에 따라 제조된 염산 사포그릴레이트의 조결정물을 아세톤 용매 하에서 가온 용해하여 상압에서 농축한 후, 이 현탁액을 55℃의 온도에서 교반, 냉각 및 여과하여 II형 결정을 제조하는 방법이 기술되어 있다.

그러나 상기 방법에서는 결정형 변환을 위해 염산 사포그릴레이트가 거의 녹지 않는 아세톤을 과량 사용해야 한다(예컨대 염산 사포그릴레이트 2g을 용해하기 위하여 아세톤 750mL를 사용해야 함). 따라서 공업적으로 용적효율이 매우 낮아서 상당한 규모의 제조 설비가 필요하며, 폐액 처리가 곤란한 등의 문제점을 안고 있었다.

상기한 기술 이외에도 일본 특허공개 제2008-285445호(공개일자; 2008.11.27.)에는 상기 일본 특허공개 소58-32847호에 따라 제조된 조결정물을 메틸에틸케톤 또는 아세톤과 물의 혼합용매에 용해하고, 이를 10℃ 이하의 온도로 냉각된 메틸에틸케톤 또는 아세톤 용액 중에 적하함으로서 II형 결정의 비율이 70~90몰%에 이르는 다형성 화합물을 수득하는 방법이 소개되어 있다.

이러한 방법은 아세톤만을 재결정 용매로 사용하는 일본 특허공개 소58-32847호 방법에 비해 II형 결정의 함량이 훨씬 높고, 제조공정상 용적효율이 높은 장점이 있으나, 용매가 케톤류로만 한정이 되어 있고 상기 조결정물을 녹여 냉각 용매에 적하해야 하기 때문에 작업공정이 매우 번거로운 문제점이 있었다.

이에 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 약제학적으로 유용한 II형 결정의 비율이 90~98몰%에 이르는 염산 사포그릴레이트의 다형성 화합물을 아주 간편하고 저렴하게 제조할 수 있는 재결정 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에서 I형 결정과 II형 결정에 대한 정의는 상기 국내 특허공개 제2006-93677호에 기재된 정의에 따르며, 다형성 화합물(Polymorphous compound)이라 함은 I형 결정과 II형 결정이 혼재하는 화합물을 말한다.

또한, 염산 사포그릴레이트의 조결정물이라 함은 상기 일본 특허공개 소58-32847호에 따라 제조된 염산 사포그릴레이트, 즉 I형이 약 70몰%이고 II형 결정이 약 30몰%인 다형성 화합물을 의미한다.

본 발명에 따른 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법은, 염산 사포그릴레이트의 조결정물을 아세톤 90~95중량%와 메탄올 5~10중량%로 이루어진 혼합용매에 현탁시키는 단계와; 상기 현탁액을 약 40~56℃의 온도에서 30분~3시간 동안 교반하면서 재결정화 하는 단계와; 상기 교반물을 5~10℃의 온도로 냉각하고, 30분~90분 동안 숙성시킨 후, 여과하여 II형 결정의 함량이 90~98몰%인 다형성 화합물을 수득하는 단계; 로 이루어지는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명은 상기 혼합용매의 사용량을 염산 사포그릴레이트 조결정물에 대하여 중량비로 8~10배량 사용하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따르면, 약제학적으로 유용한 II형 결정의 비율이 약 90 ~ 98몰%인 염산 사포그릴레이트 다형성 화합물을 3~4시간 내에 99.85% 이상의 고순도 및 95% 이상의 고수율로 제조할 수 있는 효과가 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법은 현탁 단계(A)와 재결 정 단계(B)와 분리 단계(C)로 이루어진다.

먼저 현탁 단계(A)에서는 염산 사포그릴레이트의 조결정물, 즉 일본 특허공개 소58-32847호에 따라 제조된 염산 사포그릴레이트(I형이 약 70몰%이고 II형 결정이 약 30몰%인 다형성 화합물)를 아세톤 90~95중량%와 메탄올 5~10중량%로 이루어진 혼합용매에 현탁시킨다.

상기 혼합용매에서 메탄올의 함량이 10중량%를 초과 할 경우, 목적 화합물의 수율이 크게 감소하고, 반대로 상기 메탄올의 함량이 5중량% 미만 이면, 전체적인 작업시간이 너무 길어져서 경제성이 낮아지는 단점이 있다.

또한, 상기 혼합용매의 사용량은 염산 사포그릴레이트의 조결정물에 대하여 중량비로 약 8~10배량을 사용하는 것이 바람직하다. 만일, 상기 혼합용매의 사용량이 8배량 미만이면, 다음 단계인 교반 단계(B)에서 반응액을 교반하는 작업이 원활하지 않은 문제가 있고, 반대로 10배량을 초과하면 경제적인 부담만 상승할 뿐 추가적인 이득이 없다.

다음으로 재결정 단계(B)에서는 상기 현탁액을 약 40~56℃의 온도에서 30분~3시간 동안 교반한다. 이때, 교반온도가 40℃ 미만이면, 반응시간이 오래 걸리고, 약제학적으로 유용하지 못한 I형 결정이 다량 생성되는 문제점이 생긴다. 특히, 상기 교반온도가 30℃ 이하이면, 약제학적으로 유용하지 못한 I형 결정만 거의 100몰% 생성된다. 이러한 결과는 국내 특허공개 제2006-93677호에서 개시되어 있는 사실, 즉 25℃보다 낮은 온도에서는 I형 결정이 물리화학적으로 안정한 형태라는 사실과 일치한다.

한편, 상기 혼합용매는 환류(reflux)온도가 약 56℃ 이기 때문에 56℃ 이상의 온도에서 교반하는 것은 불가하다.

마지막으로 분리 단계(C)에서는 상기 교반물을 5~10℃의 온도로 냉각하고, 30분~90분 동안 숙성시킨 후 여과한다. 이렇게 하면, II형 결정의 비율이 약 90~98몰%인 염산 사포그릴레이트의 다형성 혼합물이 수득된다.

본 발명은 소량(5~10중량%)의 메탄올과 다량(90~95중량%)의 아세톤 으로 이루어진 혼합용매를 재결정 용매로 사용하는 것이 특징이다. 상기 메탄올에는 염산 사포그릴레이트가 잘 용해되는 반면, 아세톤에는 염산 사포그릴레이트가 거의 용해되지 않는다. 그래서 상기 혼합용매에서는 대부분의 염산 사포그릴레이트는 현탁 상태로 존재하며, 일부 염산 사포그릴레이트만 상기 메탄올에 용해된 상태로 존재한다.

그리고 상기 재결정 단계(B)의 교반온도, 즉 40~56℃의 온도에서는 앞서 설명한 바와 같이 II형 결정이 물리화학적으로 안정한 형태를 취하기 때문에 상기 재결정 단계(B)에서는 상기 메탄올에 용해된 염산 사포그릴레이트가 II형 결정으로 석출되고, 현탁 상태의 염산 사포그릴레이트는 다시 메탄올에 용해되는 과정이 반복된다.

이와 같이 아세톤과 메탄올의 혼합용매를 사용하면, 아세톤 단일용매를 사용하는 경우보다 재결정에 소요되는 시간이 훨씬 단축되고, 용매의 사용량도 훨씬 절감할 수 있는 장점이 있다.

그러나 상기 혼합용매에서 메탄올의 함량을 증량하여 10중량%를 초과하면, 염산 사포그릴레이트의 용해도가 증가하여 다량의 염산 사포그릴레이트가 용액 상태로 잔류하기 때문에 결과적으로 II형 결정의 수율이 낮아지게 된다.

이하, 본 발명에 대한 실시예를 들어보면 다음과 같다. 그러나 하기 실시예들이 본 발명의 권리범위를 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

일본 특허공개 소58-32847호의 실시예 2와 동일한 방법으로 제조된 염산 사포그릴레이트 조결정물(I형 결정과 II형 결정의 비율이 약 7:3인 다형성 화합물) 50g을 아세톤과 메탄올의 비율이 중량비로 90:10 인 혼합용매 500mL에 현탁 시킨다.

이어 상기 현탁액을 약 56℃의 온도에서 2.5시간 동안 환류 교반하고, 7℃로 냉각하여 약 1시간 교반 한 후, 여과 건조하여 염산 사포그릴레이트 47.9g(수율 95.8%, 순도 99.86%)를 수득하였다.

상기 염산 사포그릴레이트는 I형 결정과 II형 결정의 비율이 몰비로약 8:92인 다형성 화합물인 것으로 확인되었다.

실시예 2

일본 특허공개 소58-32847호의 실시예 2와 동일한 방법으로 제조된 염산 사포그릴레이트 조결정물(I형 결정과 II형 결정의 비율이 약 7:3인 다형성 화합물) 50g을 아세톤과 메탄올의 비율이 중량비로 95:5인 혼합용매 500mL에 현탁 시킨다.

이어 상기 현탁액을 약 56℃의 온도에서 2시간 동안 환류 교반하고, 5℃로 냉각하여 약 1시간 교반 한 후, 여과 건조하여 염산 사포그릴레이트48.6g(수율 97.2%, 순도 99.82%)를 수득하였다.

상기 염산 사포그릴레이트는 I형 결정과 II형 결정의 비율이 몰비로약 4:96인 다형성 화합물인 것으로 확인되었다.

비교예 1

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 아세톤과 메탄올의 비율이 중량비로 75:25인 혼합 용매 500mL를 사용하여 염산 사포그릴레이트 45.7g(수율 91.4%, 순도 99.89%)을 수득하였다. 상기 염산 사포그릴레이트는 I형 결정의 비율이 약 75몰%인 다형성 화합물인 것으로 확인 되었다.

비교예 2

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 상기 현탁액을 20℃에서 약 3시간 동안 교반하여 염산 사포그릴레이트 45.8g(수율 91.6%, 순도 99.73%)을 수득하 였다. 상기 염산 사포그릴레이트는 100% I형 결정만으로 이루어진 것으로 확인되었다.

분말 X선 회전 스펙트럼

상기 실시예 1, 2 및 비교예 1, 2에 따라 얻어진 염산 사포그릴레이트 다형성 화합물에 대하여 다음과 같은 조건에서 분말 X선 회절 스펙트럼을 측정하고, 그 결과를 각각 도 1 ~ 도 4에 나타내었다.

1) 장치 : PANalytical, X' Pert-Pro / X선원: Cu

2) 관 전압: 40 kV / 관 전류: 30 mA

3) 발산 슬릿: 1/2°/ 산란 슬릿: 1/2°/ 수광 슬릿: 0.15 mm

4) 주사 범위: 5 ~ 40° 2θ / 샘플링 간격: 0.02°

5) 스캔 속도: 0.02°/초

IR 스펙트럼 측정

상기 실시예 1 및 2에 따라 얻어진 염산 사포그릴레이트 다형성 화합물에 대하여 다음과 같은 조건으로 적외선 흡수 스펙트럼을 측정하고, 그 결과를 각각 도 5과 도 6에 나타내었다.

1) 장치: FT/IR-4100(Jasco)

2) 측정 범위: 4000 ~ 650 cm-1

3) 분해능: 4.00 cm-1

4) 스캔 횟수: 36

I형 결정과 II형 결정의 함량분석

한편, 국내 특허공개 제2006-93677호에 개시된 내용을 참고하여 I형 결정과 II형 결정을 준비하고, 각각의 비율이 몰비로 각각 50 : 50, 40 : 60, 30 : 70, 20 : 80, 15 : 85, 10 : 90, 5 : 95 및 2 : 98 인 8종의 다형성 화합물과 I형 결정 및 II형 결정 화합물에 대하여 각각 상기와 동일한 조건으로 분말 X선 회절 스펙트럼 및 IR 스펙트럼을 측정하고, 이들을 각각 기준 스펙트럼으로 확보하였다.

이어, 상기 도 1 ~ 도 6의 스펙트럼과 상기 기준 스펙트럼을 비교하는 방법으로 상기 실시예 및 비교예에 따라 제조된 염산 사포그릴레이트에 대하여 I형 결정과 II형 결정의 함량을 각각 정량 분석하였다.

그 결과, 상기 실시예 1에 따라 제조된 염산 사포글릴레이트는 I형 결정과 II형 결정의 비율이 약 8:92 몰%, 실시예 2는 4:96 몰%, 비교예 1은 75:25몰% 인 다형성 화합물이고, 비교예 2는 100% I형 결정만으로 이루어진 화합물이라는 것을 확인할 수 있었다.

도 1 ~ 도 4는 각각 실시예 1,2 및 비교예 1,2에서 얻어진 염산 사포그릴레이트 다형성 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼이고,

도 5 ~ 도 6은 각각 실시예 1 및 2에서 얻어진 염산 사포그릴레이트 다형성 화합물의 IR 스펙트럼이다.

Claims

염산 사포그릴레이트의 조결정물을 아세톤 90~95중량%와 메탄올 5~10중량%로 이루어진 혼합용매에 현탁시키는 단계와;

상기 현탁액을 40~56℃의 온도에서 30분~3시간 동안 교반하면서 재결정화 하는 단계와;

상기 교반물을 5~10℃의 온도로 냉각하고, 30분~90분 동안 숙성시킨 후, 여과하여 II형 결정의 함량이 90~98몰%인 다형성 화합물을 수득하는 단계; 로 이루어지는 것을 특징으로 하는 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법
제1항에 있어서, 상기 혼합용매의 사용량은 염산 사포그릴레이트 조결정물에 대하여 중량비로 8~10배량 사용하는 것을 특징으로 하는 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법.