RU2436773C2 - Способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты - Google Patents
Способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2436773C2 RU2436773C2 RU2009143315/04A RU2009143315A RU2436773C2 RU 2436773 C2 RU2436773 C2 RU 2436773C2 RU 2009143315/04 A RU2009143315/04 A RU 2009143315/04A RU 2009143315 A RU2009143315 A RU 2009143315A RU 2436773 C2 RU2436773 C2 RU 2436773C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloro
- acetic acid
- quinolyl
- thio
- benzyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к органической химии, а именно к новому способу получения натриевой соли 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[О-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты (Монтелукаста натрия), который заключается в следующих этапах: а) реакция 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола с метансульфонилхлоридом в присутствии третичного амина, б) отфильтрование сырого раствора метансульфоната 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола, полученного на этапе а) от твердого гидрохлорида амина и непосредственная реакция с динатриевой солью 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты, в) выделение 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты из полученной на этапе б) реакционной смеси в форме толуольного раствора. Этот раствор затем обрабатывают трет-бутиламином, получая трет-бутиламиновую соль 1-[[[(R)-M-[(E)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты в кристаллической форме, г) выделение и очистка соли, полученной на этапе в), д) перевод соли, полученной на этапе г), в аморфную натриевую соль 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты. Технический результат: разработан новый способ получения Монтелукаста натрия, отличающийся значительным упрощением процесса его получения. 3 з.п. ф-лы, 5 ил.
Description
Объектом изобретения является новый способ получения натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты, используемой в качестве активного вещества для изготовления фармацевтического средства, обладающего противоастматическим действием.
1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусная кислота, известная под международным названием Монтелукаст (Montelukast), используется для лечения астматических и аллергических заболеваний. Эта кислота была раскрыта в описании к европейскому патенту ЕР 0480717 B1.
Способы получения натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты основаны преимущественно на получении и выделении кристаллической 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты с последующим получением ее натриевой соли.
В описании к европейскому патенту ЕР 0737186 B1 был представлен способ синтеза натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты с выделением твердого метансульфоната. Одновременно была раскрыта кристаллическая форма метансульфоната 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола и кристаллическая форма натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты.
Раскрытый способ получения монтелукаста натрия основан на реакции замещения нуклеофильной метилсульфонильной группы метансульфоната с помощью дилитиевой соли 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты. Дилитиевую соль предварительно получают в результате действия двух эквивалентов бутиллития на 1-(меркаптометил)циклопропануксусную кислоту, а метансульфонат образуется в результате действия метансульфонилхлорида на 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанол в присутствии диизопропилэтиламина. Для выделения кристаллического метансульфоната используют его слабую растворимость в ацетонитриле, тогда как побочный продукт, гидрохлорид диизопропилэтиламина, после отделения метансульфоната остается растворенным в щелочном фильтрате. После подкисления реакционной смеси монтелукаст в форме кислоты экстрагируют растворителем и очищают путем кристаллизации его соли с дициклогексиламином. Эту соль снова преобразуют в кислоту, а затем в кристаллическую натриевую соль.
В международной заявке WO 2006/043846 для реакции с метансульфонатом использовали динатриевую соль 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты, получаемую с помощью трет-бутилата натрия, а монтелукаст выделяли в форме кристаллической соли с трет-бутиламином. Трет-бутиламиновую соль монтелукаста можно использовать для получения высокой чистоты свободной 1-[[[(R)-M-[(E)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты и(или) ее натриевой соли. Согласно заявке WO 2006/043846 свободную 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусную кислоту выделяют в кристаллической форме и в случае необходимости перекристаллизуют из низшего спирта.
В международной публикации WO 2005/074935 описаны полиморфные формы 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты.
Вопрос полиморфизма натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты описан в международной заявке WO 2005/075427.
Упоминаемый в вышеуказанных заявках изолированный в твердой форме метансульфонат 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола является очень нестабильным. При температуре выше -10°С и в присутствии побочного продукта, гидрохлорида диизопропилэтиламина, полученный метансульфонат подвергается необратимому внутримолекулярному замещению, приводящему к образованию циклического эфира. Кроме того, необходимость фильтрования и хранения кристаллического метансульфоната при очень низкой температуре ограничивает его использование в производстве в промышленном масштабе. Поэтому целесообразной оказалась разработка метода синтеза монтелукаста, не требующего выделения твердого метансульфоната, что и является объектом настоящего изобретения.
Целью настоящего изобретения является разработка нового способа получения натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты, при котором метансульфонат и монтелукаст не выделяют в твердой форме, что обеспечивает проведение реакции с высоким выходом и позволяет получить вещество высокой фармацевтической чистоты.
Эта цель достигнута путем получения соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты с трет-бутиламином, раскрытым в заявке WO 2006/043846, с последующей очисткой этой соли до фармацевтической чистоты и переводом ее в аморфную форму натриевой соли монтелукаста без необходимости выделения в кристаллической форме следующих промежуточных соединений: метансульфоната 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола (метансульфонат) и(или) свободной 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[0-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты.
Способ согласно изобретению основан на том, что процесс получения натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты основан на проведении реакции 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола с метансульфонилхлоридом в присутствии соответствующего третичного амина, образующего гидрохлорид, не растворимый в составляющем реакционную среду растворителе. Подходящими растворителями могут быть: N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, N-метилпирролидон. После проведения реакции мезилирования смесь фильтруют для отделения нежелательного гидрохлорида третичного амина, а фильтрат, представляющий собой сырой раствор метансульфоната 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола, добавляют непосредственно к приготовленной ранее динатриевой соли 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты. Таким образом устраняется вероятность возможного разложения метансульфоната во время его выделения, в то время как производительность синтеза молекул монтелукаста сравнима с открытыми в приведенных выше заявках. Затем из реакционной смеси выделяют толуольный раствор 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты. Этот раствор обрабатывают трет-бутиламином, после чего выделяют трет-бутиламиновую соль 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты в кристаллической форме. Полученную соль очищают до получения соли высокой фармацевтической чистоты, после чего переводят ее в форму аморфной натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты. В качестве третичного амина используют триэтиламин.
Способ очистки трет-бутиламиновой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты от трет-бутиламина согласно изобретению основан на том, что трет-бутиламиновую соль 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты в системе толуол-метанол-вода переводят с помощью органической кислоты в состояние раствора свободной 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты. После отбрасывания фазы метанол-вода, содержащей часть примесей, толуольный раствор свободной 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты подвергают действию трет-бутиламина и снова кристаллизуют в форме трет-бутиламиновой соли.
Раскрытые до настоящего времени аналоги и используемые способы выделения кристаллической 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты и ее кристаллической натриевой соли требуют получения высокой чистоты ее трет-бутиламиновой соли. Перекристаллизацию соли можно проводить в таких растворителях, как толуол, толуол-ацетонитрил, толуол-изопропанол, толуол-этанол, ацетонитрил-вода, этилацетат. Однако эффективно и экономично удалить примеси до ожидаемого уровня только за счет перекристаллизации не всегда возможно.
Этой цели достигают, переводя трет-бутиламиновую соль монтелукаста в форму свободной кислоты с помощью уксусной кислоты в системе толуол-метанол-вода. После отбрасывания фазы метанол-вода, содержащей часть примесей, раствор свободной кислоты монтелукаста в толуоле подвергают действию раствора трет-бутиламина и снова кристаллизуют в форме трет-бутиламиновой соли. Получению после кристаллизации в толуоле соли более высокой чистоты способствует добавление низшего спирта. Описанную выше очистку повторяют до получения соли удовлетворительной чистоты. Эффективность очистки достигает 90%.
Динатриевую соль 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты (формула 3) получают непосредственно в реакции 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты с трет-бутилатом натрия в молевом соотношении соответственно 1:2. В качестве растворителя выбран N,N-диметилформамид с содержанием воды не более 0,1%, который является также растворителем для проведения реакций образования метансульфоната и синтеза монтелукаста. В качестве растворителей можно использовать также N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, N-метилпирролидон. Выгодно использовать и на стадии мезилирования, и на стадии реакции мезилата с меркаптидом один и тот же растворитель. К раствору трет-бутилата натрия в N,N-диметилформамиде под током азота добавляют 1-(меркаптометил)циклопропануксусную кислоту в форме твердого вещества или раствора в N,N-диметилформамиде. Наблюдается экзотермическая реакция и сгущение смеси. Полнота реакции обеспечивается интенсивным перемешиванием реакционной системы. При проведении процесса в большем масштабе наблюдается необходимость увеличения продолжительности перемешивания.
Метансульфонат (формула 2) образуется в результате реакции диола с метансульфонилхлоридом в среде N,N-диметилформамида. Поддерживая температуру от -20 до -15°С в присутствии триэтиламина по капле добавляют мезилхлорид. Побочный продукт, гидрохлорид триэтиламина, отделяют на фильтре давления, а охлажденный фильтрат, представляющий собой раствор мезилата в N,N-диметилформамиде, добавляют непосредственно в приготовленный раствор динатриевой соли 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты (меркаптида).
Реакцию объединенных растворов промежуточных соединений (меркаптида и метансульфоната) проводят в диапазоне температур от 0 до 25°С под током инертного газа. При проведении реакции при температуре 0-5°С полное исчерпание метансульфоната наблюдается через 20-25 часов, при температуре 10-15°С время реакции составляет 10-12 часов, а при температуре 20-25°С окончание реакции наблюдается уже через 2-3 часа. Рекомендуется использовать более низкие температуры реакции, при более высоких температурах усиливается тенденция к образованию побочных примесей, особенно после окончания реакции. Процесс протекания реакции исследовали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Молевое соотношение 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты и диола изучали в диапазоне от примерно 0,90:1 до примерно 1,55:1. Использование меньшего количества 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты приводит к снижению выхода реакции. Использование большего избытка кислоты обеспечивает полное использование метансульфоната в реакции, независимо от выхода этапа мезилирования, но увеличивает риск образования неблагоприятной концентрации примесей и снижает выход процесса.
Установлено, что наиболее выгодным является молевое соотношение в диапазоне от 1,10:1 до 1,20:1.
После реакции смесь нейтрализуют лимонной кислотой в системе вода-толуол. Выделенный раствор монтелукаста в толуоле дополнительно промывают водой, после чего продукт выделяют в форме кристаллической соли с трет-бутиламином. Для этого раствор подвергают действию трет-бутиламина и частично концентрируют при уменьшенном давлении для удаления остатка воды и избытка трет-бутиламина.
Для ускорения кристаллизации в раствор продукта после концентрирования вносят затравку - кристаллы чистой трет-бутиламиновой соли монтелукаста. Время кристаллизации от внесения затравки до полной кристаллизации соли составляет как минимум 24 часа.
Монтелукаст натрия в аморфной форме получают, добавляя по капле концентрированный раствор монтелукаста натрия в дихлорметане или в толуоле к неполярному растворителю, такому как пентан или гексан. Трет-бутиламин в молекуле соли удаляется путем экстракции в воду с помощью уксусной кислоты или прямо вытесняется раствором гидроксида натрия в метаноле.
Аморфную форму натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты высокой фармацевтической чистоты получают в реакции без выделения кристаллического монтелукаста натрия.
Изобретение проиллюстрируют следующие примеры, никоим образом не ограничивающие область его применения.
Пример I. Получение трет-бутиламиновой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты.
Этап 1.
Стеклянный реактор объемом 1000 мл, оборудованный механической мешалкой, термометром и подведением азота, продувают азотом. Под током азота в реактор вносят 570 мл N,N-диметилформамида и 23,31 г (0,2426 моля) трет-бутилата натрия, затем мешают при температуре 20±5°С до полного растворения соли. К полученному раствору при интенсивном перемешивании добавляют 17,28 г (0,1182 моля) твердой 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты (реакция экзотермическая, температура повышается примерно на 10°С). Полученную суспензию желеобразной консистенции интенсивно перемешивают под током азота как минимум 1 час при температуре >15°С. Затем все охлаждают до температуры 10-15°С.
Этап 2.
Трехгорлую колбу объемом 250 мл, оборудованную мешалкой, термометром и капельницей, продувают азотом. В колбу вносят 45 г (0,0983 моля) 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола и 120 мл N,N-диметилформамида, затем перемешивают до полного растворения диола. Все охлаждают до температуры -20…-15°С на бане со смесью СO2-ацетон. После охлаждения добавляют 15,7 мл (11,43 г; 0,1130 моля) триэтиламина и, поддерживая температуру на уровне -20…-15°С, добавляют по капле в течение 40 минут 12,38 г (8,4 мл; 0,1081 моля) метансульфонилхлорида.
Этап 3.
После добавления мезилхлорида полученную на этапе 2 реакционную смесь (раствор мезилата), охлажденную до -20…-15°С, через стеклянный фильтр давления с помощью сжатого азота фильтруют в реактор, содержащий суспензию динатриевой соли 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты, полученную на этапе 1. Отфильтрованный на фильтре осадок гидрохлорида триэтиламина промывают 30 мл N,N-диметилформамида. После промывания осадка этот N,N-диметилформамид добавляют в приготовленную на этапе 3 реакционную смесь.
Реакционную смесь 12 часов выдерживают под током азота при температуре 10-15°С. После этого смесь переносят в стеклянный реактор объемом 2500 мл, оборудованный механической мешалкой и продувкой азотом, добавляют 750 мл толуола, охлажденного до температуры 0-5°С, и, поддерживая в реакторе температуру 5-10°С, в течение примерно часа по капле добавляют 750 мл воды, охлажденной до температуры 5°С. Затем при температуре 5-10°С в течение 15 минут по капле добавляют раствор 7,2 г (0,0375 моля) безводной лимонной кислоты в 76,5 мл воды. Все перемешивают еще 15 минут и оставляют до разделения фаз. Водную фазу отбрасывают. Содержащую продукт органическую фазу промывают 375 мл воды, а затем промывают смесью 375 мл воды и 76,5 мл метанола при температуре 5-10°С. После промывки к органической фазе добавляют 16,8 мл (11,71 г; 0,1601 моля) трет-бутиламина и перемешивают 30 минут под током азота, после чего раствор концентрируют при пониженном давлении и температуре 35°С. Отгоняют около 300 мл растворителя, в том числе избыток трет-бутиламина. К оставшемуся после отгонки раствору добавляют 5,4 мл изопропанола и кристаллы указанной в названии трет-бутиламиновой соли монтелукаста (затравку). Все перемешивают под током азота при температуре 20-25°С в течение 22 часов, после чего охлаждают до 0-5°С и 24 часа перемешивают при этой температуре. Образовавшийся осадок отделяют на фильтре давления при помощи сжатого азота и промывают 3 порциями по 30 мл охлажденного толуола. Продукт сушат при температуре 35°С при уменьшенном давлении. Получают 35,5 г технической трет-бутиламиновой соли монтелукаста (чистота, определенная методом ВЭЖХ, 93,6%).
Этап 4.
В колбу объемом 1000 мл, оборудованную мешалкой, термометром, холодильником и продувкой азотом, добавляют 35 г трет-бутиламиновой соли монтелукаста чистотой, определенной методом ВЭЖХ, 93,6%, добавляют 175 мл метанола и перемешивают до полного растворения соли. К этому раствору добавляют 350 мл толуола, 2,12 мл концентрированной уксусной кислоты и 175 мл воды. Все перемешивают 30 минут и оставляют до разделения фаз. Водную фазу отбрасывают. К органической фазе добавляют 175 мл толуола, 8,4 мл трет-бутиламина и перемешивают в течение 20 минут. Из полученного раствора при температуре 35°С отгоняют при уменьшенном давлении примерно 158 мл растворителя.
К оставшемуся после отгонки раствору добавляют 175 мл метанола, 2,12 мл концентрированной уксусной кислоты и 175 мл воды. Все перемешивают 30 минут и оставляют до разделения фаз. Водную фазу отбрасывают. К органической фазе добавляют 175 мл толуола, 8,4 мл трет-бутиламина и перемешивают в течение 20 минут. Из полученного раствора при температуре 35°С отгоняют при уменьшенном давлении примерно 158 мл растворителя.
К оставшемуся после отгонки раствору добавляют 17,5 мл изопропанола и кристаллы трет-бутиламиновой соли монтелукаста (затравку). Все перемешивают в течение 24 часов под током азота при температуре 20-25°С. Образовавшийся осадок отделяют на фильтре давления при помощи сжатого азота и промывают 2 порциями по 35 мл толуола. Отфильтрованную соль сушат при температуре 35°С при уменьшенном давлении. Получают 29,7 г соли чистотой, определенной методом ВЭЖХ, 98,2%.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,11 (d, 1H, J=8,5 Гц), 8,07 (d, 1H, J=1,7 Гц), 7,73-7,65 (m, 4H), 7,50-7,09 (m, 9H), 3,99 (t, 1H, J=7,3 Гц), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,58 (AB, 2H, J=12,9 Гц), 2,38 (АВ, 2Н, J=15,6 Гц), 2,30-2,13 (m, 2H), 1,62, 1,60 (2×s, 6H), 1,33 (s, 9H), 0,57-0,33 (m, 4H).
13С ЯМР (125,7 МГц, CDCl3): 177,75, 156,89, 148,42, 145,30, 143,80, 140,28, 136,39, 136,23, 135,59, 135,25, 131,50, 128,91, 128,66, 128,53, 127,91, 127,12, 127,03, 126,66, 126,13, 125,61, 125,55, 125,37, 119,38, 73,60, 50,87, 50,14, 42,65, 40,02, 39,60, 32,26, 31,84, 28,46, 17,23, 12,80, 12,21.
Рентгеновская дифрактограмма порошка представлена на фиг.1.
Для получения трет-бутиламиновой соли монтелукаста высокой чистоты повторяют очистку по этапу 4. Эффективность одного этапа очистки составляет 80-90%.
Пример II. Получение 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропацетата натрия.
В колбу объемом 500 мл, оборудованную мешалкой, дистилляционной колонкой, термометром и продувкой азотом, добавляют 20,5 г очищенной трет-бутиламиновой соли монтелукаста чистотой, определенной методом ВЭЖХ, 99,7% (рентгеновская дифрактограмма порошка представлена на фиг.2). Затем добавляют 174 мл дихлорметана и 1,78 мл концентрированной уксусной кислоты. Полученный прозрачный раствор монтелукаста в дихлорметане два раза промывают водой по 102,5 мл. Водную фазу после промывок отбрасывают, а к органической фазе добавляют 13,29 мл 2,34 М раствора гидроксида натрия в метаноле. Из полученного раствора отгоняют при нормальном давлении 102,5 мл растворителя, после чего добавляют 82 мл дихлорметана и снова отгоняют 102,5 мл растворителя. Остаток после отгонки теплым фильтруют через фильтровальную бумагу. Фильтрат разбавляют 31 мл дихлорметана и по капле добавляют к 1025 мл н-пентана при температуре 15-20°С. Полученную суспензию продукта фильтруют при помощи сжатого азота через фильтр давления. Отфильтрованный продукт сушат при температуре 60-80°С при уменьшенном давлении. Получают 17,3 г монтелукаста натрия в аморфной форме чистотой, определенной методом ВЭЖХ, 99,7%, изомерной чистотой по ВЭЖХ 99,96%.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,26 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7,97 (d, 1H, J=2,0 Гц), 7,88-7,70 (m, 4H), 7,57-7,05 (m, 9H), 4,91 (s, активный Н), 4,04 (dd, 1H, J=6,3 Гц), 3,10 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,65 (d, 1H, J=12,7 Гц), 2,52 (d, 1H, J=12,9 Гц), 2,40 (d, 1H, J=14,6 Гц), 2,30 (d, 1H, J=14,6 Гц), 2,29-2,10 (m, 2H), 1,53, 1,51 (2×s, 6H), 0,56-0,29 (m, 4H).
13С ЯМР (125,7 МГц, CD3OD): 180,84, 158,76, 149,29, 147,05, 145,63, 141,31, 138,15, 137,69, 137,40, 136,81, 132,49, 130,48, 130,08, 130,03, 128,77, 128,33, 128,15, 127,90, 127,84, 127,25, 126,89, 126,48, 126,44, 120,81, 73,83, 51,42, 44,75, 41,32, 41,14, 33,47, 31,85, 18,53, 13,35, 12,80.
Рентгеновская дифрактограмма порошка представлена на фиг.3.
Claims (4)
1. Способ получения натриевой соли 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты, отличающийся тем, что этот способ состоит из следующих этапов:
а) реакция 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола (формула 1) с метансульфонилхлоридом в присутствии третичного амина,
б) отфильтрование сырого раствора метансульфоната 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола, полученного на этапе а) от твердого гидрохлорида амина, и непосредственная реакция с динатриевой солью 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты (формула 3),
в) выделение 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты из полученной на этапе б) реакционной смеси в форме толуольного раствора, этот раствор затем обрабатывают трет-бутиламином, получая трет-бутиламиновую соль 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты в кристаллической форме (формула 4),
г) выделение и очистка соли, полученной на этапе в),
д) перевод соли, полученной на этапе г), в аморфную натриевую соль 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты (формула 5).
а) реакция 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола (формула 1) с метансульфонилхлоридом в присутствии третичного амина,
б) отфильтрование сырого раствора метансульфоната 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола, полученного на этапе а) от твердого гидрохлорида амина, и непосредственная реакция с динатриевой солью 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты (формула 3),
в) выделение 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты из полученной на этапе б) реакционной смеси в форме толуольного раствора, этот раствор затем обрабатывают трет-бутиламином, получая трет-бутиламиновую соль 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты в кристаллической форме (формула 4),
г) выделение и очистка соли, полученной на этапе в),
д) перевод соли, полученной на этапе г), в аморфную натриевую соль 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты (формула 5).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве третичного амина используют триэтиламин.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что на этапах а) и б) используют один и тот же растворитель, выбранный из группы N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, N-метилпирролидон.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что очистка соли 1-[[[(R)-M-[(E)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты с трет-бутиламином, состоит из следующих этапов:
а) перевод трет-бутиламиновой соли 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты (формула 4) в раствор свободной 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты с помощью органической кислоты в системе толуол-метанол-вода;
б) отбрасывание фазы метанол-вода, содержащей часть примесей, 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоту, затем обработка оставшегося толуольного раствора трет-бутиламином и выделение кристаллической трет-бутиламиновой соли.
а) перевод трет-бутиламиновой соли 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты (формула 4) в раствор свободной 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты с помощью органической кислоты в системе толуол-метанол-вода;
б) отбрасывание фазы метанол-вода, содержащей часть примесей, 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоту, затем обработка оставшегося толуольного раствора трет-бутиламином и выделение кристаллической трет-бутиламиновой соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PLP.382346 | 2007-05-02 | ||
| PL382346A PL205444B1 (pl) | 2007-05-02 | 2007-05-02 | Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7--chloro-2- chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1- metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009143315A RU2009143315A (ru) | 2011-06-10 |
| RU2436773C2 true RU2436773C2 (ru) | 2011-12-20 |
Family
ID=39673000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009143315/04A RU2436773C2 (ru) | 2007-05-02 | 2008-04-30 | Способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100069641A1 (ru) |
| EP (1) | EP2142508A2 (ru) |
| JP (1) | JP2010526060A (ru) |
| CN (1) | CN101679268A (ru) |
| IL (1) | IL201779A0 (ru) |
| PL (1) | PL205444B1 (ru) |
| RU (1) | RU2436773C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008136693A2 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1904448B1 (en) | 2005-07-05 | 2011-02-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Purification of montelukast |
| EP2552892A1 (en) | 2010-03-31 | 2013-02-06 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Efficient synthesis for the preparation of montelukast and novel crystalline form of intermediates therein |
| KR20130041664A (ko) * | 2011-10-17 | 2013-04-25 | 주식회사 엘지생명과학 | 고순도 몬테루카스트 나트륨 염의 제조 방법 |
| CN103570618A (zh) * | 2013-09-30 | 2014-02-12 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种孟鲁司特钠盐的制备方法 |
| CN103772275B (zh) * | 2013-12-30 | 2015-10-28 | 浙江车头制药股份有限公司 | 孟鲁司特二正丙胺盐晶型及制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE912115A1 (en) * | 1990-06-25 | 1992-01-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use |
| CA2053209C (en) | 1990-10-12 | 1998-12-08 | Michel L. Belley | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| US5270324A (en) * | 1992-04-10 | 1993-12-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| TW448160B (en) | 1993-12-28 | 2001-08-01 | Merck & Co Inc | Novel dicyclohexylamine salt and process for the preparation of leukotriene antagonists |
| US20050107612A1 (en) * | 2002-12-30 | 2005-05-19 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of montelukast and its salts |
| EP1709002A2 (en) | 2004-01-30 | 2006-10-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Montelukast sodium polymorphs |
| MXPA06008584A (es) | 2004-01-30 | 2007-04-16 | Teva Pharma | Polimorfos de acido libre de montelukast. |
| US7189853B2 (en) * | 2004-04-15 | 2007-03-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of [R-(E)-1-[[[1-[3-[2-[7-chloro-2-quinolinyl]ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid (Montelukast) and its pharmaceutically acceptable salts |
| PL205637B1 (pl) * | 2004-10-22 | 2010-05-31 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo] propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli |
| EP1904448B1 (en) * | 2005-07-05 | 2011-02-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Purification of montelukast |
-
2007
- 2007-05-02 PL PL382346A patent/PL205444B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-30 WO PCT/PL2008/000033 patent/WO2008136693A2/en active Application Filing
- 2008-04-30 US US12/597,746 patent/US20100069641A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-30 EP EP08741772A patent/EP2142508A2/en not_active Withdrawn
- 2008-04-30 RU RU2009143315/04A patent/RU2436773C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-04-30 JP JP2010506109A patent/JP2010526060A/ja active Pending
- 2008-04-30 CN CN200880017789A patent/CN101679268A/zh active Pending
-
2009
- 2009-10-27 IL IL201779A patent/IL201779A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2010526060A (ja) | 2010-07-29 |
| WO2008136693A3 (en) | 2008-12-31 |
| CN101679268A (zh) | 2010-03-24 |
| PL205444B1 (pl) | 2010-04-30 |
| EP2142508A2 (en) | 2010-01-13 |
| RU2009143315A (ru) | 2011-06-10 |
| PL382346A1 (pl) | 2008-11-10 |
| WO2008136693A2 (en) | 2008-11-13 |
| US20100069641A1 (en) | 2010-03-18 |
| IL201779A0 (en) | 2010-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2511262B1 (en) | Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxy-phenylthio)-2-chlorophenyl[ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride | |
| EP2042497B1 (fr) | Procédé de synthèse du ranélate de strontium et de ses hydrates | |
| EP1693368A1 (en) | Process for the preparation of montelukast | |
| RU2436773C2 (ru) | Способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты | |
| EA018481B1 (ru) | Способ выделения аморфной соли монтелукаста натрия | |
| KR101777474B1 (ko) | 1,3-프로프-1-엔 설톤의 제조방법 | |
| WO2013014665A1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
| EP0406112B1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| TWI380985B (zh) | 氫硫基雜環化合物之製造方法 | |
| JP2008266172A (ja) | ３−ｏ−アルキル−５，６−ｏ−（１−メチルエチリデン）−ｌ−アスコルビン酸の製造方法および５，６−ｏ−（１−メチルエチリデン）−ｌ−アスコルビン酸の製造方法 | |
| FR2552081A1 (fr) | Procede de preparation de prolines substituees | |
| ITMI991330A1 (it) | Processo per la preparazione di fungicidi otticamente attivi costituiti da n-acil derivati del metil n-(2,6-dimetilfenil)-d-alaninato | |
| JP5305593B2 (ja) | 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製 | |
| CN111885917A (zh) | 5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-l-基)硫代]-噻唑的合成 | |
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| KR101027945B1 (ko) | 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법 | |
| US20100204476A1 (en) | Process for preparing a leukotriene antagonist and an intermediate thereof | |
| JP4258658B2 (ja) | アセチレン化合物の製造方法 | |
| EP1735297B1 (fr) | Procede de synthese et intermediaires de benzoxathiepines | |
| US7906642B2 (en) | Isopropanol water solvate of olanzapine | |
| JP2006232757A (ja) | フェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造法 | |
| JP2010521475A (ja) | アルゾキシフェンを調製するためのプロセスおよび中間体 | |
| WO2024033632A1 (en) | An improved process for preparing antiviral phosphonate analogues | |
| SU294330A1 (ru) | Способ получения ы-замещенных 1,2-ди гидрохино- линов или их 5-, 6- или 7-производных | |
| JP2007521224A (ja) | Ｒａｃ−ビカルタミドの精製及び単離方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130501 |