MXPA06008584A - Polimorfos de acido libre de montelukast. - Google Patents

Polimorfos de acido libre de montelukast.

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montelukast
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Judith Aronhime
Valerie Niddam-Hildesheim
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Teva Pharma
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Abstract

La presente invencion se relaciona con las formas amorfa y polimorfica del acido libre de montelukast.

Description

POLIMORFOS DE ACIDO LIBRE DE MONTELUKAST Esta solicitud de patente reivindica prioridad de las Solicitudes de Patente Estadounidenses Actas N° 60/540.840 presentada el 30 de enero de 2004 y 60/582.237 presentada el 22 de junio de 2004.
Campo de la invención La presente invención se relaciona con una composición quimica en estado sólido de ácido libre de montelukast.
Antecedentes de la Invención Montelukast es un antagonista de receptor de leucotrieno oralmente activo, selectivo que inhibe el receptor de cisteinil leucotrieno CysLTi. Los leucotrienos están asociados con la inflamación y la constricción de los músculos de las vias aéreas y la acumulación de fluido en los pulmones. Montelukast sódico es un agente terapéutico útil para tratar enfermedades respiratorias tales como asma y rinitis alérgica.
El nombre químico del montelukast sódico es: sal monosódica del ácido [R-(E) ]-l- [ [ (l-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2- (1-hidroxi-l-metiletil) fenil]propil] tio]metil] ciclopropanoacético. Montelukast sódico es un polvo blanco a blancuzco, ópticamente activo, higroscópico. Montelukast sódico es libremente soluble en metanol, etanol, y agua y prácticamente insoluble en acetonitrilo.
El ácido libre de montelukast está representado por la fórmula: La Patente Estadounidense N° 6.320.052 revela que los procesos existentes para cristalizar montelukast sódico "no son particularmente adecuados para la producción a gran escala" debido a la técnica "de purificación cromatográfica tediosa"' requerida y porque los "rendimientos del producto son bajos".
La Patente Estadounidense Número 5.565.473 revela un proceso sintético para montelukast sódico, en donde el ácido de montelukast se convierte directamente en la sal de sodio correspondiente, sin aislar el ácido. La falta ácido libre de montelukast en la forma sólida es problemática porque no permite la purificación del montelukast sódico. El montelukast sódico con frecuencia contiene impurezas como resultado del proceso de fabricación. Puede ser un desafio remover esas impurezas del producto final .
Resumen de la Invención En una realización, la presente invención proporciona ácido libre de montelukast sólido. En una realización, el ácido libre de montelukast sólido es amorfo. En otra, el ácido libre de montelukast sólido es cristalino.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar ácido libre de montelukast en forma amorfa disolviendo la sal de montelukast en agua para formar una solución, combinando un ácido con la solución, manteniendo la solución para obtener un precipitado, y recuperando el • precipitado, que es el ácido libre de montelukast en forma amorfa .
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar ácido libre de montelukast cristalino disolviendo la sal de montelukast en agua para formar una solución, manteniendo la solución para obtener un precipitado, y recuperando el precipitado que es ácido libre de montelukast cristalino. En aún otra realización, la presente invención proporciona las Formas I y II cristalinas de ácido libre de montelukast. La presente invención también proporciona procesos para prepararlas.
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas y métodos de tratar el asma utilizando ácido libre de montelukast.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar, montelukast sódico obteniendo ácido libre de montelukast, cristalizando el ácido libre de montelukast y convirtiendo el ácido libre de montelukast en montelukast sódico.
Breve descripción de las figuras La Figura 1 ilustra el patrón de difracción de rayos X para la Forma I de ácido libre de montelukast .
La Figura 2 ilustra el patrón de difracción de rayos X para la Forma II de ácido libre de montelukast.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona el ácido libre de montelukast sólido. La preparación del ácido libre de montelukast en la forma sólida abre un nuevo camino para purificar la sal de sodio. Además, los compuestos sólidos son más fáciles de manipular. Los compuestos sólidos pueden permitir un medio más conveniente de fabricación, envasado, transporte y administración.
La presente invención también proporciona procesos para preparar el ácido libre de montelukast. La invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen el ácido libre de montelukast de la invención y métodos de tratar enfermedades respiratorias utilizándolas.
Otra realización de la invención comprende el ácido libre de montelukast. El ácido libre de montelukast es montelukast con un grupo ácido carboxilico libre, por oposición a la sal sódica.
La presente invención se relaciona con las propiedades físicas en estado sólido de montelukast. Se puede influir sobre estas propiedades controlando las condiciones en las cuales se obtiene montelukast en forma sólida. Las propiedades físicas en estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta la facilitad con la cual el material se manipula durante el procesamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen una junto a otra fácilmente, un especialista en formulaciones debe tener en cuenta ese hecho al desarrollar una formulación de tableta o cápsula, que puede necesitar el uso de deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón, o fosfato de calcio tribásico.
Otra propiedad en estado sólido importante de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en un fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que impone un limite superior sobre la velocidad a la cual el ingrediente activo administrado oralmente puede llegar al torrente sanguíneo del paciente. La velocidad de disolución también es una consideración al formular jarabes, elixires, y otros medicamentos líquidos. La forma en estado sólido de un compuesto también puede afectar su comportamiento al compactarlo y su estabilidad de almacenamiento.
Se puede influir sobre estas características físicas prácticas con la conformación y la orientación de las moléculas en la célula de la unidad, que define una forma polimórfica particular de una sustancia. La forma polimórfica puede dar origen a un comportamiento térmico diferente de aquel del material amorfo o de otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión de tubo capilar, análisis termogravimétrico (TGA) , y calorimetría de exploración diferencial (DSC) y se puede utilizar para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular también puede dar origen a propiedades espectroscópicas distinguibles que pueden se detectables mediante cristalografía de rayos X de polvo, espectrometría de 13C NMR y espectrometría de radiación infrarroja.
Otra realización de la invención comprende la Forma I de ácido libre de montelukast cristalino, aquí definida como Forma I. La forma I se identifica mediante el patrón de difracción de polvo de rayos X con picos a 6,5, 10,0, 13,1, 15,5, 17,6 y 18,3 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. La Forma I puede identificarse además mediante picos de difracción de polvo de rayos X a 20,4, 24,6, 26,3, 27,8, 28,8 y 31,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, como se ilustra en la Figura 1.
Otra realización de la invención comprende la Forma II de ácido libre cristalino, definida aquí como Forma II. La Forma II se identifica con el patrón de difracción de polvo de rayos X con picos a 9,1, 9,4, 10,3, 10,8, y 19,0 grados dos theta ± grados dos theta. La Forma II puede identificarse además con picos de difracción de polvo de rayos X a 16,0, 16,5, 18,7, 20,6, 22,7, 23,2 y 23,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, como se ilustra en la Figura 2.
La invención también proporciona hidratos y solvatos del ácido libre de montelukast cristalino.
Una realización de la invención comprende procesos para cristalizar el ácido libre de montelukast. En una realización, el proceso para preparar formas cristalinas del ácido libre de montelukast incluye los pasos de cristalizar la forma cristalina a partir de una solución de montelukast en un solvente, y recuperar la forma cristalina.
La solución se prepara disolviendo montelukast en un solvente. Para el paso de disolución, el montelukast puede ser cualquier forma cristalina o amorfa de montelukast, que incluye cualquier sal, solvato e hidrato. La forma del montelukast para el paso de disolución es insignificante porque la estructura se pierde en la solución. El solvente incluye, en forma no taxativa, al menos uno de agua, éster de C3 a C , una cetona de C3 a C7, acetonitrilo (ACN) , acetona, alcohol metílico (MeOH, MeOH absoluto) , alcohol etílico (EtOH, EtOH absoluto) , alcohol isopropílico (IPA) , alcohol propílico (PrOH) , alcohol butílico (BuOH, 2-BuOH) , alcohol amílico, metil etil cetona (MEK) , metil isobutil cetona (MIBK) , carbonato de dimetilo (DMC) , carbonato de dietilo (DEC) , acetato de metilo (MeOAc) , acetato de etilo (EtOAc) , acetato de butilo (BuOAC) , acetato de isobutilo (iBuOAc) , lactato de etilo, lactato de butilo, éter de metil tercbutilo (MTBE) , éter dibutílico, diclorometano (CH2C12) , tolueno, éter de petróleo 60-80, hexano, ciciohexano, heptano, propilenglicol, tetrahidrofurano (THF), y clorobenceno. La cantidad del solvente debe ser suficiente para disolver el montelukast. Un experto en el arte puede determinar fácilmente la cantidad suficiente del solvente. Preferentemente, el paso disolución además incluye agitar la solución. La agitación puede lograrse por cualquier medio que incluye, en forma no taxativa, medios mecánicos y magnéticos . El paso de disolución puede incluir además medidas facilitadoras conocidas para un experto en el arte. Por ejemplo, el paso disolución puede incluir además calentar, filtrar y/o diluir la solución.
El proceso puede incluir además agregar un antisolvente. Ejemplos de antisolventes incluyen hidrocarburos de C5 a C?2 tales como heptano y hexano. Cuando el solvente se utiliza con un antisolvente, la combinación se describe como una relación de volumen/volumen. Preferentemente, el antisolvente se agrega gota a gota a la solución hasta que empieza formarse un precipitado.
El proceso puede incluir además acidificar la solución, cuando el material inicial es una sal. Se puede agregar un ácido para reducir el pH de la solución de montelukast, que deriva en la precipitación del ácido de montelukast. El pH puede ajustarse utilizando soluciones acidas acuosas que incluyen, en forma no taxativa ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico y ácido acético.
Preferentemente, el paso de cristalización se realiza con agitación. El paso de cristalización puede realizarse de 20°C a 25°C ("temperatura ambiente" o "RT") o a una temperatura elevada de al menos 40°C, preferentemente de 60°C. El paso de cristalización puede realizarse durante 1 hora a 72 horas. El paso de cristalización puede incluir además medidas facilitadoras conocidas para un experto en el arte. Por ejemplo, el paso de cristalización puede incluir además enfriar la solución, calentar la solución o agregar un agente para inducir la precipitación.
La recuperación de la forma cristalina del ácido de montelukast puede realizarse por cualquier medio conocido en el arte que incluye, en forma no taxativa, filtración, centrifugación, y decantación. Preferentemente, la forma cristalina se recupera mediante filtración. La forma cristalina puede recuperarse de cualquier composición que contiene la forma cristalina y el solvente (s) que incluye, en forma no taxativa, una suspensión, solución, suspensión y emulsión.
El proceso puede incluir además lavar la forma cristalina.
El proceso puede incluir además secar la forma cristalina. El secado puede realizarse bajo presión ambiente o reducida. Por ejemplo, el secado puede realizarse bajo presión reducida, preferentemente de 10-50 mm Hg, a una temperatura de por lo menos 40°C, preferentemente de 50°C durante 1 hora a 3 días.
En otra realización, la invención comprende procesos para cristalizar la Forma I del ácido libre de montelukast que incluye los pasos de cristalizar la forma cristalina desde una solución de montelukast en un solvente y recuperar la forma cristalina. La solución se prepara disolviendo montelukast en un solvente orgánico. Preferentemente, el material inicial montelukast es el ácido libre de montelukast. Preferentemente, el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por: agua, ACN, acetona, alcohol metílico absoluto, alcohol metílico, alcohol etílico absoluto, IPA, alcohol propilico, alcohol butílico, MEK, MIBK, DMC, DEC, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de etilo, lactato de butilo, MTBE, cloruro de metileno, tolueno, éter de petróleo 60-80, hexano, ciciohexano, heptano, propilenglicol, una combinación de THF y heptano (1:2) o mezclas de ellos. Preferentemente, el paso de disolución además incluye agitar la solución. El proceso puede incluir también agregar un antisolvente. Ejemplos de antisolventes incluyen hidrocarburos de 5 a C?2 tales como heptano y hexano. Preferentemente, el paso de cristalización además incluye agitar la solución. El paso de cristalización puede realizarse a temperatura ambiente, o puede además incluir calentar la solución a por lo menos 40°C, preferentemente a 60°C. Preferentemente, el paso de cristalización se realiza durante 24 a 72 horas. Preferentemente, la forma cristalina se recupera mediante filtración. El proceso puede incluir además lavar la forma cristalina, preferentemente con el solvente. El proceso puede incluir además la forma cristalina.
En otra realización, la invención comprende procesos para cristalizar la Forma II de ácido libre de montelukast que incluye los pasos de cristalizar la forma cristalina desde una solución de montelukast en clorobenceno, y recuperar la forma cristalina. La solución se prepara disolviendo montelukast en clorobenceno. Preferentemente, el paso de disolución además incluye agitar la solución. Preferentemente, el material inicial montelukast es ácido libre de montelukast. Preferentemente, el paso de cristalización se realiza a temperatura ambiente. Preferentemente, el paso de cristalización se realiza durante por lo menos 24 horas. Preferentemente, el paso de cristalización además incluye agitar la solución. Preferentemente, la forma cristalina se recupera mediante filtración. El proceso puede incluir además lavar la forma cristalina, preferentemente con clorobenceno. El proceso puede incluir además secar la forma cristalina.
Una realización de la invención comprende un ácido libre de montelukast en forma amorfa.
La forma amorfa de un fármaco generalmente tiene solubilidad y biodisponibilidad mejoradas.
En una realización, la invención comprende procesos para preparar el ácido libre de montelukast amorfo que incluye los pasos de precipitar la forma de ácido libre de montelukast amorfo desde una solución de sal de montelukast en agua, y recuperar el precipitado. La solución se prepara disolviendo montelukast en agua. Preferentemente, el material inicial montelukast es la sal sódica de montelukast. El proceso además incluye acidificar la solución para precipitar el ácido libre de montelukast. Preferentemente, la acidificación se realiza agregando HCl. Preferentemente, el HCl se agrega gota a gota a la solución hasta que se empieza a formar un precipitado. Preferentemente, el paso de disolución además incluye agitar la solución. Preferentemente, el paso de precipitación se realiza a temperatura ambiente. Preferentemente, el paso de precipitación se realiza durante 1 a 72 horas. Preferentemente, el paso de precipitación además incluye agitar la solución. Preferentemente, el precipitado se recupera mediante filtración. El proceso puede incluir además lavar el precipitado, preferentemente con agua. El proceso puede incluir además secar el precipitado.
Muchos procesos de la presente invención consisten en la cristalización de un solvente particular. El término "cristalización" como se utiliza aquí incluye la disolución del compuesto inicial para obtener una solución transparente, mantener la solución durante un período de tiempo con o sin • enfriamiento y otra inducción. La disolución puede tener lugar a temperatura ambiente. Un experto en el arte apreciará que las condiciones referidas a la cristalización se pueden modificar sin afectar la forma del polimorfo obtenido. Por ejemplo, cuando se mezcla montelukast en un solvente para formar una solución, el calentamiento de la mezcla puede ser necesario para disolver completamente el material inicial. Si el calentamiento no aclara la mezcla, la mezcla puede diluirse o filtrarse. Para filtrarla, la mezcla caliente puede pasarse a través de papel, fibra de vidrio u otro material de membrana, o un agente aclarador tal como celita. Según el equipo que se utilice y la concentración y la temperatura de la solución, el aparato de filtración puede precalentarse para evitar la cristalización prematura.
Las condiciones pueden también cambiarse para inducir la precipitación. Una forma preferida de inducir la precipitación es reducir la solubilidad del solvente. La solubilidad del solvente se puede reducir, por ejemplo, enfriando el solvente.
En una realización, se agrega un antisolvente a una solución para reducir la solubilidad para un compuesto particular, lo cual deriva la precipitación. Otra manera de acelerar la cristalización es raspando la superficie interior del vaso de cristalización con una varilla de vidrio. En otras ocasiones, la cristalización puede ocurrir sin ninguna inducción. La presente invención comprende ambas realizaciones donde la cristalización de una forma particular del ácido libre de montelukast ocurre espontáneamente o se induce/acelera, salvo si esa inducción es crítica.
Como se utiliza aqui, un antisolvente es un líquido que cuando se agrega a una solución de X en el solvente, induce la precipitación de X. La precipitación de X se induce con el antisolvente cuando el agregado del antisolvente hace que X precipite desde la solución más rápidamente o a un mayor nivel que X precipita desde una solución que contiene una concentración igual de X en el mismo solvente cuando la solución se mantiene en las mismas condiciones durante el mismo período de tiempo pero sin agregar el antisolvente. .La precipitación puede percibirse visualmente como un enturbiamiento de la solución o la formación de partículas distinguibles de X suspendidas en la solución o recogidas en el fondo del vaso que contiene la solución.
La invención también proporciona procesos para preparar montelukast sódico con alta pureza. En una realización, el proceso incluye obtener el ácido libre de montelukast como un sólido y convertir el ácido libre de montelukast al montelukast sódico. Un proceso para purificar montelukast sódico los pasos de disolver montelukast sódico para formar el ácido libre de montelukast, cristalizar el ácido libre, y convertir el ácido libre en montelukast sódico con alta pureza. El ácido libre de montelukast puede cristalizarse mediante cualquiera de las realizaciones de la presente invención. El ácido libre de montelukast puede convertirse en montelukast sódico por cualquier medio conocido en el arte, por ejemplo, utilizando hidróxido de sodio (NaOH) . Por ejemplo, el ácido libre de montelukast puede convertirse en montelukast sódico suspendiéndolo en un líquido en la presencia de una base de sodio. Preferentemente, el líquido se selecciona del grupo formado por metanol (MeOH) , etanol (EtOH) , butanol (BuOH) , acetona, metil isobutil cetona (MIBK) , acetato de isobutilo, heptano, éter isopropílico, tolueno, acrilonitrilo (ACN), carbonato de dimetilo (DMC) , y mezclas de ellos. Más preferentemente, el líquido es DMC. Preferentemente, la base de sodio es NaOH o metóxido de sodio. En una realización, el ácido libre de montelukast se convierte en montelukast sódico utilizando carbonato de dimetilo (DMC) y MaOH o terc-butóxido de sodio (t-BuONa) .
Un experto en el arte puede apreciar también que el alcance de la invención no está limitado por el orden de los agregados al agregar un antisolvente. Por ejemplo, se puede agregar una solución a un antisolvente o viceversa, aunque una realización puede preferir una sobre otra. Generalmente la cristalización es mejor cuando se agrega una solución al antisolvente, pero operativamente con frecuencia es más conveniente agregar el antisolvente a la solución.
El material inicial utilizado para los procesos de la presente invención puede ser cualquier forma cristalina o amorfa de motelukast, que incluye cualquier sal, solvato, e hidrato. El material inicial montelukast puede ser, por ejemplo, un ácido libre de montelukast, montelukast sódico, montelukast de litio, montelukast calcico, montelukast potásico, o sal de diciclohexilamina de montelukast. Con procesos donde el montelukast entra en solución, la forma del material inicial tiene relevancia mínima ya que cualquier estructura en estado sólido se pierde en solución. Con los procesos de suspensión y secado, el material inicial puede algunas veces marcar una diferencia, como lo apreciará un experto en el arte.
Una realización de la invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen las formas cristalinas de ácido libre de montelukast de la invención y métodos de tratar enfermedades respiratorias utilizándolas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen montelukast cristalino tal como uno de los descritos aquí, o montelukast puramente amorfo, optativamente mezclado con otra forma (s) de montelukast. Monelukast que se cristaliza mediante los procesos de la presente invención es ideal para la formulación farmacéutica. Además del ingrediente (s) activo, la composición farmacéutica de la presente invención puede contener uno o más excipientes. Los excipientes se agregan a la composición con una variedad de propósitos.
Los diluyentes aumentan la composición farmacéutica sólida global, y pueden hacer a la forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®), cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol, y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente se puede incrementar agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algíníco, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®) , dióxido de silico coloidal, croscaramelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab®) , y almidón.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de un punzón y troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, que puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto del troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.
Los agentes saborizantes y agentes mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas también se pueden colorear utilizando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o para facilitar la identificación por el paciente del producto y el nivel de dosificación.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, montelukast y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o se suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionadores para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador liquido. Los agentes emulsionadores que pueden ser útiles en las composiciones liquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener también un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o el recubrimiento del revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o de sodio, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto, y goma xantano.
Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertida para mejorar el sabor.
Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, y ácido etilentriamina tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento .
De acuerdo con la presente invención, una composición líquida puede contener también un tampón tal como ácido gucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, guconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio. La selección de excipientes y las cantidades utilizadas pueden ser determinadas fácilmente por el científico en formulaciones basado en la experiencia y en la consideración de procedimientos comunes y obras de referencia del campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, perenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa), inhalante, y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía de administración más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pastillas y tabletas, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos .
La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula qué contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede estar hecha de gelatina y optativamente contener un plastificador tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacador o colorante.
El ingrediente activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.
Una composición para fabricar tabletas o rellenar cápsulas puede prepararse mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o la totalidad de los ingredientes activos y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que lo polvos se agrumen en granulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Entonces pueden fabricarse tabletas con el granulado, o se pueden agregar otros excipientes antes de la fabricación de tabletas, tal como un deslizante y/o un lubricante.
Una composición para fabricar tabletas puede prepararse convencionalmente mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede compactarse en un pedazo o una hoja y luego triturarse en granulos compactados . Los granulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.
Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada utilizando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin granulos . Los excipientes que se adecúan particularmente bien para la fabricación de tabletas por compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado, y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas por compresión directa es conocido para los expertos en el arte con experiencia y pericia en desafíos de formulación particulares de la fabricación de tabletas por compresión directa.
Un relleno de cápsula de la presente invención puede contener cualquiera de las mezclas y granulados mencionados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, aunque no se sometan a un paso final de fabricación de tabletas.
Los métodos de administración de una composición farmacéutica para tratar enfermedades respiratorias, especialmente asma, comprendidos por la invención no se restringen específicamente, y pueden administrarse en diferentes preparaciones según la edad, el sexo y los síntomas del paciente. Por ejemplo, tabletas, pildoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos y cápsulas se pueden administrar oralmente. Las preparaciones de inyección se pueden administrar individualmente o mezclar con transfusiones de inyección tales como soluciones de glucosa y soluciones de aminoácidos por vía intravenosa. Si es necesario, las preparaciones de inyección se administran solamente en forma intramuscular, intracutánea, subcutánea o intraperitoneal. Los supositorios se pueden administrar en el recto.
La cantidad de ácido libre de montelukast contenido en una composición farmacéutica para tratar enfermedades respiratorias, especialmente asma, de acuerdo con la presente invención no se restringen específicamente, aunque la dosis debe ser suficiente para tratar, mejorar o reducir los síntomas asociados con la enfermedad respiratoria. Las dosificaciones de la composición farmacéutica para tratar enfermedades respiratorias de acuerdo con la presente invención depende del método de uso, la edad, el sexo y la condición del paciente. Generalmente, 4 mg, 5 mg, o 10 mg del ácido libre de montelukast puede estar contenido en una unidad de forma de administración.
Habiéndose descrito la invención, ésta se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no taxativos.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Cristalizar el ácido libre de montelukast amorfo Montelukast sódico (50 g) se disolvió en agua (750 mL) y se agitó a temperatura ambiente para formar una solución. Se agregó ácido clorhídrico (1N HCl, 0,85 equivalente, 70 mL) hasta que la solución alcanzó un pH de 6 y se empezó a formar un precipitado. Luego, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se removió mediante filtración, se lavó con agua (15 mL) y se secó bajo presión reducida, 10-50 mm Hg, a 50°C durante 32 horas para obtener ácido de montelukast amorfo (47,2 g, rendimiento del 97,9%). Los resultados se resumen en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1 : Resultados de cristalización del ácido libre de montelukast El volumen del solvente está en mL por gramo de montelukast Ejemplo 2: Cristalizar el ácido libre de montelukast El ácido libre de montelukast amorfo (1,5 g) se disolvió en un solvente y se agitó hasta que se formó un precipitado. Algunas soluciones ser agitaron a temperatura ambiente, otros se calentaron a 60°C. El precipitado recuperó mediante - filtración y se lavó con el solvente (5 mL) para obtener una muestra húmeda. Una parte de la muestra húmeda se secó toda la noche a 50°C a 10- 50 mm Hg para obtener una muestra seca. Las muestras húmeda y seca se analizaron mediante difracción por rayos X. Los resultados se resumen en la Tabla 2. Cuando el solvente era una combinación de solventes, la Tabla 2 describe la relación de los solventes en volumen/volumen.
Tabla 2 : Resultados de cristalización del ácido libre de montelukast El volumen del solvente está en mL por gramo de montelukast.
Ejemplo 3: Análisis de difracción de rayos X Las formas cristalinas se identificaron utilizando un difractómetro modelo X'TRA de ARL Applied Research Laboratory 5 (SCINTAG) equipado con un detector de estado sólido. Las muestras cristalinas se analizaron utilizando un portamuestras de aluminio circular con fondo cero y radiación de cobre de 1,5418 A. Tabla 3 : Picos de difracción de rayos X para formas cristalinas del ácido libre de montelukast 10 Los picos se miden en grados dos theta + 0,2 grados dos theta. Los picos en negrita son los picos más característicos.
Ejemplo 4: Solventes Adicionales y Condiciones para Cristalizar el Ácido Libre de Montelukast El procedimiento general para la cristalización del ácido de montelukast se describe a continuación. Las condiciones específicas de la reacción se muestran en la Tabla 4.
A un matraz de 100 mL equipado con una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo, se agregaron ácido libre de montelukast (1,5 g) y solvente (3,75 mL) . La mezcla se calentó y el solvente se agregó para obtener una solución transparente. Después de obtener una solución transparente, la mezcla se enfrió lentamente a la temperatura indicada.
Tabla 4 : Cristalización del ácido libre de Montelukast Habiéndose descrito la invención con referencia a realizaciones particulares y a ejemplos ilustrativos, los expertos en el arte pueden apreciar modificaciones de la invención descrita e ilustrada que no se apartan del espíritu y el alcance de la invención que se revela en la memoria descriptiva. Los Ejemplos se exponen para ayudar a comprender la invención pero no están destinadas y no debe interpretarse que limitan su alcance de ninguna mantera. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de métodos convencionales. Esos métodos son conocidos para los expertos en el arte y se describen en numerosas publicaciones. Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volumen 95 puede utilizarse como guía. Todas las referencias mencionadas aquí se incorporan en su totalidad.

Claims (51)

REIVINDICACIONES
1. Ácido libre de montelukast.
2. El ácido libre de montelukast de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido libre de montelukast es la forma amorfa.
3. Un proceso para preparar la forma amorfa del ácido libre de montelukast de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende: a) disolver sal de montelukast en agua para formar una solución; b) combinar un ácido con la solución; c) mantener la solución para obtener un precipitado; y d) recuperar el precipitado.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la sal de montelukast se selecciona del grupo formado por montelukast sódico, montelukast de litio, montelukast calcico, montelukast potásico y sal de diciclohexilamina de montelukast.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el ácido es ácido clorhídrico.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el paso de disolución incluye agitar la solución.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el paso c) incluye agitar la solución.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el precipitado se obtiene manteniendo la solución durante 1 a 72 horas .
9. El ácido libre de montelukast de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido libre de montelukast es cristalino.
10. Un proceso para preparar el ácido libre de montelukast de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende: a) disolver montelukast en un solvente para formar una solución; b) mantener la solución para obtener un precipitado; y c) recuperar el precipitado.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por al menos uno de agua, éster de C3 a C, una cetona de C3 a C7, acetonitrilo, acetona, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol propílico, alcohol butílico, alcohol amílico, metil etil cetona, metil isobutil cetona, cloruro de dimetilo, carbonato de dietilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, lactato de etilo, lactato de butilo, éter de metil tercbutilo, éter de dibutilo, diclorometano, tolueno, éter de petróleo 60-80, hexano, ciciohexano, heptano, propilenglicol, tetrahidrofurano, clorobenceno, y mezclas de ellos.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el paso de disolución incluye agitar la solución.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el paso b) incluye agitar la solución.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, que además comprende agregar un antisolvente a la solución.
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el antisolvente se agrega gota a gota a la solución hasta que se forma una precipitado.
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el antisolvente se selecciona del grupo formado por hidrocarburos de
C5 a C?2. 17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el antisolvente es heptano o hexano. - 41
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el montelukast es una sal.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, que además 5 comprende combinar un ácido con la solución.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el ácido se selecciona del grupo formado por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico y ácido acético. 10
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el proceso además comprende calentar la solución a por lo menos 40°C. 15
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el precipitado se obtiene manteniendo la solución durante 1 a 72 horas .
23. El ácido libre de montelukast cristalino de acuerdo con la 20 reivindicación 5, en donde el ácido libre de montelukast cristalino es un hidrato o solvato.
24. Una forma cristalina del ácido libre de montelukast (Forma I) caracterizada por un patrón de XRD con picos a 6,5, 10,0, 13,1, 15,5, 17,6 y 18,3 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
25. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 24, también caracterizada por picos de difracción de polvo de rayos X a 20,4, 24,6, 26,3, 27,8, 28,8 y 31,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
26. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la forma cristalina tiene un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 1.
27. Un proceso para preparar el ácido libre de montelukast cristalino de acuerdo con la reivindicación 24 (Forma I) , que comprende : a) disolver montelukast en un solvente orgánico para formar una solución; b) mantener la solución para obtener un precipitado; y c) recuperar el precipitado.
28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el montelukast es el ácido libre de montelukast.
29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por: agua, acrilonitrilo, acetona, alcohol metílico absoluto, alcohol metílico, alcohol etílico absoluto, alcohol isopropílico, alcohol propílico, alcohol butílico, metil etil cetona, metil isobutil cetona, cloruro de dimetilo, carbonato de dietilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isobutilo, lactato de etilo, lactato de butilo, éter de metil tercbutilo, cloruro de metileno, tolueno, éter de petróleo, hexano, ciciohexano, heptano, propilenglicol, una combinación de tetrahidrofurano y heptano, y mezclas de ellos.
30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el paso de disolución incluye agitar la solución.
31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el proceso además comprende calentar la solución a por lo menos 40°C.
32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, que además comprende agitar la mezcla de la reacción en el paso b) .
33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el paso de cristalización se realiza durante 24 a 72 horas.
34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el proceso además comprende agregar un antisolvente a la solución para precipitar la forma cristalina.
35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el antisolvente es un hidrocarburo de C5 a C?2.
36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el antisolvente es heptano o hexano.
37. Una forma cristalina de ácido libre de montelukast (Forma II) caracterizada por un patrón de XRD con picos a 9,1, 9,4, 10,3, 10,8 y 19,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
38. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 37, además caracterizada por picos a 16,0, 16,5, 18,7, 20,6, 22,7, 23,2 y 23,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
39. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 38, en donde la forma cristalina es un patrón de XRD de polvo sustancialmente representado en la Figura 2.
40. Un proceso para preparar el ácido libre de montelukast cristalino de acuerdo con la reivindicción 26 (Forma II) , que comprende : a) disolver montelukast en clorobenceno para formar una solución; b) mantener la solución para obtener un precipitado; y c) recuperar el precipitado.
41. El proceso de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el montelukast es ácido libre de montelukast.
42. El proceso de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el paso de disolución incluye agitar la solución.
43. El proceso de acuerdo con la reivindicación 40, que además comprende agitar la solución del paso b) .
44. El proceso de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el paso de cristalización se realiza durante 24 horas.
45. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del ácido libre de montelukast de acuerdo con la reivindicación 24 o 37.
46. Un método de tratar el asma que comprende administrar la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 45 a un mamífero que necesita de ella.
47. Un proceso para preparar montelukast sódico que comprende: a) obtener el ácido libre de montelukast sólido; b) cristalizar el ácido libre de montelukast; y c) convertir el ácido libre de montelukast en montelukast sódico.
48. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el paso de cristalización además comprende: a) cristalizar la forma de ácido libre de montelukast cristalino desde una solución de montelukast en un solvente orgánico; y b) recuperar el ácido libre de montelukast cristalino.
49. El proceso de acuerdo con la reivindicación 48, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por al menos uno de agua, éster de C3 a C7, cetona de C3 a C , acrilonitrilo, acetona, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol propílico, alcohol butílico, alcohol amílico, metil etil cetona, metil isobutil cetona, cloruro de dimetilo, carbonato de dietilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, lactato de etilo, lactato de butilo, éter de metil tercbutilo, éter de dibutilo, diclorometano, tolueno, éter de -A í' J 47 petróleo 60-80, hexano, ciciohexano, heptano, propilenglicol, tetrahidrofurano, clorometano y mezclas de ellos.
50. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el 5 paso de cristalización además comprende suspender el ácido libre de montelukast en un líquido en la presencia de base de sodio.
51. El proceso de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el líquido se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, 10 butanol, acetona, metil isobutil cetona, acetato de isobutilo, heptano, éter isopropílico, tolueno, acetonitrilo, carbonato de dimetilo, y mezclas de ellos.
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